Acetylsalicylsyra i primärprevention: aktuella rekommendationer

Definition och behandlingsrationale

Acetylsalicylsyra, eller aspirin, är ett trombocythämmande läkemedel som irreversibelt hämmar cyklooxygenas och därigenom hämmar syntesen av tromboxan A2. Tromboxan A2 främjar vasokonstriktion och trombocytaggregation. Eftersom aspirin endast påverkar en av trombocytaktiveringens signalvägar är den trombocythämmande effekten relativt begränsad jämfört med läkemedel som hämmar andra trombocytaktiverande signalvägar.

Skillnaden mellan primär och sekundär prevention är fundamental:

Primärprevention avser personer utan etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD), kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller perifer artärsjukdom.
Sekundärprevention avser patienter med etablerad kärlsjukdom, hos vilka aspirin har en betydligt mer gynnsam nytta–riskprofil.

Aspirin är inte en generell kardiovaskulär preventiv behandling. Hos personer utan etablerad ASCVD måste den potentiella minskningen av icke-fatal hjärtinfarkt och ischemisk stroke vägas mot kliniskt betydelsefull gastrointestinal och intrakraniell blödning.

Evidens vid primärprevention

Kardiovaskulära utfall

Nutida studier och metaanalyser av primärprevention visar att aspirin kan minska icke-fatala kardiovaskulära händelser, men inte minskar kardiovaskulär eller total mortalitet.

Rapporterade relativa effekter inkluderar:

Ungefär 11 % minskning av kardiovaskulära händelser i en metaanalys av primärpreventiva studier med deltagare vars skattade 10-årsrisk för kardiovaskulär sjukdom var 10 %.
Ungefär 12 % minskning av icke-fatal hjärtinfarkt med lågdos-aspirin.
Ungefär 12 % minskning av icke-fatal ischemisk stroke i studier som specifikt utvärderade detta utfall.
Ingen påvisad minskning av kardiovaskulär eller total mortalitet.

Den absoluta nyttan är liten. I den uppdaterade systematiska översikten varierade de absoluta minskningarna av större ASCVD-händelser mellan 0,8 % och 2,5 %. Hos personer med en 10-årsrisk för kardiovaskulär sjukdom på cirka 10 % var antalet förebyggda kardiovaskulära händelser likartat antalet orsakade större blödningar.

I de samlade analyserna av studierna skiljer sig evidensen inte väsentligt mellan olika åldrar eller kön. Vissa data från en studie av friska kvinnor talade för minskad risk för ischemisk stroke, särskilt hos kvinnor med riskfaktorer för stroke, men denna nytta åtföljdes av ökad allvarlig gastrointestinal blödning och en icke-signifikant ökning av cerebral blödning.

Blödningsutfall

Den huvudsakliga risken med aspirin i primärprevention är blödning, som kan uppträda relativt snart efter behandlingsstart. Rapporterade ökningar inkluderar:

Ungefär 43 % ökning av större blödningar i en metaanalys av primärpreventiva studier.
Ungefär 58 % ökning av större gastrointestinala blödningar.
Ungefär 31 % ökning av intrakraniella blödningar.
I en annan metaanalys ökade större blödningar med cirka 50 %, intrakraniella blödningar med cirka 32 % och större gastrointestinala blödningar med cirka 52 %.

Ingen signifikant ökning av dödliga blödningar sågs i de refererade analyserna. Den kliniska betydelsen av icke-fatala gastrointestinala och intrakraniella blödningar är emellertid betydande, särskilt eftersom den absoluta kardiovaskulära nyttan är liten i många primärpreventiva populationer.

