Handläggning av anemi och järnbrist vid hjärtsvikt

Definition och patofysiologi

Enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier definieras anemi som ett hemoglobinvärde under 12 g/dL för kvinnor och under 13 g/dL för män. Järnbrist definieras hos patienter med hjärtsvikt som ett serumferritinvärde under 100 ng/ml, alternativt ett ferritinvärde mellan 100 och 299 ng/ml i kombination med en transferrinmättnad (TSAT) under 20%. Järnbrist kan förekomma oberoende av anemi och är ett särskilt viktigt tillstånd att identifiera i hjärtsviktspopulationen.

Patofysiologin bakom järnbrist vid hjärtsvikt är komplex och inte fullt utredd. Bidragande orsaker inkluderar ökad järnförlust, minskat intag eller försämrad absorption (exempelvis till följd av undernäring eller tarmstas p.g.a. hjärtsvikt) samt nedsatt järnmetabolism orsakad av den kroniska inflammatoriska aktivering som driver hjärtsvikt. Inflammation leder till funktionell järnbrist, vilket försvårar laboratoriediagnostiken eftersom ferritin är ett akutfasprotein som stiger vid inflammation.

Järnbrist kan i sig försämra funktionell kapacitet, utlösa cirkulatorisk dekompensation och bidra till skelettmuskeldysfunktion. Tillståndet är dessutom associerat med frailhet oavsett om samtidig anemi föreligger eller inte. Hos äldre patienter kan absolut järnbrist uppstå på grund av sämre kostintag, nedsatt absorption vid kronisk gastrit, användning av protonpumpshämmare samt blodförluster. Hos dessa patienter bör alltid en gastrointestinal malignitet uteslutas, men kroniska blödningar kan också orsakas av icke-maligna lesioner såsom angiodysplasier och användning av antitrombotiska läkemedel.

Klinisk bild och symtom

Anemi och järnbrist vid hjärtsvikt har ett betydande negativt inflytande på patienternas livskvalitet och funktionsförmåga. Järnbrist är oberoende associerat med nedsatt fysisk kapacitet och återkommande hjärtsviktsinläggningar, samt med hög kardiovaskulär och total mortalitet. Dessutom kan tillståndet förväntas förvärra symtom som muskelsvaghet och öka risken för fall och frakturer, i synnerhet hos äldre patienter där anemi ofta är multifaktoriell och samvarierar med andra kroniska sjukdomar.

Bedömning och klinisk undersökning

Källmaterialet täcker inte specifika fynd vid den fysikaliska kliniska undersökningen utöver de allmänna konsekvenserna av nedsatt vävnadsperfusion och försämrad fysisk kapacitet vid hjärtsvikt.

Diagnostik

Källmaterialet täcker inte specifika EKG-fynd, bilddiagnostik eller elektrofysiologiska metoder för diagnostik av anemi och järnbrist vid hjärtsvikt.

Biomarkörer och laboratoriefynd

Alla patienter med hjärtsvikt bör screenas regelbundet för anemi och järnbrist med hjälp av fullständigt blodstatus, serumferritin och TSAT. Upptäckt av anemi och/eller järnbrist bör föranleda ytterligare utredning för att fastställa underliggande orsak.

Ferritinkoncentrationen i blodet ökar vid inflammation, infektion, malignitet, leversjukdom och vid hjärtsvikt i sig, vilket är anledningen till att högre gränsvärden används för att definiera järnbrist hos patienter med hjärtsvikt. En annan markör för uttömt intracellulärt järn är lösliga transferrinreceptorer (sTfR) i serum. Dessa härrör från proteolys av membranbundna transferrinreceptorer. Syntesen av sTfR ökar vid järnbrist och påverkas inte av inflammation. Förhöjda nivåer av sTfR identifierar patienter med hög risk för död oavsett standardiserade prognostiska variabler, men dess kliniska tillämpbarhet för att styra järnsubstitutionsbehandling har ännu inte kunnat påvisas.

Behandling och handläggning, både akut och långsiktigt

Målet med hjärtsviktshantering är att förbättra mortalitet, minska inläggningsfrekvensen och öka livskvaliteten. Ett viktigt led i detta är att identifiera och behandla komorbiditeter såsom anemi och järnbrist. Vid upptäckt av järnbrist hos patienter med hjärtsvikt med sänkt ejektionsfraktion (HFrEF) eller mildt sänkt ejektionsfraktion (HFmrEF) är intravenös (i.v.) järnsubstitution förstahandsval. Oral järnterapi har visat sig vara ineffektivt för att återställa järndepåer och förbättrar inte fysisk kapacitet hos patienter med HFrEF och järnbrist, och rekommenderas därför inte för denna patientgrupp.

