Ezetimib: plats i behandlingen och förväntad LDL-C-sänkning

Definition och farmakologisk grund

Ezetimib är ett icke-statinbaserat lipidsänkande läkemedel som hämmar transportproteinet Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1) i tarmen. Genom att minska den intestinala kolesterolabsorptionen minskar mängden kolesterol som transporteras till levern. Den hepatiska responsen innefattar ökat uttryck av low-density-lipoproteinreceptorer (LDLR), vilket förbättrar avlägsnandet av cirkulerande LDL-partiklar.

Den huvudsakliga kliniska effekten är således en sänkning av LDL-kolesterol (LDL-C) genom en mekanism som kompletterar statinernas. Statiner minskar den hepatiska kolesterolsyntesen, medan ezetimib begränsar det intestinala kolesterolupptaget.

Förväntad LDL-C-sänkning

Ezetimib ger en måttlig LDL-C-sänkning när det används som monoterapi och en ytterligare sänkning när det läggs till statinbehandling.

Behandlingsregim	Förväntad LDL-C-sänkning
Ezetimib i monoterapi	Upp till 20 %
Ezetimib tillägg till statin	Ytterligare 15–20 %
Ezetimib med simvastatin efter nyligen genomgånget ACS	Cirka 20–25 % ytterligare sänkning jämfört med simvastatin i monoterapi
Bempedinsyra plus ezetimib	Cirka 38 % sänkning
PCSK9-hämmare som tillägg till statinbehandling	Cirka 60 % sänkning
Inklisiran, med eller utan statinbehandling	Cirka 50 % sänkning

Den absoluta sänkningen beror på LDL-C-koncentrationen före behandling och den samtidiga lipidsänkande behandlingen. Ezetimib är särskilt relevant när den kvarvarande LDL-C-sänkning som krävs är större än vad som rimligen kan uppnås med enbart statin, men inte nödvändigtvis kräver den större effekten av en PCSK9-hämmare.

Plats i den lipidsänkande behandlingen

Allmän behandlingssekvens

Högintensiv statinbehandling är fortfarande grunden för lipidsänkande behandling hos patienter med kroniskt koronart syndrom, akut koronart syndrom (ACS), aterosklerotisk perifer arteriell sjukdom och andra situationer med mycket hög risk som beskrivs i källmaterialet. Statin ska förskrivas i högsta tolererade dos.

När LDL-C kvarstår över målvärdet trots maximalt tolererad statinbehandling är ezetimib det föredragna initiala kombinationsläkemedlet. Det är också ett lämpligt förstahandsalternativ vid läkemedelsbehandling när patienten inte tolererar någon statinregim.

Behandlingssekvensen för patienter med kroniskt koronart syndrom är:

1. Livsstilsåtgärder och maximalt tolererad högintensiv statin.
2. Lägg till ezetimib om LDL-C-målet inte uppnås.
3. Lägg till en PCSK9-hämmare om målet fortfarande inte uppnås trots maximalt tolererad statin plus ezetimib.
4. Överväg bempedinsyra hos utvalda patienter, särskilt vid statinintolerans eller kvarstående oförmåga att nå målvärdet.

Hos patienter med statinintolerans kan ezetimib användas initialt. Om LDL-C fortfarande ligger över målvärdet rekommenderas bempedinsyra i relevant riktlinjekontext; kombination med en PCSK9-hämmare beskrivs också för högriskpatienter med aterosklerotisk perifer arteriell sjukdom.

Kroniskt koronart syndrom

Patienter med kroniskt koronart syndrom bedöms ha mycket hög kardiovaskulär risk. Rekommenderat LDL-C-mål är:

• LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL), och
• minst 50 % sänkning från utgångsvärdet.

Hos en patient som drabbas av en recidiverande aterotrombotisk händelse under maximalt tolererad statinbehandling kan ett LDL-C-mål under 1,0 mmol/L (<40 mg/dL) övervägas. De citerade rekommendationerna beskriver recidiv inom 2 år i vissa kliniska situationer, medan den bredare lipidsänkande rekommendationen avser en recidiverande händelse utan krav på att den ska vara av samma typ som den initiala händelsen.

Ezetimib rekommenderas när LDL-C-målet inte uppnås med högsta tolererade statindos. Denna rekommendation har klass I-status med evidensgrad B i rekommendationerna för lipidsänkande behandling vid kroniskt koronart syndrom.