Blödningsrisken är särskilt relevant hos äldre. Faktorer som är associerade med ökad risk för gastrointestinal blödning inkluderar:

Högre ålder, med särskilt ökande risk efter 70 års ålder
Manligt kön
Tidigare sjukdom i övre gastrointestinalkanalen
Lever- eller njursjukdom
Flera kardiovaskulära riskfaktorer
Samtidig behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
Kortikosteroidbehandling
Andra trombocythämmande eller antitrombotiska läkemedel
Selektiva serotoninåterupptagshämmare

Patientselektion

Aspirin bör inte förskrivas rutinmässigt till personer utan etablerad ASCVD. Vid selektion måste följande faktorer beaktas samtidigt:

Skattad kardiovaskulär risk
Utgångsrisk för blödning
Ålder
Förekomst av diabetes
Pågående preventiv behandling, särskilt statinbehandling
Patientens önskemål efter diskussion om förväntade absoluta nyttor och risker

Nytta–riskbalansen är mindre gynnsam i dagens preventionssituation eftersom statinbehandling och andra riskfaktormodifierande åtgärder minskar den basala kardiovaskulära risken, medan den blödningsrisk som är förknippad med aspirin kvarstår.

Aktuella rekommendationer

Generell primärprevention

Europeiska riktlinjer har traditionellt avrått från aspirin i primärprevention. Nyare europeiska rekommendationer tillåter övervägande av lågdos-aspirin hos selekterade personer med diabetes och hög eller mycket hög kardiovaskulär risk, under förutsättning att blödningsrisken inte är hög. Hos uppenbart friska vuxna yngre än 70 år med hög eller mycket hög kardiovaskulär risk bör beslut individualiseras.

Den allmänna principen är:

Aspirin kan endast övervägas när den kardiovaskulära risken är tillräckligt hög och blödningsrisken tillräckligt låg för att den förväntade ischemiska nyttan bedöms överväga den hemorragiska risken.

Rutinmässig användning hos personer med låg eller måttlig risk rekommenderas inte.

Amerikanska rekommendationer

AHA/ACC:s rekommendationer från 2019 anger att lågdos-aspirin kan övervägas för primärprevention hos vuxna i åldern 40–70 år med ökad kardiovaskulär risk och utan ökad blödningsrisk. Aspirin rekommenderas inte för primärprevention hos vuxna med ökad blödningsrisk.

Rekommendationerna från US Preventive Services Task Force från 2022 är mer restriktiva:

Vuxna i åldern 40–59 år med beräknad 10-årsrisk för ASCVD på minst 10 %: beslutet bör individualiseras; behandling utgör en rekommendation av grad C.
Vuxna i åldern 60 år eller äldre: insättning av aspirin i primärpreventivt syfte rekommenderas inte; detta utgör en rekommendation av grad D.

För vuxna med diabetes rekommenderar American Diabetes Association, AHA och ESC daglig aspirinbehandling vid sekundärprevention, men rekommenderar inte rutinmässig användning i primärpreventivt syfte. Lågdos-aspirin kan övervägas hos selekterade patienter med diabetes och ökad eller exceptionellt hög ASCVD-risk, särskilt när blödningsrisken är låg och beslutet fattas efter ett omfattande gemensamt beslutsfattande. Behandlingen är generellt inte att föredra hos äldre personer med diabetes.

Strokeprofylax

Aspirin rekommenderas inte längre för primärprevention av ischemisk stroke hos personer med låg eller medelhög kardiovaskulär risk. Även om aspirin minskar ischemiska kardiovaskulära händelser motverkas denna nytta av hemorragiska händelser, inklusive hemorragisk stroke, och någon nettoförbättring av total mortalitet ses inte.

Hos kvinnor kan aspirin endast övervägas i selekterade situationer när den individuella strokerisken bedöms överstiga blödningsrisken. Evidensen stödjer inte rutinmässig trombocythämmande behandling enbart på grund av förekomst av diabetes i avsaknad av andra större kardiovaskulära riskfaktorer.

Diabetes utan etablerad ASCVD

Daglig aspirinbehandling är inte rutinmässigt indicerad vid diabetes utan etablerad ASCVD. Den kan övervägas när ASCVD-risken är mycket hög eller exceptionellt hög och blödningsrisken är låg. Beslutet bör individualiseras, eftersom minskningen av ischemiska händelser åtföljs av en signifikant ökning av större blödningar.

