Förvärvad QT-förlängning och läkemedelsutlösta arytmier

Definition och patofysiologi

Förvärvad långt-QT-syndrom (acquired long QT syndrome, LQTS) definieras vanligen som en QTc-tid över 500 ms eller en läkemedelsutlöst förlängning från baslinjen med mer än 60–70 ms. Tillståndet är den främsta underliggande mekanismen för polymorf ventrikeltakykardi av typen torsades de pointes (TdP).

Patofysiologin vid TdP är kopplad till en förlängd repolarisation av ventrikulära aktionspotentialer. Denna förlängning medger en återhämtning av tidsberoende inåtgående strömmar, vilket skapar så kallade tidiga efterdepolarisationer (early afterdepolarizations, EADs). EADs kan utlösa ventrikulära extraslag (PVCs) samt skapa en heterogenitet i repolarisationen över myokardiet, vilket i sin tur faciliterar reentry-mekanismer. TdP har ofta ett karakteristiskt initieringsmönster där ett prematurt ventrikulärt slag inducerar en paus, följt av ett sinus-slag med en längre QT-tid. T-vågen i detta slag avbryts sedan av ett PVC som utgör det första slaget i den polymorfa ventrikeltakykardin. Detta förfarande benämns pausberoende initiering.

Läkemedelsutlöst proarytmi kan yttra sig som en ökad frekvens av en redan existerande arytmi, att en tidigare icke-hållbar arytmi blir ihållande (till och med incessant), eller uppkomsten av arytmier som patienten inte tidigare har upplevt. De elektrofysiologiska mekanismerna bakom proarytmi involgerar förlängd repolarisation, ökad transmural spridning, utveckling av EADs med resulterande TdP, samt förändringar i reentry-banor. Proarytmiska händelser kan uppträda hos 5–10 % av patienter som behandlas med antiarytmiska läkemedel, och risken ökar vid hjärtsvikt. Hos patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion, behandling med digitalis och diuretika, bradykardi och en längre QT-tid före behandlingsstart har en ökad risk för antiarytmiskt utlöst ventrikelflimmer (VF) observerats. En annan typ av proarytmi kan uppkomma en tid efter påbörjad behandling, vilken kan vara relaterad till läkemedelsutlöst försämring av regional myokardiell conduction-fördröjning orsakad av ischemi, samt heterogena läkemedelskoncentrationer.

Klinisk bild och symtom

Patienter med förvärvad QT-förlängning och TdP presenterar sig typiskt med presynkope, synkope eller hjärtstillestånd. Sustained episoder av TdP kan degenerera till ventrikelflimmer (VF), vilket kräver omedelbar defibrillering. Innan en episod av sustained ventrikeltakykardi (VT) inträffar, är det vanligt med PVCs och nonsustained VT. Hos patienter som genomgår cancerterapi kan nya hjärtsymtom såsom synkope eller presynkope, snabba palpitationer eller QTc-förlängning i kombination med nydebuterad bradykardi eller höggradigt AV-block vara varningssignaler.

Bedömning och klinisk undersökning

Vid bedömning av patienter med misstänkt läkemedelsutlöst arytmi är en omfattande utvärdering nödvändig för att identifiera underliggande hjärtsjukdom, särskilt om hjärtstilleståndet (SCA) har en oklar eller presumtivt reversibel orsak. Reversibla orsaker kan stå för upp till 50 % av fallen av SCA. Faktorer som bradykardi, ischemi, kramp i kranskärlen, trombos, feber, akult svält och dieting kan bidra till uppkomsten av ventrikulära arytmier. En anamnes fokuserad på familjehistorik av plötslig död, tidigare synkope samt aktuell medicinering (inklusive över-the-counter-läkemedel och substanser med missbrukspotential) är central.

Diagnostik

EKG och elektrofysiologi

Ett 12-avlednings-EKG bör registreras innan och efter insättning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-tiden (exempelvis antipsykotiska läkemedel), med årliga EKG-kontroller under långsiktig uppföljning.

