Förebyggande av stroke vid förmaksflimmer: val av antikoagulantiabehandling

Definition och patofysiologi

Förmaksflimmer (AF) är en betydande oberoende riskfaktor för tromboembolism, inklusive ischemisk stroke. Risken gäller vid alla kliniska former av AF – paroxysmalt, persisterande, långvarigt persisterande och permanent – och avgörs inte enbart av den uppenbara frekvensen eller durationen av dokumenterade episoder.

Det centrala behandlingsmålet är att förebygga tromboemboliska komplikationer, särskilt stroke. Vid obehandlat AF är strokerisken cirka fem gånger högre, och AF förekommer vid ungefär en av fem strokeepisoder. Trombbildning är oftast relaterad till vänster förmaksöra, även om konkurrerande mekanismer såsom ateroskleros i stora kärl och småkärlssjukdom också kan bidra till stroke hos patienter med AF.

Strokerisken är heterogen och bestäms huvudsakligen av patientens underliggande kliniska riskfaktorer snarare än av AF-mönstret. Viktiga prediktorer är tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA), mitralisstenos, hypertrofisk kardiomyopati, diabetes mellitus, hypertoni, hjärtsvikt, högre ålder, kärlsjukdom och nedsatt njurfunktion.

Den vanligt använda CHA2DS2-VASc-poängskalan omfattar följande variabler:

Riskfaktor	Poäng
Hjärtsvikt	1
Hypertoni	1
Ålder ≥75 år	2
Diabetes mellitus	1
Tidigare stroke eller TIA	2
Kärlsjukdom	1
Ålder 65–74 år	1
Kvinnligt kön	1

Blödningsrisken måste bedömas tillsammans med den tromboemboliska risken. HAS-BLED-poängskalan omfattar hypertoni, avvikande njur- eller leverfunktion, tidigare stroke, blödningsbenägenhet eller tidigare blödning, instabilt internationellt normaliserat kvotvärde (INR), högre ålder, läkemedel som predisponerar för blödning samt alkoholanvändning. En hög blödningsriskpoäng bör föranleda korrigering av modifierbara riskfaktorer och tätare uppföljning; den innebär inte i sig att antikoagulationsbehandling ska avstås när den tromboemboliska risken är betydande.

Klinisk presentation och symtom

De kliniska manifestationerna vid AF varierar. AF kan vara kliniskt uppenbart, upptäckas första gången i samband med handläggning av ett annat tillstånd eller identifieras endast av implanterade eller burna enheter som subkliniskt AF. Vissa patienter har frekventa symtomgivande episoder, medan andra har kortvariga eller asymtomatiska episoder som inte upptäcks vid rutinmässig klinisk bedömning.

Den kliniska sjukdomsbilden vid AF förutsäger inte strokerisken på ett tillförlitligt sätt. Sporadiska episoder som observeras vid mottagningsbaserade bedömningar kan förekomma samtidigt med asymtomatiska episoder. Avsaknad av AF vid intermittent monitorering är därför inte tillräcklig evidens för att den tromboemboliska risken är låg.

I samband med akut koronart syndrom är AF den vanligaste supraventrikulära arytmin. Det kan ha förelegat före den koronara händelsen, upptäckas för första gången eller utvecklas under den akuta handläggningen. AF tolereras ofta hemodynamiskt och kräver kanske ingen specifik akut behandling utöver adekvat antikoagulation och kontroll av kammarfrekvensen. AF som orsakar akut hemodynamisk instabilitet kräver dock skyndsam behandling, där elektrisk konvertering är att föredra.

Utredning och riskbedömning

Utredningen av en patient med AF som kan behöva antikoagulationsbehandling bör fastställa:

Om det rör sig om kliniskt AF eller enhetsdetekterat subkliniskt AF.
AF-mönstret, med beaktande av att mönstret inte avgör indikationen för antikoagulationsbehandling.
Tidigare stroke eller TIA.
Förekomst av mitralisstenos, mekanisk hjärtklaff eller hypertrofisk kardiomyopati.
Hjärtsvikt, hypertoni, diabetes och kärlsjukdom.
Ålder och könskategori.
Njur- och leverfunktion.
Tidigare blödning, blödningsbenägenhet, alkoholanvändning och samtidig behandling med läkemedel som ökar blödningsrisken.
Följsamhet och lämpligheten av den föreslagna antikoagulantiadosen.
Om samtidig trombocythämmande behandling verkligen är indicerad.