Akut koronart syndrom

Tiden omedelbart efter ACS är förenad med särskilt hög risk för recidiverande kardiovaskulära händelser. Intensiv LDL-C-sänkning bör därför inledas tidigt och inte skjutas upp till uppföljning i öppenvård.

Högdosbehandling med statin bör inledas eller fortsätta så tidigt som möjligt, oavsett den initiala LDL-C-koncentrationen. Hos patienter som redan fick lipidsänkande behandling före inläggningen bör behandlingen intensifieras under indexinläggningen.

Ezetimib kan läggas till under ACS-inläggningen i flera situationer:

• när patienten redan får maximalt tolererad statin och sannolikt inte når LDL-C-målet med enbart statinbehandling;
• när patienten inte tidigare tog statin men sannolikt inte når målvärdet med högintensiv statin i monoterapi;
• när patienten fick låg- eller medelintensiv statinbehandling före ACS och behöver intensifierad behandling.

Riktlinjerekommendationerna anger att tillägg av ezetimib efter 4–6 veckors behandling med maximalt tolererad statin rekommenderas när LDL-C-målet inte har uppnåtts. Dessutom bör insättning av högintensiv statin plus ezetimib under indexinläggningen övervägas hos behandlingsnaiva ACS-patienter som inte förväntas nå målvärdet med enbart statinbehandling.

Om patienten redan fick statin plus ezetimib före inläggningen och fortfarande ligger över målvärdet bör en PCSK9-hämmare sättas in under ACS-inläggningen enligt de citerade rekommendationerna.

Diabetes mellitus

Kombinationen av ezetimib och statin är särskilt relevant hos patienter med diabetes och nyligen genomgånget ACS. I IMPROVE-IT-populationen var minskningen av större ogynnsamma kardiovaskulära händelser större i diabetesundergruppen än i hela kohorten.

Patienter med typ 1-diabetes kan ha ökad kolesterolabsorption jämfört med patienter med typ 2-diabetes. Detta utgör en farmakologisk grund för potentiellt större effekt av ezetimib vid typ 1-diabetes, även om källmaterialet anger att särskilda randomiserade studier fortfarande behövs för att specifikt bedöma detta.

Hos yngre patienter med typ 1-diabetes kan tidig statinbehandling vara motiverad när sjukdomsdurationen är lång, två ytterligare riskfaktorer föreligger eller mikroalbuminuri finns. Ezetimib kan vara särskilt användbart när LDL-C kvarstår över målvärdet trots statinbehandling.

Aterosklerotisk perifer arteriell sjukdom

Lipidsänkande behandling rekommenderas hos patienter med aterosklerotisk perifer arteriell sjukdom. LDL-C-målet är <1,4 mmol/L (<55 mg/dL), tillsammans med en sänkning på mer än 50 % från utgångsvärdet.

Statiner rekommenderas för alla patienter med perifer arteriell sjukdom. Om LDL-C-målet inte nås med maximalt tolererad statinbehandling är tillägg av ezetimib indicerat. Om kombinationen fortfarande är otillräcklig rekommenderas en PCSK9-hämmare.

Hos statinintoleranta patienter med hög kardiovaskulär risk som inte når LDL-C-målet med ezetimib kan bempedinsyra läggas till, antingen som monoterapi eller i kombination med en PCSK9-hämmare.

Klinisk evidens för kardiovaskulär nytta

Hos patienter med nyligen genomgånget ACS har tillägg av ezetimib till statinbehandling visat kardiovaskulär nytta utöver LDL-C-sänkningen.

I IMPROVE-IT behandlades 18 144 patienter med nyligen genomgånget ACS och initiala LDL-C-värden mellan 50 och 125 mg/dL (1,3–3,2 mmol/L) med statinbehandling med eller utan ezetimib. Ezetimib gavs i dosen 10 mg/dag. Under 7 års uppföljning gav kombinationen en ytterligare relativ minskning på 6,4 % av händelser relaterade till aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.

Det riktlinjedefinierade utfallet större ogynnsamma kardiovaskulära händelser omfattade kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, instabil angina som krävde återinläggning, koronar revaskularisering utförd minst 30 dagar efter randomisering eller icke-fatal stroke. I riktlinjesammanfattningen minskade simvastatin plus ezetimib detta sammansatta utfall jämfört med enbart simvastatin, med en hazardkvot på 0,94 och ett 95-procentigt konfidensintervall på 0,89–0,99. Behandlingseffekten var mer uttalad hos patienter med diabetes, där hazardkvoten var 0,85 med ett 95-procentigt konfidensintervall på 0,78–0,94.