Vid mätning av QT-intervallet rekommenderas Fridericias korrektionsformel (QTcF = QT/³√RR), särskilt hos patienter med cancer och vid sinustachykardi (vilket är vanligt vid allvarlig psykisk sjukdom), då Bazetts formel kan överskatta QT-tiden vid högre hjärtfrekvenser. Tolkningen av QT-intervallet kan ibland försvåras av avvikande T-vågsmorfologi, varvid expertkonsultation kan krävas.

EKG-fynd vid TdP visar en polymorf VT. Innan VT-episoden är QTc-tiden typiskt förlängd till 480 ms eller mer. Efter defibrillering kan QT-tiden vara kortare som svar på takykardin och katekolaminadministration, vilket kan dölja den initiala orsaken. Vissa läkemedel ger specifika EKG-förändringar; till exempel kan inaktivering av natriumkanaler av klass I-antiarytmika (exempelvis kinidin, prokainamid, disopyramid, flekainid) orsaka QRS-förlängning. Psykiatriska läkemedel med klass IA-liknande egenskaper (exempelvis tricykliska antidepressiva och fenotiaziner) kan leda till både QRS- och QT(U)-förlängning. Vid överdos av tricykliska antidepressiva kan en högerskifte av den terminala 40-ms frontalplan-QRS-axeln vara en hjälpmarkör. Digitalis kan ge en karakteristisk "scooped" ST-T-komplex-förändring och förkortning av QT-intervallet, medan toxicitet kan leda till asystoli eller TdP.

Elektrofysiologiska studier (EPS) har begränsad roll vid förvärvad QT-förlängning och anses olämplig (Klass III) hos patienter med symtom som är tydligt kopplade till en identifierbar orsak eller mekanism. Däremot kan EPS vara övervägande (Klass II) för att identifiera proarytmiska effekter av ett läkemedel hos patienter som drabbats av sustained VT eller hjärtstillestånd under pågående läkemedelsbehandling, samt hos patienter med tveksamma QT-avvikelser eller T-U-vågs-konfigurationer i kombination med synkope där katkolaminer kan avslöja en distinkt QT-abnormitet.

Bilddiagnostik och elektrofysiologi

Källmaterialet saknar underlag för bilddiagnostik.

Biomarkörer och laboratoriefynd

Vid utredning och hantering av läkemedelsutlösta arytmier är det centralt att identifiera och korrigera elektrolytstörningar. Hypokalemi (≤ 3.5 mEq/L), hypomagnesemi (≤ 1.6 mEq/L) och hypokalcemi (≤ 8.5 mEq/L) är viktiga och korrigerbara riskfaktorer för QT-förlängning och TdP. Hypomagnesemi och hypokalemi är särskilt associerade med TdP. Andra laboratoriefynd av betydelse kan inkludera tecken på nedsatt njur- eller leverfunktion, vilket kan påverka clearance av QT-förlängande läkemedel och därmed öka risken för ackumulering och proarytmi. Hypotyroidos kan också vara en reversibel orsak till QT-förlängning.

Behandling och handläggning, både akut och långsiktigt

Akut behandling

Sustained episoder av TdP som degenererar till VF kräver omedelbar defibrillering. För att bryta och förhindra återkommande episoder av TdP är intravenöst magnesiumsulfat en effektiv terapi, även i frånvaro av hypomagnesemi. Vanligtvis administreras 1–2 g magnesiumsulfat som en snabb intravenös infusion, eventuellt upprepat vid behov för att suppressa PVCs och nonsustained VT.

Om magnesium ensamt inte är tillräckligt, bör underliggande hjärtfrekvens ökas med hjälp av isoprenalin (isoproterenol) infusion eller transvenös pacing, med en frekvens på 100–120 depolarisationer/min, anpassad för att suppressa PVCs. Detta är särskilt användbart vid refraktära fall av recurrent TdP i samband med bradykardi eller sinuspauser. Manövrarna syftar till att vinna tid för att korrigera elektrolytstörningar (inklusive hypokalcemi) och bradykardi, samt för att avlägsna eventuella utlösande läkemedel. Läkemedel som är kända för att förlänga QT-tiden, såsom sotalol, måste undvikas. QT-förkortningen kan släpa efter läkemedlets exkretion med flera dagar.