De starkast etablerade prediktorerna för ischemisk stroke och systemisk embolism är tidigare stroke eller TIA och mitralisstenos. Hos patienter med AF och tidigare ischemisk stroke som behandlats med aspirin har risken för återinsjuknande i stroke rapporterats ligga i intervallet 10–12% per år. Yngre patienter utan samsjuklighet har däremot en betydligt lägre långsiktig risk.

Nedsatt njurfunktion är en oberoende tromboembolisk riskfaktor. Risken är ökad vid kronisk njursjukdom och ännu högre hos patienter som behöver hemodialys eller njurtransplantation. Njurfunktionen är också viktig för val av läkemedel och dosering eftersom dabigatran, rivaroxaban och apixaban utsöndras renalt.

Diagnostik

Elektrokardiografi och rytmdokumentation

Källmaterialet innehåller inga detaljerade elektrokardiografiska kriterier för AF. Det skiljer mellan kliniskt AF och subkliniskt, enhetsdetekterat AF. Subkliniskt AF är vanligen asymtomatiskt och kan endast upptäckas genom långvarig monitorering med implanterbara looprecorders, pacemakers eller defibrillatorer.

Avsaknad av AF vid periodisk monitorering utesluter inte kliniskt relevant tromboembolisk risk. Värdet av kontinuerlig monitorering med implanterade enheter för att styra antikoagulationsbehandling hos patienter med gränsfall avseende risk är fortfarande osäkert.

Hjärtavbildning

Hjärtavbildning kan bidra till bedömningen av tromboembolisk risk och till planeringen av rytmkontrollerande ingrepp. Inför kateterablation av AF bör avbildning övervägas hos patienter med hög risk för ischemisk stroke eller tromboembolism trots antikoagulationsbehandling, för att utesluta intrakardiell tromb.

Hos patienter med akut ischemisk stroke och AF bidrar ekokardiografi till beslut om tidpunkten för antikoagulationsbehandling. Förekomst av en intrakardiell tromb kan tala för tidigare insättning av antikoagulationsbehandling när den cerebrala blödningsrisken är acceptabel. Avsaknad av intrakardiell tromb kan däremot möjliggöra att man väntar flera dagar när det är kliniskt lämpligt.

Källmaterialet innehåller inga detaljerade ekokardiografiska kriterier för diagnostik av AF eller för kvantifiering av förmakens struktur och funktion.

Biomarkörer och laboratoriefynd

Laboratoriebedömning är främst relevant för säker och effektiv användning av antikoagulantia, snarare än för själva diagnostiken av AF.

Bedömning av njur- och leverfunktion

Njurfunktionen bör bedömas före och under behandlingen eftersom nedsatt njurfunktion påverkar både tromboembolisk risk och blödningsrisk och kan kräva dosjustering av renalt utsöndrade direkta orala antikoagulantia (DOAK). Källmaterialet identifierar även leverdysfunktion som en blödningsriskfaktor, men anger inga scheman för provtagning eller dosgränser.

INR-monitorering

Warfarin kräver monitorering av protrombintid och INR för dosjustering och upprätthållande av terapeutisk antikoagulation. Det tar flera dagar att uppnå terapeutisk effekt, vilket i källmaterialet beskrivs som ett INR över 2. Instabilt INR är både en praktisk begränsning och en komponent i bedömningen av blödningsrisk.

När ischemisk stroke inträffar trots antikoagulationsbehandling kan INR-mätning eller bestämning av DOAK-koncentrationer bidra till att identifiera bristande följsamhet, underdosering eller annan korrigerbar förklaring. Källmaterialet anger inga validerade terapeutiska intervall för DOAK-koncentrationer eller protokoll för rutinmässig monitorering.

