Duration av dubbel trombocythämmande behandling efter akuta koronara syndrom och elektiv perkutan koronarintervention

Definition och patofysiologi

Dubbel trombocythämmande behandling (DAPT) innebär kombinerad användning av acetylsalicylsyra och en peroral P2Y12-receptorhämmare. Den utgör en central del av preventionen av trombocytmedierad koronar trombos efter akut koronart syndrom (ACS) och perkutan koronarintervention (PCI).

Acetylsalicylsyra hämmar irreversibelt cyklooxygenas och undertrycker därigenom syntesen av tromboxan A2, vilket minskar trombocytaktivering och trombocytaggregation. Den trombocythämmande effekten börjar inom cirka 30–60 minuter och kvarstår i upp till 7 dagar efter utsättning eftersom trombocythämningen är irreversibel. Acetylsalicylsyra verkar endast via en väg för trombocytaktivering; P2Y12-hämning ger därför en kompletterande trombocythämning.

Den kliniska motiveringen för DAPT är särskilt stark efter ACS och implantation av koronarstent. ACS är förenat med hög risk för trombocytstyrd aterotrombos, medan avbrott av trombocythämmande behandling efter nylig stentimplantation är förenat med ökad risk för större ogynnsamma kardiovaskulära händelser (MACE) och stenttrombos. För tidigt avbrott av DAPT beskrivs i detta sammanhang som den starkaste prediktorn för stenttrombos.

Behandlingstiden kräver en individualiserad avvägning mellan:

Ischemisk risk, inklusive recidiverande hjärtinfarkt och stenttrombos.
Blödningsrisk, särskilt större eller livshotande blödning.
Den kliniska presentationen, det vill säga ACS eller kroniskt koronart syndrom (CCS).
Om och hur PCI utfördes.
Behov av icke-kardiell kirurgi.
Förekomst av indikation för peroral antikoagulation (OAC).

Kliniskt sammanhang och behandlingsmål

DAPT används huvudsakligen i två situationer:

Efter ACS, oavsett om patienten behandlas konservativt eller med revaskularisering.
Efter elektiv PCI vid CCS, särskilt efter stentimplantation.

I båda situationerna är DAPT i regel en tillfällig strategi. Efter lämplig tid ersätts behandlingen vanligtvis av singel trombocythämmande behandling (SAPT), oftast acetylsalicylsyra. Hos utvalda patienter kan monoterapi med P2Y12-hämmare användas som en deeskaleringsstrategi efter en period med DAPT.

Det terapeutiska målet är att minska koronara trombotiska händelser utan att utsätta patienten för oproportionerligt hög blödningsrisk. Förkortad behandling kan minska blödning men hos vissa ACS-populationer öka risken för hjärtinfarkt eller stenttrombos; förlängd behandling kan minska ischemiska händelser men ökar blödningen.

Standardduration för DAPT efter ACS

Standardstrategi

Standardbehandlingen efter ACS är DAPT i 12 månader, oavsett stenttyp. Den föredragna regimen är acetylsalicylsyra plus en potent P2Y12-hämmare, vanligen prasugrel eller ticagrelor. Hos patienter som genomgår PCI vid ACS bör prasugrel övervägas framför ticagrelor, även om de jämförande resultaten mellan prasugrel och ticagrelor är motstridiga.

En behandlingstid på 12 månader är fortsatt standard för de flesta patienter med ACS, inklusive patienter med NSTE-ACS. Den gäller oavsett om ACS behandlas med PCI eller utan revaskularisering, även om den exakta antitrombotiska strategin kan skilja sig när långtidsbehandling med OAC också är indicerad.

Möjlig förkortning av DAPT

En behandlingstid på 6 månader efter ACS anses i allmänhet vara för kort för rutinmässig användning, men kan övervägas hos utvalda patienter med hög blödningsrisk. Kortare behandlingsstrategier bör därför reserveras för situationer där blödningsrisken väger tyngre än det ytterligare skydd som förlängd DAPT ger.

Studier av förkortad DAPT har generellt visat minskad blödning, men vissa har också visat fler ischemiska komplikationer. I en stor nätverksmetaanalys var 3 månaders DAPT, men inte 6 månaders DAPT, förknippad med högre frekvens av hjärtinfarkt eller stenttrombos hos patienter med ACS.