Erytropoies-stimulerande medel (ESA) ska undvikas vid behandling av anemi vid hjärtsvikt. I den enda stora randomiserade studien på patienter med HFrEF och lindrig till måttlig anemi minskade darbepoetin-alfa varken total mortalitet eller hjärtsviktsinläggningar, och behandlingen medförde en ökad risk för tromboemboliska händelser.

Läkemedel, med doser och praktiska aspekter

Behandling med intravenöst järn rekommenderas med specifika järnpreparat som har testats i randomiserade kliniska studier, nämligen järnkarboxymaltos och järnderisomaltos.

I studien AFFIRM-AHF randomiserades patienter som var inlagda för akut hjärtsvikt med LVEF under 50% och samtidig järnbrist till antingen i.v. järnkarboxymaltos eller placebo. Behandlingen upprepades vid 6 och därefter 12 veckors intervall om indikation kvarstod enligt upprepade järnstatusprover. Järnkarboxymaltos minskade inte signifikant det primära sammansatta effektmåttet totala hjärtsviktsinläggningar och kardiovaskulär död vid 52 veckor, men däremot minskade det det sammansatta effektmåttet första hjärtsviktsinläggning eller kardiovaskulär död samt totala hjärtsviktsinläggningar.

I studien IRONMAN, som huvudsakligen inkluderade ambulatoriska patienter med LVEF ≤45% och TSAT under 20% eller ferritin under 100 µg/L, randomiserades patienter till i.v. järnderisomaltos eller sedvanlig vård. Patienter exkluderades om hemoglobin översteg 13 g/dL för kvinnor och 14 g/dL för män. En fördefinierad analys som censorerade uppföljningen till september 2020 (i samband med COVID-19-pandemin) visade en signifikant riskreduktion för det primära effektmåttet. Sekundära effektmått uppvisade en statistiskt gränsdragande förbättring i Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, medan ingen skillnad sågs avseende EQ-5D. Säkerhetsmåtten gällande död och inläggning p.g.a. infektion skilde sig inte åt mellan behandlingsgrupperna.

Rekommendationer enligt riktlinjer

Riktlinjerna betonar att samtliga patienter med hjärtsvikt regelbundet ska screenas för anemi och järnbrist med blodstatus, ferritin och TSAT (Klass I, evidensnivå C). Vidare finns starka rekommendationer för intravenös järnsubstitution med specifika formuleringar för att hantera järnbrist hos patienter med HFrEF eller HFmrEF.

Nedan följer en sammanställning av gällande rekommendationer för handläggning av anemi och järnbrist vid hjärtsvikt:

Rekommendation	Klass	Evidensnivå
Alla patienter med hjärtsvikt bör screenas regelbundet för anemi och järnbrist med fullständigt blodstatus, serumferritin och TSAT.	I	C
Intravenös järnsubstitution (järnkarboxymaltos) bör övervägas till symtomatiska patienter med LVEF <45% och järnbrist (ferritin <100 ng/ml eller ferritin 100–299 ng/ml med TSAT <20%) för att lindra hjärtsviktssymtom, förbättra fysisk kapacitet och livskvalitet.	IIa	A
Intravenös järnsubstitution (järnkarboxymaltos) bör övervägas till symtomatiska patienter med LVEF <50% som nyligen varit inlagda för hjärtsvikt och har järnbrist, för att minska risken för hjärtsviktsinläggning.	IIa	B
Intravenös järnsubstitution med järnkarboxymaltos eller järnderisomaltose till symtomatiska patienter med järnbrist och HFrEF eller HFmrEF för att minska hjärtsviktsinläggningar.	IIa	A
Erytropoies-stimulerande medel (ESA) bör undvikas vid anemi vid hjärtsvikt.	III	B

Prognos och uppföljning

Järnbrist och anemi är vanligt förekommande vid hjärtsvikt och förekommer hos upp till 55% av patienter med kronisk hjärtsvikt och hos upp till 80% av de med akut hjärtsvikt. Tillstånden är oberoende associerade med nedsatt fysisk kapacitet, återkommande hjärtsviktsinläggningar och hög kardiovaskulär samt total mortalitet.

Behandling med intravenöst järn förväntas förbättra symtom, fysisk kapacitet och livskvalitet, och bör övervägas för att reducera risken för hjärtsviktsinläggning. De gynnsamma effekterna av intravenös järnsubstitution är oberoende av om samtidig anemi föreligger. Uppföljande studier pågår för att utvärdera effekterna av järnkarboxymaltos hos patienter med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF) samt för att utvärdera andra intravenösa järnpreparat vid HFrEF, HFpEF och akut hjärtsvikt. Eftersom behandling av järnbrist kan motverka de negativa prognostiska konsekvenserna av anemi, är regelbunden laboratoriemässig uppföljning av järnstatus en integrerad del av långsiktigt omhändertagande av patienter med hjärtsvikt.