Hypertoni: initial kombinationsbehandling och val av läkemedel

Definition och behandlingsmässig motivering

Hypertoni är en viktig riskfaktor för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom och bidrar till mikrovaskulära och makrovaskulära komplikationer. Tillståndet är ofta kliniskt tyst, vilket främjar passivitet hos både patient och behandlande läkare och bidrar till otillräcklig långtidskontroll.

Behandlingsmålet är en individualiserad blodtryckssänkning som är tillräcklig för att minska den kardiovaskulära risken, samtidigt som tolerabilitet och daglig funktion bevaras. Besluten bör baseras på den bekräftade blodtrycksnivån, den absoluta kardiovaskulära risken, samsjuklighet, skörhet, förväntad behandlingsnytta och patientens önskemål.

Källmaterialet beskriver hypertoni med olika tröskelvärden i internationella riktlinjer. En modell definierar bekräftad hypertoni som ett blodtryck som konsekvent överstiger 130/80 mmHg vid fler än två mätningar utförda vid separata tidpunkter, medan europeiska rekommendationer för initial kombinationsbehandling huvudsakligen avser ett bekräftat blodtryck på ≥140/90 mmHg. Blodtrycksmålen bör därför individualiseras inom ramen för den tillämpliga riktlinjen.

Kombinationsbehandling bygger på kompletterande verkningsmekanismer hos läkemedel från olika klasser. Genom att påverka mer än en patofysiologisk mekanism sänker kombinationer i allmänhet blodtrycket effektivare än en enkel dosökning av ett enskilt läkemedel. De kan också möjliggöra lägre doser av varje komponent, vilket potentiellt begränsar biverkningar och underlättar följsamheten. Behandlingssvaret är emellertid heterogent, och vissa patienter kan ha nytta av en mer individualiserad läkemedelsstrategi.

När farmakologisk behandling ska inledas

Livsstilsintervention är en väsentlig del av behandlingen. Hos vuxna med förhöjt blodtryck bör icke-farmakologisk behandling genomföras aktivt. Vuxna med blodtryck ≥140/90 mmHg bör få både livsstilsbehandling och blodtryckssänkande läkemedelsbehandling. Vid hypertoni grad 1 har farmakologisk behandling visat kardiovaskulär nytta, men hos yngre personer med låg korttidsrisk bör den långsiktiga nyttan övervägas och diskuteras.

När blodtrycket ligger mer än 20/10 mmHg över behandlingsmålet bör livsstils- och farmakologisk behandling inledas samtidigt. Hos patienter med en bekräftad behandlingsindikation men blodtryck inom intervallet 120–139/70–89 mmHg påverkar samtidiga indikationer och den totala kardiovaskulära risken beslutet om läkemedel ska läggas till livsstilsinterventionen.

Initial monoterapi kan vara lämplig när blodtrycket ligger nära målet och sannolikt når målnivån med ett läkemedel. Det kan också vara att föredra hos patienter i åldern ≥85 år, hos personer med symtomgivande ortostatisk hypotension, måttlig till uttalad skörhet eller mycket gamla eller sköra patienter som kanske inte tolererar en snabb blodtryckssänkning.

Initial kombinationsbehandling

Allmän strategi

För de flesta vuxna med bekräftad hypertoni rekommenderas initial behandling med två läkemedel. Europeiska riktlinjer ger denna strategi en klass I-rekommendation med evidensgrad B hos patienter med blodtryck ≥140/90 mmHg, med viktiga undantag för hög ålder, skörhet, ortostatiska symtom och blodtryck nära målet.

Kombinationsbehandling i låg dos ger i allmänhet en snabbare och mer konsekvent blodtryckssänkning än monoterapi. Den kan också minska behandlingsinertia, där patienter under lång tid står kvar på en otillräcklig behandling med ett enda läkemedel. Evidensen talar för förbättrad blodtryckskontroll och följsamhet, även om prospektiva utfallsstudier inte direkt har visat att initial kombinationsbehandling är överlägsen initial monoterapi för alla patienter med isolerad hypertoni.

Kombinationer i tablettform

Kombinationer med fasta doser i en enda tablett rekommenderas när kombinationsbehandling används. Antalet förskrivna tabletter är direkt relaterat till följsamheten, och förenklade behandlingsregimer kan förbättra både kvarstannande i behandling och kontroll. Läkemedlet bör tas vid den tid på dagen som är mest praktisk för individen, så att en konsekvent vana etableras.

Kostnad, behov av monitorering, läkemedlets selektivitet och tolerabilitet bör också påverka valet av preparat. Billigare alternativ kan vara viktiga när läkemedelskostnaden hotar följsamheten.