Den absoluta nyttan beskrevs som måttlig, med en absolut riskreduktion på 2,0 % i den citerade ACS-kontexten. Resultaten stöder ändå principen att ytterligare LDL-C-sänkning med ezetimib ger en inkrementell behandlingsnytta när det läggs till statinbehandling.

En studie som jämförde medelintensiv statin plus ezetimib med högintensiv statin i monoterapi visade att kombinationen inte var sämre beträffande ett sammansatt utfall efter 3 år. I kombinationsgruppen uppnådde en större andel patienter LDL-C <70 mg/dL, och färre avbröt behandlingen eller reducerade dosen på grund av intolerans. Detta fynd stöder kombinationsbehandling när en högintensiv statin tolereras dåligt eller har otillräcklig effekt.

Läkemedelsanvändning och praktisk förskrivning

Dos

Den dos som specifikt anges i källmaterialet är:

• Ezetimib 10 mg en gång dagligen

Detta var den dos som användes i den ovan sammanfattade evidensen för utfall efter ACS.

Ezetimib används vanligen tillsammans med statin, antingen som separata tabletter eller i en fast kombination. Fasta kombinationer som innehåller statiner och bempedinsyra finns också tillgängliga, även om specifika produktdoser inte anges i källmaterialet.

Kombination med statiner

Ezetimib bör i regel kombineras med högsta tolererade statindos när patienten kan ta statin. Kombinationen är farmakologiskt komplementär och ger en ytterligare LDL-C-sänkning på cirka 15–20 %.

Tillgänglig evidens visar att tillägg av ezetimib till statin inte ökar förekomsten av kreatinkinasstegringar eller muskelbiverkningar jämfört med enbart statinbehandling. Detta är kliniskt viktigt när behandlingen behöver intensifieras hos patienter som oroar sig för muskelsymtom eller inte tolererar högre statindoser.

Statinintolerans

Hos patienter som inte tolererar någon statinregim kan ezetimib användas som förstahandsbehandling med ett icke-statinbaserat läkemedel. Om LDL-C-målet fortfarande inte uppnås stöder de citerade rekommendationerna tillägg av bempedinsyra. Hos patienter med hög eller mycket hög risk kan andra icke-statinbaserade läkemedel med dokumenterad kardiovaskulär nytta väljas utifrån hur stor LDL-C-sänkning som krävs.

Hepatisk och muskulär säkerhet

Livshotande leversvikt associerad med ezetimib beskrivs som mycket sällsynt. Tillägg av ezetimib till statinbehandling gav inte fler kreatinkinasstegringar eller muskelbiverkningar än statinbehandling i monoterapi i den sammanfattade evidensen.

Lipidnivåerna bör kontrolleras på nytt efter insättning eller ändring av behandlingen, med uppmärksamhet på säkerhetsaspekter och tolerabilitet. ACS-rekommendationerna anger ny bedömning efter 4–6 veckor.

Riktlinjerekommendationer

Kroniskt koronart syndrom

Rekommendation	Klass	Evidensgrad
Eftersträva LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL) och en sänkning på minst 50 % från utgångsvärdet	I	A
Använd högintensiv statinbehandling upp till högsta tolererade dos	I	A
Lägg till ezetimib när LDL-C-målet inte uppnås med högsta tolererade statindos	I	B
Lägg till en PCSK9-hämmare när målet inte uppnås med maximalt tolererad statin plus ezetimib	I	A
Överväg bempedinsyra tillsammans med maximalt tolererad statin plus ezetimib när LDL-C-målet fortfarande inte uppnås	IIa	C
Överväg LDL-C <1,0 mmol/L (<40 mg/dL) efter en recidiverande aterotrombotisk händelse under maximalt tolererad statinbehandling	IIb	B