Förlängning utöver 12 månader

DAPT längre än 12 månader kan övervägas hos patienter som:

Har tolererat DAPT utan betydande blödning.
Har hög ischemisk risk.
Inte har hög risk för större eller livshotande blödning.

Förlängd behandling kan även övervägas hos patienter med måttlig ischemisk risk när blödningsrisken inte är hög, även om den förväntade nyttan är mindre. Balansen mellan nytta och risk bör omprövas i stället för att man utgår från att DAPT ska fortsätta på obestämd tid.

Kunskapsunderlaget för förlängd behandling omfattade behandlingsperioder på cirka 18 månader i en större DAPT-studie, i genomsnitt 23 månader i en studie av hämmad trombos via två separata vägar och median 33 månader i en långtidsstudie av ticagrelor. Balansen mellan nytta och skada efter dessa behandlingstider är fortsatt osäker.

Duration för DAPT efter elektiv PCI vid kroniska koronara syndrom

Standardstrategi

Efter elektiv PCI vid CCS är standarddurationen för DAPT 6 månader. Klopidogrel är den vanliga P2Y12-hämmaren. Prasugrel eller ticagrelor kan övervägas efter komplexa interventioner.

Efter standardperioden ersätts DAPT i regel av SAPT. Acetylsalicylsyra är det vanliga underhållsläkemedlet hos patienter utan allergi eller annan kontraindikation.

Förkortning av DAPT

Hos patienter med mycket hög blödningsrisk kan DAPT efter elektiv PCI förkortas till 1–3 månader. Beslutet bör baseras på individens procedurrelaterade och kliniska ischemiska risk, blödningsrisken samt stentens och interventionens egenskaper.

Nya data talar för att DAPT-durationer på 1–3 månader hos utvalda patienter med låg eller måttlig risk och moderna läkemedelsavgivande stentar kan vara förenade med acceptabla frekvenser av MACE och stenttrombos. Dessa data eliminerar inte behovet av individuell bedömning, särskilt inte hos patienter med högriskanatomy i koronarkärlen eller ACS.

Förlängning efter elektiv PCI

DAPT längre än 12 månader är ett alternativ för patienter med hög ischemisk risk som tolererar behandlingen väl och inte har hög blödningsrisk. Vid stabil kranskärlssjukdom är hämmad trombos via två separata vägar med rivaroxaban 2.5 mg två gånger dagligen plus acetylsalicylsyra ett annat långsiktigt alternativ, även om detta förbättrar kardiovaskulära utfall till priset av mer större blödning än acetylsalicylsyra ensamt.

Trombocythämmande läkemedel

Acetylsalicylsyra

Acetylsalicylsyra är det standardmässiga bakgrundsläkemedlet vid DAPT och det vanligaste läkemedlet för långvarig SAPT.

Vid PCI:

Patienter som redan behandlas kroniskt med acetylsalicylsyra bör få 81–325 mg före PCI.
Patienter som inte tar acetylsalicylsyra långsiktigt bör få 325 mg minst 2 timmar, och helst 24 timmar, före PCI.
Efter PCI fortsätter acetylsalicylsyra i regel på obestämd tid om allergi eller kontraindikation saknas.
En lägre underhållsdos, exempelvis 81 mg dagligen, kan vara att föredra för att minska risken för gastrointestinal blödning.

Hos utvalda patienter kan acetylsalicylsyra sättas ut efter en kort period med DAPT, med fortsatt monoterapi med P2Y12-hämmare i 1–3 månader efter PCI.

Klopidogrel

Klopidogrel är den föredragna P2Y12-hämmaren efter elektiv PCI vid CCS. Det används också när acetylsalicylsyra är kontraindicerat eller när kombinerad antitrombotisk behandling krävs hos patienter med AF.

För patienter med äkta allergi mot acetylsalicylsyra är det angivna alternativet:

Klopidogrel 75 mg en gång dagligen.

Efter STEMI används klopidogrel 75 mg dagligen hos patienter som behandlas med enbart läkemedel, fibrinolytisk behandling eller PCI när detta är kliniskt lämpligt.