Antikoagulationsbehandling

Allmänna principer

Standardstrategin är oral antikoagulationsbehandling för patienter med AF som uppfyller behandlingskriterierna, med undantag för patienter med låg risk för incident stroke eller tromboembolism. För patienter med en uppskattad årlig stroke- eller tromboembolisk risk över 2% bör behandlingsvalet styras av den tromboemboliska risken snarare än av om AF är paroxysmalt, persisterande eller permanent.

Antikoagulationsbehandlingen bör omprövas regelbundet. Vid omprövningen bör följande bedömas:

Risk för stroke och tromboembolism.
Blödningsrisk.
Netto-klinisk nytta.
Följsamhet.
Läkemedelsinteraktioner.
Njurfunktion.
Om den ordinerade dosen är korrekt.

Direkta orala antikoagulantia

De direktverkande antikoagulantia som diskuteras i källmaterialet är:

Dabigatran.
Rivaroxaban.
Apixaban.
Edoxaban.

Vid icke-valvulärt AF var dessa läkemedel icke-underlägsna warfarin i de enskilda studier som beskrivs. Poolade analyser antydde små absoluta fördelar jämfört med warfarin avseende bland annat mortalitet, stroke, större blödning och intracerebral blödning. Direktverkande läkemedel är enklare att administrera, ger snabbt antikoagulationseffekt och kräver i allmänhet inte dosjustering baserad på upprepade koagulationsprover.

Renal utsöndring är kliniskt relevant för dabigatran, rivaroxaban och apixaban. Dosjustering kan behövas vid måttligt nedsatt njurfunktion, särskilt hos äldre patienter som också har ökad blödningsrisk. P-glykoproteininducerare och -hämmare kan påverka läkemedelsexponeringen.

Källmaterialet anger inga standardiserade doseringsscheman för dessa läkemedel vid AF. Doseringen måste därför individualiseras utifrån det specifika läkemedlet, njurfunktion, ålder, interagerande läkemedel och tillämplig förskrivningsinformation.

Behandling med vitamin K-antagonist

Warfarin är fortfarande nödvändigt hos patienter med reumatisk mitralisstenos eller mekaniska hjärtklaffar. Hos patienter med AF associerat med reumatisk hjärtsjukdom var warfarin effektivare än rivaroxaban avseende det sammansatta utfallet av kardiovaskulära händelser eller död, utan högre blödningsfrekvens. Apixaban och dabigatran har inte visat icke-underlägsenhet jämfört med warfarin hos patienter med mekaniska hjärtklaffar och är mindre effektiva för att förebygga klafftrombos eller tromboembolism i detta sammanhang.

Praktiska begränsningar med warfarin är:

Fördröjd insättande effekt av terapeutisk antikoagulation.
Behov av INR-monitorering.
Många läkemedels- och födoämnesinteraktioner.
Svårigheter att upprätthålla en stabil terapeutisk effekt.

Warfarineffekten kan reverseras med färskfrusen plasma, protrombinkomplexkoncentrat och vitamin K.

Reversering av DOAK-effekt

Idarucizumab finns tillgängligt för reversering av dabigatraneffekten, medan andexanet alfa finns tillgängligt för faktor Xa-hämmare. Båda administreras intravenöst. Eftersom reverseringsmedel kan vara protrombotiska kräver användningen noggrant kliniskt övervägande.

Trombocythämmande behandling och kombinerad antitrombotisk behandling

Aspirin eller klopidogrel i monoterapi ska inte ersätta oral antikoagulationsbehandling när antikoagulation är indicerad för att förebygga AF-relaterad stroke. Trombocythämmande behandling är mindre effektiv än warfarin och medför inte någon motsvarande minskning av blödningsrisken. Dubbel trombocythämning med aspirin och klopidogrel är också sämre än warfarin och orsakar mer blödning än aspirin i monoterapi.