Långsiktigt handläggning

Patienter som har drabbats av TdP bör betraktas som having en susceptibilitet för arytmin och bör undvika all framtida exponering för läkemedel som kan förlänga QT-intervallet. Beslut rörande användning av antiarytmiska läkemedel eller enhetsbehandling (ICD, kateterablation) måste ta hänsyn till patientens förväntade överlevnad, livskvalitet och risker för komplikationer.

För patienter som överlever ett hjärtstillestående med en förmodad reversibel och korrigerbar orsak kan prognosen vara hög mortalitet. I sådana fall bör profylaktisk ICD-implantation övervägas baserat på underliggande hjärtsjukdom och en individuell bedömning av framtida risk för livshotande ventrikulära arytmier, förutom när hjärtstilleståndet skedde i samband med en akut hjärtinfarkt. För patienter med cancer kan ett ICD övervägas om livsexpektansen överstiger ett år, inklusive de som upplevt återupplivat plötsligt hjärtdöd eller allvarlig VA från ett QT-förlängande läkemedel där inget alternativt behandlingsalternativ finns.

Läkemedel och praktiska aspekter

Flera olika läkemedelsklasser kan påverka QT-tiden. Klass IA-antiarytmika (kinidin) och klass III-antiarytmika (amiodaron, dronedaron, dofetilid, ibutilid, sotalol) kan inducera ett förvärvat långt QT(U)-syndrom. Av dessa är amiodaron det antiarytmiska läkemedel som föredras hos patienter med strukturell hjärtsjukdom och hemodynamisk instabilitet, trots att det sällan orsakar TdP. Dofetilid uppvisar en QT-förlängning som är mer uttalad vid lägre hjärtfrekvenser.

Vid cancerbehandling är administrering av klass IA, IC och III antiarytmika begränsad på grund av risken för läkemedelsinteraktioner och QTc-förlängning. Betablockerare och klass IB-läkemedel är mindre benägna att orsaka läkemedelsinteraktioner eller QTc-förlängning. Betablockerare är det föredragna valet om cancern läkemedel också är associerat med cancerterapi-relaterad kardiotoxicitet (CTRCD).

Antidepressiva läkemedel kan påverka ventrikulär repolarisation; citalopram och escitalopram kan möjligen öka risken för QTc-förlängning vid doser över 20 mg jämfört med placebo. Tricykliska antidepressiva (TCA) medför en ökad risk för QTc-förlängning jämfört med nyare antidepressiva. Vid klinisk misstanke om samband med ventrikulära arytmier bör läkemedlet bytas mot ett alternativ med mindre benägenhet att utlösa ventrikulära arytmier.

Antipsykotiska läkemedel såsom sertindol, amisulprid, ziprasidon, iloperidon, risperidon, olanzapin och kvetiapin kan förlänga QTc. Eftersom effekten är dosberoende bör alltid lägsta effektiva dos eftersträvas. Interaktioner med andra QT-förlängande läkemedel såsom amiodaron, sotalol eller erytromycin bör undvikas.

Substanser med missbrukspotential utgör också en risk. Metadon innebär en hög risk för QT-förlängning och ventrikulära arytmier, medan tramadol, fentanyl och oxikodon har en intermediär risk. Kokain kan orsaka en rad EKG-förändringar inklusive STEMI-mönster och livshotande arytmier. Energidryckar, i första hand på grund av höga doser koffein, kan vara associerade med förlängda QT-intervaller och arytmier.