Prasugrel

Prasugrel är en föredragen potent P2Y12-hämmare efter ACS som behandlats med PCI och bör i denna situation övervägas framför ticagrelor. Den angivna dosen vid behandling efter STEMI är:

Prasugrel 10 mg en gång dagligen hos patienter som behandlats med PCI.

Det tillhandahållna materialet innehåller inga ytterligare dosbegränsningar eller kontraindikationer.

Ticagrelor

Ticagrelor är en föredragen P2Y12-hämmare efter ACS. Den angivna dosen efter STEMI är:

Ticagrelor 90 mg två gånger dagligen hos patienter som behandlas med enbart läkemedel eller med PCI.

Ticagrelor kan också användas som en del av förlängd antitrombotisk behandling hos utvalda patienter med hög ischemisk risk och låg blödningsrisk. Efter karotisstentning har ticagrelor som del av DAPT däremot förknippats med högre blödningsrisk än klopidogrel.

Monoterapi med P2Y12-hämmare

Monoterapi med P2Y12-hämmare kan användas efter en period med DAPT som del av en deeskaleringsstrategi efter PCI eller ACS. Det kan också vara relevant hos patienter med nyligen genomgången stroke, perifer artärsjukdom eller intolerans mot acetylsalicylsyra.

Valet mellan fortsatt behandling med acetylsalicylsyra och byte till monoterapi med P2Y12-hämmare kräver bedömning av ischemisk risk och blödningsrisk. Källmaterialet fastställer ingen enskild föredragen monoterapistrategi för alla patienter.

Val av DAPT-duration

Beslutet kan struktureras utifrån följande faktorer.

Klinisk situation	Standardmässig eller vanlig DAPT-strategi
ACS, med eller utan PCI	12 månader
ACS med hög blödningsrisk	Förkortning kan övervägas; 6 månader kan vara lämpligt hos utvalda patienter
ACS med hög ischemisk risk och låg blödningsrisk	Överväg förlängning utöver 12 månader
Elektiv PCI vid CCS	6 månader
Elektiv PCI med mycket hög blödningsrisk	Överväg 1–3 månader
Elektiv PCI med hög ischemisk risk och låg blödningsrisk	Förlängd DAPT kan övervägas
Stabil kranskärlssjukdom med lämplig riskprofil	Acetylsalicylsyra plus rivaroxaban 2.5 mg två gånger dagligen kan övervägas som hämmad trombos via två separata vägar

Valet bör inte enbart baseras på den nominella indikationen. Det bör omfatta blödningsanamnes och blödningsrisk, PCI:ns komplexitet, förekomst av ACS, tolerans för den initiala behandlingen samt behov av kirurgi eller OAC.

Perioperativ handläggning

Tidpunkt för icke-kardiell kirurgi

Elektiv icke-kardiell kirurgi bör i regel skjutas upp tills den rekommenderade DAPT-kuren är avslutad:

6 månader efter elektiv PCI.
12 månader efter ACS.

När kirurgi efter elektiv PCI är tidskritisk bör minst 1 månads DAPT om möjligt först ha genomförts. Hos kardiovaskulära högriskpatienter, exempelvis patienter med STEMI eller högrisk-NSTE-ACS, bör minst 3 månaders DAPT övervägas före tidskritisk kirurgi.

Beslutet bör fattas i samråd mellan kirurg, anestesiolog och kardiolog.

Fortsatt behandling med acetylsalicylsyra

Hos patienter med tidigare PCI bör acetylsalicylsyra i regel fortsätta perioperativt om blödningsrisken tillåter det. När P2Y12-hämmaren har satts ut bör kirurgi i regel genomföras medan acetylsalicylsyra bibehålls.

Vid ingrepp där en blödning skulle få mycket allvarliga konsekvenser, inklusive intrakraniella, spinalneurokirurgiska eller vitreoretinala ingrepp, rekommenderas utsättning av acetylsalicylsyra i minst 7 dagar.

Hos patienter utan tidigare PCI kan utsättning av acetylsalicylsyra minst 3 dagar före kirurgi övervägas när blödningsrisken väger tyngre än den ischemiska risken.