Kombination av antikoagulantia och trombocythämmare ökar blödningsrisken och har inte visat någon tydlig generell nytta för att förebygga stroke eller död vid AF. Sådana kombinationer bör i allmänhet reserveras för utvalda patienter med en separat indikation, såsom akut koronart syndrom eller nylig koronar eller perifer arteriell stentning.

För patienter med AF som genomgår perkutan koronarintervention rekommenderas i källmaterialet oral trombocythämning med en P2Y-hämmare – företrädesvis klopidogrel. Trippel antitrombotisk behandling, företrädesvis med ett DOAK, kan övervägas hos patienter med hög ischemisk risk, såsom vid akut koronart syndrom, i upp till 30 dagar.

Lågdosschemat med rivaroxaban 2.5 mg i kombination med aspirin, som är förknippat med minskad strokerisk vid kronisk kärlsjukdom, kan inte generaliseras till AF eftersom patienter som behövde fulldosantikoagulation exkluderades.

Antikoagulation efter akut ischemisk stroke

Tidpunkten för antikoagulationsbehandling efter en akut cerebral infarkt kräver en avvägning mellan risken för återkommande embolism och risken för hemorragisk transformation. Handläggningen påverkas av infarktens storlek, MR-fynd och ekokardiografiska tecken på intrakardiell tromb.

Kliniskt fynd	Föreslaget tillvägagångssätt i källmaterialet
Liten infarkt med låg blödningsrisk	Överväg tidig antikoagulationsbehandling
Medelstor infarkt	Överväg att vänta 2–4 dagar
Stor infarkt med hög blödningsrisk	Vänta minst 7 dagar
Ingen hemorragisk signal på gradientekko-MR	Tidig antikoagulationsbehandling är sannolikt säkrare
Några spridda hemorragiska signaler på gradientekko-MR	Överväg att vänta flera dagar
Många hemorragiska signaler på gradientekko-MR	Hög risk för ytterligare blödning; överväg att vänta minst 10 dagar eller längre
Ingen intrakardiell tromb	Att vänta flera dagar kan vara lämpligt
Intrakardiell tromb	Överväg tidig antikoagulationsbehandling om den cerebrala blödningsrisken tillåter

Stora infarkter, särskilt sådana som orsakas av kardioembolism eller infektion, samt okontrollerad hypertoni medför hög risk för spontan hemorragisk transformation. Systemisk antikoagulationsbehandling undviks därför i allmänhet under de första 5–7 dagarna i dessa situationer.

Akut antikoagulationsbehandling kan också övervägas i utvalda situationer, såsom intraluminal tromb i ett större kärl, akut dissektion av ett större cerebralt kärl med överlagrad tromb, cerebral vent sinus-trombos eller intrakardiell tromb. Återkommande stroke av oklar genes trots intensiv trombocythämmande behandling kan vara ytterligare en situation där akut systemisk antikoagulation övervägs, även om robust klinisk evidens är begränsad.

Enhetsdetekterat subkliniskt AF

Nyttan av antikoagulationsbehandling är väl etablerad vid kliniskt AF, medan behandlingströskeln för enhetsdetekterat subkliniskt AF fortfarande är mer osäker.

Subkliniskt AF är förknippat med cirka 2,5-faldigt ökad strokerisk. Hos patienter med enhetsdetekterade episoder som varade 6 minuter till 24 timmar minskade apixaban stroke eller systemisk embolism jämfört med aspirin, men ökade större blödningar. I en annan studie av patienter med enhetsdetekterade förmaksfrekvensepisoder minskade edoxaban inte signifikant det sammansatta utfallet av kardiovaskulär död, stroke eller embolism jämfört med placebo och ökade det sammansatta utfallet av död eller större blödning. Studien avbröts i förtid på grund av säkerhetsproblem och utebliven effekt.

Dessa resultat visar att beslut om antikoagulationsbehandling vid subkliniskt AF måste ta hänsyn till både AF-bördan och individens tromboemboliska profil och blödningsprofil. Källmaterialet fastställer ingen universell durationströskel vid vilken antikoagulationsbehandling ska inledas.