Livsstilsåtgärder och kontroll av modifierbara riskfaktorer utgör fortfarande grunden för prevention vid diabetes. Dessa inkluderar rökfrihet, minst 150 minuters aerob fysisk aktivitet per vecka, viktkontroll, hälsosam kost, blodtrycksbehandling och sänkning av LDL-kolesterol. Preventiv läkemedelsbehandling, särskilt statinbehandling när den är indicerad, medför inte den blödningskomplikation som är förknippad med aspirin.

Perifer artärsjukdom

Aspirin rekommenderas inte systematiskt vid asymtomatisk perifer artärsjukdom utan kliniskt relevant ASCVD. Vid asymtomatisk perifer artärsjukdom och diabetes kan aspirin i dosen 75–100 mg övervägas i avsaknad av kontraindikationer, även om detta är en selektiv och inte en rutinmässig strategi.

Dosering och praktisk förskrivning

När aspirin väljs för primärprevention stödjer källmaterialet användning av lågdos-aspirin, i allmänhet inom intervallet 75–100 mg en gång dagligen. Andra riktlinjer anger en daglig dos på 75–162 mg, men evidensen för långvarig prevention visar att doser på 75–100 mg förefaller vara lika effektiva som högre doser.

Praktiska överväganden inkluderar:

Undvik rutinmässig insättning hos äldre, särskilt personer i åldern 60 år eller äldre enligt rekommendationen från US Preventive Services Task Force från 2022.
Undvik behandling hos patienter med ökad blödningsrisk.
Gå igenom samtidiga läkemedel som ökar risken för gastrointestinal eller intrakraniell blödning.
Ompröva om patienten fortfarande är lämplig kandidat när ålder, njur- eller leversjukdom, vaskulär risk och samtidiga läkemedel förändras.
Tillämpa gemensamt beslutsfattande i stället för att behandla en numerisk risktröskel som en automatisk indikation.
Överväg permanent utsättning efter individuell bedömning hos patienter vars kardiovaskulära risk är låg eller måttlig, särskilt när blödningsrisken är hög.

Materialet anger ingen specifik strategi för gastroprotektion med protonpumpshämmare vid primärprevention. Det anges att mer utbredd användning av protonpumpshämmare potentiellt skulle kunna förstärka nyttan av aspirin hos primärpreventiva patienter med högre risk, men detta utgör inte en generell behandlingsrekommendation.

Aspirin inför icke-kardiell kirurgi

Hos patienter som tar aspirin i primärpreventivt syfte är risken för perioperativa ischemiska händelser tillräckligt låg för att aspirin ska kunna sättas ut före icke-kardiell kirurgi. Permanent utsättning postoperativt bör övervägas hos patienter med låg eller måttlig ASCVD-risk och/eller hög blödningsrisk.

Om ingreppet medför särskilt hög blödningsrisk, såsom spinalkirurgi eller vissa neurokirurgiska eller oftalmologiska ingrepp, bör aspirin sättas ut i minst 7 dagar.

Dessa överväganden skiljer sig från situationer med sekundärprevention. Hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom har aspirin en etablerad roll i långtidspreventionen. Hos patienter med tidigare perkutan koronarintervention bör lågdos-aspirin i allmänhet fortsätta perioperativt, såvida inte blödningsrisken är mycket hög.

Särskilda situationer

Förmaksflimmer

Aspirin är inte effektivt för att förebygga tromboemboliska komplikationer vid förmaksflimmer. Minskningen av strokerisken är varierande och måttlig och är inte större än vad som kan förväntas genom en generell minskning av vaskulär strokerisk. Aktuella riktlinjer för förmaksflimmer rekommenderar inte längre aspirin för strokeprevention. Hos patienter med låg CHA2DS2-VASc-poäng är de relevanta alternativen antikoagulantia eller ingen antitrombotisk behandling, inte aspirin.