Utsättningsintervall för P2Y12-hämmare

När avbrott krävs före icke-kardiell kirurgi är de rekommenderade intervallen:

P2Y12-hämmare	Rekommenderat preoperativt utsättningsintervall
Ticagrelor	3–5 dagar
Klopidogrel	5 dagar
Prasugrel	7 dagar

Efter kirurgi bör avbruten trombocythämmande behandling återinsättas så snart som möjligt, helst inom 48 timmar, förutsatt att den interdisciplinära bedömningen talar för återinsättning.

Kirurgi under monoterapi med P2Y12-hämmare

Patienter som får monoterapi med P2Y12-hämmare efter PCI eller ACS kan behöva en individualiserad perioperativ planering. Möjliga strategier är att genomföra operationen med fortsatt P2Y12-monoterapi, byta till acetylsalicylsyra, göra ett kortvarigt behandlingsavbrott eller använda bridging. Det saknas tillräckliga data för att definiera en universellt tillämplig strategi, och beslutet bör baseras på den relativa perioperativa blödningsrisken och ischemiska risken.

Trombocytfunktionstestning

Trombocytfunktionstestning har övervägts för uppskattning av perioperativ blödningsrisk, val av tidpunkt för kirurgi efter utsättning av trombocythämmande behandling samt vägledning av behandling vid blödningskomplikationer. Varken ett universellt lämpligt test eller ett validerat gränsvärde associerat med kirurgisk blödning har emellertid fastställts.

Patienter med behov av peroral antikoagulation

Förmaksflimmer är den vanligaste orsaken till långtidsbehandling med OAC hos patienter med ACS eller PCI. Kombinationen av OAC och trombocythämmande behandling ökar blödningsrisken och kräver en annan strategi än konventionell DAPT.

För de flesta patienter med AF som genomgår PCI eller insjuknar med ACS gäller följande:

Periprocedural trippelbehandling med OAC, acetylsalicylsyra och en P2Y12-hämmare är standard.
Trippelbehandlingen bör i regel begränsas till ≤1 vecka.
Därefter följer dubbelbehandling med ett direktverkande oralt antikoagulantium i strokeprofylaxdos plus ett enda peroralt trombocythämmande läkemedel, företrädesvis klopidogrel.

Kombinationen av OAC och en P2Y12-hämmare ger mindre större blödning än trippelbehandling som inkluderar acetylsalicylsyra. Evidensen för kombination av ticagrelor eller prasugrel med OAC är mindre tydlig, och blödningsrisken är högre; klopidogrel är därför förstahandsval.

Trippelbehandlingen kan förlängas till 1 månad hos patienter med hög ischemisk risk, exempelvis patienter med STEMI, tidigare stenttrombos, komplexa koronara ingrepp eller långvarig hemodynamisk instabilitet. Hos patienter med ACS eller PCI och diabetes kan förlängning till 3 månader vara gynnsam när den trombotiska risken tydligt överstiger blödningsrisken.

Vid ACS som behandlas utan revaskularisering är 6–12 månaders behandling med ett enda trombocythämmande läkemedel, vanligen klopidogrel, tillsammans med långvarig DOAK-behandling i regel tillräcklig. Vid stabilt CCS mer än 12 månader efter den koronara händelsen eller interventionen anses DOAK-monoterapi vara tillräcklig och ytterligare trombocythämmande behandling behövs inte.

När en vitamin K-antagonist kombineras med trombocythämmande behandling rekommenderas enligt konsensus ett INR-intervall på 2.0–2.5 för att minska den ökade blödningsrisken. Behandling med protonpumpshämmare är rimlig när det finns oro för gastrointestinal blödning under kombinerad antitrombotisk behandling.

Handläggning av ACS efter DAPT-perioden

Antitrombotisk behandling är indicerad hos alla patienter med ACS och omfattar både trombocythämmande och antikoagulerande behandling under den akuta fasen.