Akut koronart syndrom

Rekommendation	Klass	Evidensgrad
Sätt in eller fortsätt högdosbehandling med statin så tidigt som möjligt, oavsett initialt LDL-C	I	A
Eftersträva LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL) och minst 50 % sänkning från utgångsvärdet	I	A
Lägg till ezetimib om LDL-C-målet inte uppnås efter 4–6 veckors behandling med maximalt tolererad statin	I	B
Intensifiera den lipidsänkande behandlingen under indexinläggningen hos patienter som redan får lipidsänkande behandling	I	C
Överväg högdosstatin plus ezetimib under indexinläggningen hos behandlingsnaiva patienter som sannolikt inte når målvärdet med enbart statin	IIa	B
Lägg till en PCSK9-hämmare om LDL-C-målet inte nås trots maximalt tolererad statin plus ezetimib	I	A
Överväg LDL-C <1,0 mmol/L (<40 mg/dL) efter recidiverande aterotrombotiska händelser i den specificerade högriskkontexten	IIb	B

Perifer arteriell sjukdom

Rekommendation	Klass	Evidensgrad
Använd lipidsänkande behandling vid aterosklerotisk perifer arteriell sjukdom	I	A
Eftersträva LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL) och en sänkning på mer än 50 % från utgångsvärdet	I	A
Använd statin hos alla patienter med perifer arteriell sjukdom	I	A
Lägg till ezetimib när LDL-C-målet inte uppnås med maximalt tolererad statinbehandling	I	B
Lägg till en PCSK9-hämmare om målet fortfarande inte uppnås trots maximalt tolererad statin plus ezetimib	I	A
Hos statinintoleranta högriskpatienter: lägg till bempedinsyra när enbart ezetimib är otillräckligt	I	B

Uppföljning och monitorering

LDL-C bör kontrolleras 4–6 veckor efter insättning eller intensifiering av behandlingen och efter varje efterföljande behandlingsjustering. Bedömningen bör fastställa:

• om LDL-C-målet har uppnåtts;
• om den erforderliga procentuella sänkningen från utgångsvärdet har uppnåtts;
• om behandlingen tolereras;
• om säkerhetsproblem kräver att behandlingen ändras.

Efter ACS bör den lipidsänkande behandlingen fortsätta livslångt med målet att bibehålla rekommenderat LDL-C. Tidig behandlingsstart betonas eftersom perioden efter ACS är särskilt sårbar och fördröjd intensifiering kan förlänga exponeringen för otillräckligt kontrollerat LDL-C.

Uppföljningen bör också omfatta följsamhet, eftersom förskrivningsinertia, biverkningar, ovilja att använda statiner och fördröjd uppföljning efter utskrivning alla kan bidra till att LDL-C-målen inte uppnås. Ett polypiller kan övervägas som en strategi för att förbättra följsamheten i sekundärprevention efter ACS.

Livsstil och omfattande riskreduktion

Ezetimib bör integreras i ett bredare program för kardiovaskulär prevention och inte användas som en isolerad åtgärd. De citerade rekommendationerna betonar:

• fullständigt tobaksstopp;
• hälsosam kost av medelhavstyp;
• begränsning av alkohol;
• regelbunden aerob träning och styrketräning;
• minskad stillasittande tid;
• viktkontroll;
• deltagande i strukturerad, medicinskt övervakad hjärtrehabilitering efter ACS.

För rökare kan stöd vid uppföljning och farmakologisk rökavvänjningsbehandling med nikotinersättning, vareniklin eller bupropion övervägas, individuellt eller i kombination.

Prognos

Ezetimibs prognostiska värde är bäst etablerat i kombination med statinbehandling hos patienter med nyligen genomgånget ACS. Den inkrementella minskningen av större kardiovaskulära händelser är måttlig i absoluta termer men kliniskt betydelsefull, särskilt hos patienter som fortfarande ligger över strikta LDL-C-mål trots statinbehandling.

Nyttan överensstämmer med den övergripande behandlingsprincipen att lägre LDL-C är associerat med lägre frekvens av kardiovaskulära händelser. Den är också relevant i de kliniska undergrupper som beskrivs i källmaterialet, inklusive patienter med diabetes, perifer arteriell sjukdom och kvinnor, hos vilka de relativa effekterna av ezetimib som tillägg till högintensiv statinbehandling uppges vara likartade de som observerats hos män.

Ezetimib har således en central andrahandsposition efter maximalt tolererad statinbehandling och en förstahandsroll hos patienter som inte tolererar statiner. Den måttliga LDL-C-sänkningen, dokumenterade effekten på kliniska utfall, komplementära verkningsmekanism samt gynnsamma muskulära och hepatiska säkerhetsprofil gör ezetimib till det föredragna initiala icke-statinbaserade kombinationsläkemedlet hos de flesta patienter som inte når LDL-C-målet med enbart statinbehandling.