Postkardiella skadesyndrom och postperikardiotomisyndrom

Aspirin har en separat terapeutisk roll vid postkardiella skadesyndrom och bör inte sammanblandas med primär kardiovaskulär prevention. Vid tidig perikardit efter hjärtinfarkt beskrivs en 5–7 dagar lång kur med aspirin i kombination med kolkicin som en rimlig behandlingsstrategi. Detta är behandling av en inflammatorisk komplikation, inte prevention hos en individ som i övrigt är sjukdomsfri.

Jämförelse med sekundärprevention

Nytta–riskbalansen är betydligt mer gynnsam när ASCVD redan är etablerad. Hos patienter med tidigare hjärtinfarkt, stroke, bypasskirurgi, angioplastik, perifer artärsjukdom eller angina minskar aspirin allvarliga kardiovaskulära händelser, icke-fatal hjärtinfarkt, koronara händelser och total stroke. Minskningen av ischemiska händelser överväger i allmänhet ökningen av allvarliga blödningar.

Vid kroniskt koronart syndrom är lågdos-aspirin 75–100 mg en gång dagligen den traditionella behandlingen för långvarig sekundärprevention, med klopidogrel 75 mg en gång dagligen som alternativ hos lämpliga patienter.

Efter perkutan koronarintervention fortsätter aspirin vanligtvis tills vidare hos patienter utan allergi, även om lägre dosering, såsom 81 mg, kan minska risken för gastrointestinal blödning. Hos selekterade patienter kan aspirin sättas ut efter en kort period med dubbel trombocythämmande behandling, med fortsatt monoterapi med en P2Y12-hämmare i 1–3 månader efter PCI under lämpliga omständigheter.

Dessa rekommendationer för sekundärprevention bör inte extrapoleras till patienter utan etablerad ASCVD.

Uppföljning och omprövning

Materialet anger inget specifikt uppföljningsschema. Eftersom aspirin i primärprevention har ett snävt och starkt individualiserat terapeutiskt fönster är fortlöpande omprövning emellertid nödvändig. Bedömningen bör omfatta:

Om patienten fortfarande uppfyller den avsedda profilen avseende kardiovaskulär risk
Nytillkommen gastrointestinal, renal, hepatisk eller cerebrovaskulär sjukdom
Utveckling av faktorer som ökar blödningsrisken
Insättning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, kortikosteroider, trombocythämmare, antitrombotiska läkemedel eller selektiva serotoninåterupptagshämmare
Tilltagande ålder, särskilt efter 60–70 års ålder
Om effektiv behandling av riskfaktorer har minskat den kvarvarande kardiovaskulära nytta som förväntas av aspirin
Patientens förståelse av balansen mellan förebyggande av icke-fatala ischemiska händelser och större blödningar

Materialet definierar inga specifika krav på laboratorieuppföljning vid aspirinbehandling. Klinisk monitorering av blödning och regelbunden omprövning av kardiovaskulär och hemorragisk risk är därför centrala för säker användning.

Prognos

Aspirin i primärprevention medför en måttlig minskning av icke-fatal hjärtinfarkt och ischemisk stroke, men ingen påvisad mortalitetsvinst. Denna nytta motverkas av ökad risk för större gastrointestinala och intrakraniella blödningar, och hos patienter med cirka 10 % 10-årsrisk för kardiovaskulär sjukdom är antalet förebyggda kardiovaskulära händelser ofta likartat antalet orsakade större blödningar.

Prognosen avgörs därför i mindre grad av aspirinexponeringen i sig än av patientens underliggande ASCVD-risk, blödningsbenägenhet och genomförandet av mer effektiva preventiva åtgärder såsom rökfrihet, fysisk aktivitet, viktkontroll, hälsosam kost, blodtrycksbehandling och sänkning av LDL-kolesterol. I dagens kliniska praxis har aspirin en begränsad och selektiv roll i primärprevention och en betydligt starkare roll i sekundärprevention.