Den akuta strategin omfattar:

Laddningsdos av acetylsalicylsyra och underhållsbehandling.
Tillägg av en P2Y12-hämmare, som i regel fortsätter i 12 månader om inte blödningsrisken är alltför hög.
Prasugrel eller ticagrelor föredras framför klopidogrel vid ACS när detta är lämpligt.
Prasugrel framför ticagrelor bör övervägas hos ACS-patienter som genomgår PCI.
Parenteral antikoagulation vid diagnos, med övervägande av utsättning omedelbart efter det invasiva ingreppet.
Undvikande av rutinmässig förbehandling med P2Y12-hämmare före koronarangiografi vid NSTE-ACS, även om förbehandling kan övervägas hos STEMI-patienter som genomgår primär PCI.

Den fortsatta underhållsplanen bör omprövas i takt med att den ischemiska risken och blödningsrisken förändras över tid.

Riktlinjerekommendationer

Rekommendationerna som sammanfattas i källmaterialet är följande:

Rekommendation	Klass	Evidensnivå
Skjut upp elektiv icke-kardiell kirurgi till 6 månader efter elektiv PCI och 12 månader efter ACS	I	A
Efter elektiv PCI: skjut upp tidskritisk kirurgi tills minst 1 månads DAPT har genomförts	I	B
Diskutera perioperativ trombocythämmande behandling mellan kirurg, anestesiolog och kardiolog	I	C
Överväg minst 3 månaders DAPT före tidskritisk kirurgi hos högriskpatienter med nylig PCI	IIa	C
Fortsätt acetylsalicylsyra perioperativt efter tidigare PCI när blödningsrisken tillåter det	I	B
Sätt ut ticagrelor i 3–5 dagar, klopidogrel i 5 dagar och prasugrel i 7 dagar före kirurgi när behandlingsavbrott krävs	I	B
Sätt ut acetylsalicylsyra i minst 7 dagar före kirurgi med mycket hög blödningsrisk	I	C
Hos patienter utan tidigare PCI: överväg utsättning av acetylsalicylsyra i minst 3 dagar när blödningsrisken överväger den ischemiska risken	IIb	B
Återinsätt avbruten trombocythämmande behandling så snart som möjligt, inom 48 timmar när detta är möjligt	I	C

Vid ACS är standarden 12 månaders DAPT med acetylsalicylsyra och en potent P2Y12-hämmare. Vid elektiv CCS-PCI är standarden 6 månader, med förkortning till 1–3 månader hos patienter med mycket hög blödningsrisk. Förlängd DAPT är ett alternativ för patienter med hög ischemisk risk som har tolererat behandlingen och inte har ökad risk för större eller livshotande blödning.

Prognos och uppföljning

Prognosen efter ACS eller PCI beror i hög grad på att man upprätthåller en lämplig balans mellan prevention av recidiverande trombos och undvikande av blödning. Både ischemiska händelser och blödningshändelser minskar markant över tid efter PCI vid ACS, varför nettovinsten av fortsatt DAPT bör omprövas när patienten övergår från den akuta fasen till långvarig sekundärprevention.

Särskild försiktighet krävs i samband med icke-kardiell kirurgi. Större ogynnsamma kardiovaskulära händelser efter PCI hos patienter som genomgår kirurgi har rapporterats i intervallet 2–8%, med en risk som är mer än dubbelt så hög som hos patienter utan koronara stentar. Den högsta risken föreligger under den första månaden efter PCI. Andra ogynnsamma faktorer är primär PCI vid STEMI, avbrott eller utsättning av DAPT, ostiala eller distala lesioner samt akut kirurgi.

Uppföljningen bör därför omfatta:

Förnyad bedömning av risken för recidiverande ischemi.
Genomgång av blödningshändelser och påverkbara blödningsrisker.
Bekräftelse av att den planerade DAPT-durationen fortfarande är lämplig.
Bedömning av följsamhet och tolerans.
Förnyad bedömning inför varje invasiv procedur eller kirurgiskt ingrepp.
Övergång till SAPT eller annan långsiktig antitrombotisk strategi när detta är indicerat.

Hos patienter med kvarstående hög ischemisk risk och låg blödningsrisk kan förlängd intensifierad antitrombotisk behandling vara lämplig. Hos patienter vars blödningsrisk ökar bör deeskalering, monoterapi med P2Y12-hämmare eller övergång till SAPT övervägas. Den exakta behandlingstiden efter de perioder som studerats i kliniska prövningar är fortsatt osäker, vilket understryker behovet av regelbunden individuell omprövning.