AF associerat med akut koronart syndrom

AF under akut koronart syndrom är förknippat med mer samsjuklighet och högre komplikationsrisk. I de flesta fall tolereras det hemodynamiskt och kräver ingen specifik akut åtgärd utöver adekvat antikoagulationsbehandling och kontroll av kammarfrekvensen.

För akut frekvensreglering:

Betablockerare kan användas beroende på förekomst av hjärtsvikt och nedsatt vänsterkammarejektionsfraktion.
Hos patienter med nedsatt vänsterkammarejektionsfraktion kan amiodaron eller digoxin användas, varvid amiodaron föredras.
Vid hypotoni föredras digoxin framför amiodaron eller betablockerare.
Elektrisk konvertering är att föredra när AF orsakar akut hemodynamisk instabilitet.

Patienter med AF och tromboemboliska riskfaktorer bör få långvarig oral antikoagulationsbehandling. Även övergående, självterminerande AF under ST-höjningsinfarkt kan förutsäga ökad långsiktig strokerisk.

Antikoagulation i samband med AF-ablation

Periprocedural antikoagulationsbehandling krävs eftersom kateterablation medför risk för ischemisk stroke och tromboembolism.

Rekommendation	Klass	Evidensnivå
Inled oral antikoagulationsbehandling minst 3 veckor före kateterablation hos patienter med AF och förhöjd tromboembolisk risk	I	C
Fortsätt oral antikoagulationsbehandling utan avbrott under kateterablation av AF	I	A
Fortsätt oral antikoagulationsbehandling i minst 2 månader efter ablation hos alla patienter, oavsett rytmutfall eller CHA2DS2-VA-poäng	I	C
Efter de första 2 månaderna ska antikoagulationsbehandlingen bestämmas utifrån CHA2DS2-VA-poäng snarare än upplevd procedurell framgång	I	C
Överväg hjärtavbildning före ablation hos högriskpatienter trots antikoagulationsbehandling, för att utesluta tromb	IIa	B

Källmaterialet använder CHA2DS2-VA-poäng i rekommendationen efter ablation; denna skala utesluter den könskategori som ingår i CHA2DS2-VASc.

Ocklusion och kirurgi av vänster förmaksöra

Eftersom de flesta förmakstromber anses uppstå i vänster förmaksöra kan slutning av förmaksörat utgöra en alternativ eller kompletterande strategi hos utvalda patienter.

Kirurgisk slutning av vänster förmaksöra rekommenderas som tillägg till oral antikoagulationsbehandling hos patienter med AF som genomgår hjärtkirurgi. Det bör övervägas som ett tillägg under endoskopisk eller hybridablation av AF. Fristående endoskopisk slutning kan övervägas när långvarig antikoagulationsbehandling är kontraindicerad.

Perkutana ocklusionsenheter för vänster förmaksöra kan övervägas hos patienter med hög tromboembolisk risk och allvarlig blödningsrisk vid kronisk oral antikoagulationsbehandling. Källmaterialet beskriver dessa enheter som jämförbara med warfarin för att förebygga stroke, med ytterligare minskning av större blödningar – särskilt hemorragisk stroke – och totalmortalitet. De förefaller också vara icke-underlägsna DOAK avseende större AF-relaterade kardiovaskulära, neurologiska och blödningsrelaterade händelser.

Hos patienter som genomgår mitralisklaffkirurgi och är lämpliga för rytmkontroll rekommenderas samtidig kirurgisk ablation. Samtidig kirurgisk ablation bör också övervägas under hjärtkirurgi på andra klaffar än mitralisklaffen hos lämpliga patienter. Intraprocedural avbildning för att påvisa tromb i vänster förmak rekommenderas under kirurgisk ablation oavsett användning av orala antikoagulantia.