Nedan följer en sammanställning av antiarytmiska läkemedels klasser och deras effekter:

LÄKEMEDEL	KLASS-AKTIONER (I / II / III / IV)	ANDRA AKTIONER / VANLIGA BIEFFEKTER
Kinidin	++ / / ++ /	Antikolinergt
Flekainid	+++ / / + /	Kan främja reentry-arytmier (förmaksflimmer, ventrikeltakykardi)
Propafenon	++ / + / /	Mild betablockerande effekt
Amiodaron	++ / ++ / +++ / +	Multiorgantoxicitet vid långtidsbruk
Sotalol	/ / ++ / +++ /	Uttalad betablockerande effekt
Dofetilid	/ / / +++ /	QT-förlängning vid lägre hjärtfrekvenser
Dronedaron	+ / + / + / +	Mild effekt
Ibutilid	/ / / +++ /	Används endast för akut kardioversion
Ranolazin	++ / / ++ /	Sen natriumkanalblockad
Lidokain	++ / / /	Används vid reperfusionsarytmier

Rekommendationer enligt riktlinjer

Riktlinjer betonar att behandling av cancerterapi-inducerade ventrikulära arytmier bör följa allmänna kliniska riktlinjer. Hos patienter med asymtomatiska, självtminerande ventrikulära arytmier krävs inte läkemedelsavbrott såvida de inte har ytterligare kardiovaskulära riskfaktorer eller bestående EKG-abnormiteter. Symtomatiska arytmier kräver dosreduktion eller utsättning av cancerläkemedlet och remiss till kardiolog. Vid QTc-förlängning > 500 ms bör misstänkta orsakande läkemedel sättas ut och bytas mot alternativ med mindre QT-förlängande egenskaper, samt utredning för underliggande genetisk predisposition.

Vid intermediär QTc-förlängning (exempelvis ≥ 470 ms för män och ≥ 480 ms för kvinnor) kan dosreduktion eller byte övervägas, med upprepade EKG-dokumentationer och individualiserade risk-benefit-bedömningar. En förändring av QT-intervallet med > 60 ms från baslinjen bör inte rutinmässigt påverka behandlingsbeslut om QTc förblir < 500 ms. Kardiologkonsultation rekommenderas vid onormal baslinje-QTc, vid behandling med QT-förlängande läkemedel, vid nya hjärtsymtom, eller vid kända ärftliga arytmisjukdomar. För utvärdering av specifika läkemedels risker rekommenderas användning av CredibleMeds (https://www.crediblemeds.org).

Riskfaktorer för läkemedelsutlöst QT-förlängning och TdP kan delas in i korrigerbara och icke-korrigerbara:

Korrigerbara	Icke-korrigerbara
QT-förlängande läkemedel (antiarytmika, antibiotika, antidepressiva, antimykotika, antiemetika, antihistaminer, antipsykotika, loop-diuretika, opioider såsom metadon)	Akut myokardischemi
Bradyarytmi	Ålder > 65 år
Elektrolytstörningar (hypokalemi ≤ 3.5 mEq/L, hypomagnesemi ≤ 1.6 mEq/L, hypokalcemi ≤ 8.5 mEq/L)	Förlängd baslinje-QTc
Otillräcklig dosjustering av renal- eller hepatiskt-clearade QT-förlängande läkemedel	Familjehistorik av plötslig död (medfött LQTS eller genetisk polymorfism)
	Kvinligt kön
	Nedsatt njurfunktion (för renalt utsöndrade läkemedel)
	Leversjukdom (för hepatiskt utsöndrade läkemedel)
	Personlig historik av synkope eller läkemedelsutlöst TdP
	Preexisterande kardiovaskulär sjukdom (kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, vänsterkammarhypertrofi)

Prognos och uppföljning

Patienter som har upplevt en läkemedelsutlöst TdP har en inneboende susceptibilitet för arytmin och bör undvika alla framtida läkemedel som kan förlänga QT-intervallet. Uppföljningen bör inkludera årliga EKG-kontroller för patienter på långsiktig behandling med QT-förlängande läkemedel (exempelvis antipsykotika), samt upprepade EKG vid dosjusteringar. Vid cancerterapi, där prognosen för många maligniteter har förbättrats, ökar antalet patienter som är kandidater för en ICD, varvid en individuell avvägning mellan överlevnad, livskvalitet och komplikationsrisker är nödvändig. För patienter med allvarlig psykisk sjukdom (SMI) där sinustachykardi är vanligt, är det viktigt att fortsätta använda Fridericias korrektionsformel vid uppföljande EKG-mätningar.