Kvarstående strokerisk trots antikoagulationsbehandling

Oral antikoagulationsbehandling minskar den ischemiska strokerisken avsevärt, men eliminerar den inte. Stroke som inträffar under antikoagulationsbehandling kan bero på:

En mekanism som inte är relaterad till AF, såsom sjukdom i stora kärl eller småkärl.
Bristande följsamhet.
Olämpligt låg dos.
Läkemedelsinteraktioner.
Subterapeutisk antikoagulation med warfarin.
Tromboembolism trots adekvat antikoagulation.

INR-mätning eller bestämning av DOAK-koncentrationer kan bidra till att identifiera en åtgärdbar orsak. Handläggningen bör innefatta en systematisk bedömning av följsamhet, dosering, interaktioner och vaskulära riskfaktorer.

Rutinmässigt byte mellan olika DOAK eller från DOAK till vitamin K-antagonist rekommenderas inte eftersom dokumenterad effekt saknas. Byte kan vara motiverat av individuella skäl, inklusive en kliniskt betydelsefull läkemedelsinteraktion, men observationsdata talar endast för en begränsad minskning av återkommande ischemisk stroke. Tillägg av trombocythämmare till antikoagulationsbehandling kan öka blödningsrisken och bör inte användas rutinmässigt.

Riktlinjebaserad behandlingsram

De viktigaste rekommendationerna kan sammanfattas enligt följande:

Patienter med AF och en uppskattad årlig stroke- eller tromboembolisk risk över 2% bör få strokeprofylaktisk behandling som väljs utifrån den tromboemboliska risken, oavsett AF-mönster.
Oral antikoagulationsbehandling är standard som förebyggande behandling för patienter som uppfyller behandlingskriterierna.
Trombocythämmande läkemedel i monoterapi är inte ett alternativ till antikoagulationsbehandling för att förebygga AF-relaterad stroke.
Tromboembolisk risk och blödningsrisk, njurfunktion, följsamhet och dosering bör omprövas regelbundet.
Warfarin krävs vid reumatisk mitralisstenos och mekaniska hjärtklaffar.
DOAK är i allmänhet enklare att administrera vid icke-valvulärt AF och har enligt källmaterialet lägre risk för intracerebral blödning än warfarin.
Kombinationer av antikoagulantia och trombocythämmare bör begränsas till utvalda patienter med en oberoende vaskulär indikation.
Antikoagulationsbehandling i samband med AF-ablation ska ges utan avbrott under ingreppet, fortsätta i minst 2 månader därefter och sedan styras av strokerisken snarare än av upplevd rytmframgång.
Slutning av vänster förmaksöra kan övervägas när långvarig antikoagulationsbehandling är olämplig på grund av allvarlig blödningsrisk.
Efter stroke trots antikoagulationsbehandling bör följsamhet, dos, interaktioner, antikoagulanteffekt och konkurrerande strokemekanismer utredas innan behandlingen ändras.

Prognos och uppföljning

AF medför en kvarstående risk för stroke och systemisk embolism, även hos patienter med paroxysmalt AF eller till synes sällsynta episoder. Patienter med AF under akut koronart syndrom har sämre kort- och långtidsprognos än patienter som förblir i sinusrytm. Även övergående, självterminerande AF under ST-höjningsinfarkt kan vara förknippat med ökad långsiktig strokerisk.

Uppföljningen bör ske regelbundet och innefatta förnyad bedömning av:

Tromboembolisk risk.
Blödningsrisk och modifierbara blödningsfaktorer.
Njur- och leverfunktion när detta är relevant.
Följsamhet och läkemedelsinteraktioner.
Korrekt dosering av antikoagulantia.
Det fortsatta behovet av samtidig trombocythämmande behandling.
Nytillkomna vaskulära samsjukligheter eller inträffad stroke eller TIA.

Beslut om antikoagulationsbehandling ska inte baseras på den upplevda framgången med rytmkontroll eller ablation. Efter den initiala perioden efter ablation ska behandlingen fortsätta eller sättas ut utifrån patientens strokeriskprofil. Kontinuerlig monitorering kan upptäcka annars oidentifierat AF, men dess roll för att styra antikoagulationsbehandling hos patienter med gränsfall avseende risk är fortfarande oklar.