Föredragna kombinationer av två läkemedel

De viktigaste förstahandsklasserna är:

• ACE-hämmare
• Angiotensinreceptorblockerare
• Dihydropyridin-kalciumantagonister
• Tiazid- eller tiazidliknande diuretika

För de flesta patienter är den föredragna initiala kombinationen:

• En ACE-hämmare eller ARB plus en dihydropyridin-CCB, eller
• En ACE-hämmare eller ARB plus ett tiazid- eller tiazidliknande diuretikum

Källmaterialet identifierar även betablockerare som en viktig klass med kardiovaskulär nytta, men rekommenderar i första hand användning vid specifik indikation snarare än som rutinmässig initial behandling av okomplicerad hypertoni.

Treläkemedelsbehandling

Om blodtrycket förblir okontrollerat med två läkemedel bör behandlingen i allmänhet intensifieras till en treläkemedelsregim bestående av:

• En RAS-blockerare – antingen en ACE-hämmare eller en ARB;
• En dihydropyridin-CCB; och
• Ett tiazid- eller tiazidliknande diuretikum.

Beredning i en enda tablett bör användas när sådan finns tillgänglig.

Resistent hypertoni

Kvarstående okontrollerat blodtryck trots maximal tolererad trippelbehandling bör föranleda bekräftelse av följsamheten samt remiss för specialistbedömning och lämplig utredning. Spironolakton bör övervägas som nästa farmakologiska steg.

Om spironolakton är ineffektivt eller inte tolereras omfattar alternativen:

• Eplerenon;
• En betablockerare, om ingen tvingande indikation redan föreligger;
• Ett centralt verkande blodtryckssänkande läkemedel;
• En alfablockerare;
• Hydralazin; eller
• Ett kaliumsparande diuretikum.

Dessa senare läkemedel bör i allmänhet reserveras för senare behandlingslinjer. Minoxidil bör endast övervägas när andra farmakologiska alternativ har sviktat på grund av dess många biverkningar.

Val av läkemedel efter klass

Blockad av renin–angiotensin–aldosteronsystemet

ACE-hämmare och ARB är viktiga förstahandsläkemedel och är särskilt användbara när behandlingen kräver kombinationsbehandling. De är förknippade med nytta hos patienter med hjärtinfarkt, nedsatt systolisk funktion, hjärtsvikt, diabetesrelaterad njursjukdom och hypertensiv nefroskleros.

ACE-hämmar- eller ARB-baserad behandling betonas också hos patienter som får cancerbehandling och utvecklar hypertoni, särskilt eftersom okontrollerad hypertoni är en riskfaktor för hjärtsvikt under behandling med antracykliner, ibrutinib och hämmare av vaskulär endotelial tillväxtfaktor.

En ACE-hämmare och en ARB får inte kombineras. Dubbel RAS-blockad förbättrar inte utfallet och ökar risken för skada; detta är en klass III-rekommendation med evidensgrad A.

Hos äldre vuxna kan RAS-blockad vara mindre effektiv som initial blodtrycksbehandling eftersom reninaktiviteten tenderar att vara lägre. Dessa läkemedel är dock fortfarande användbara som tillägg och kan ge ett viktigt kardiovaskulärt och renalt skydd. Äldre patienter, särskilt personer över 70 år, kan vara känsliga för nedsatt njurfunktion under RAS-blockad när vätskeintaget är lågt. Tillräcklig hydrering och monitorering av njurfunktionen är därför viktiga praktiska överväganden.

Kalciumantagonister

Dihydropyridin-CCB rekommenderas som förstahandsläkemedel och är särskilt lämpliga för äldre patienter med arteriell dysfunktion och nedsatt arteriell compliance. De viktigaste biverkningarna är relaterade till vasodilatation och omfattar:

• Ankelödem;
• Huvudvärk; och
• Ortostatisk hypotension.

Ankelödem associerat med CCB tillskrivs huvudsakligen uttalad vasodilatation och försämrat venöst återflöde snarare än natriumretention.

Preparat med omedelbar frisättning, såsom nifedipin, bör undvikas hos patienter med vänsterkammardysfunktion. Icke-dihydropyridin-CCB, inklusive verapamil och diltiazem, kan utlösa hjärtblock hos äldre patienter med redan föreliggande retledningssjukdom och bör användas med försiktighet i denna situation.

Hos utvalda cancerpatienter som inte tolererar flera andra blodtryckssänkande läkemedel kan diltiazem eller verapamil övervägas, med noggrann uppmärksamhet på läkemedelsinteraktioner.

Tiazid- och tiazidliknande diuretika

Tiazidtypiska diuretika omfattar hydroklortiazid, klortalidon, indapamid och bendroflumetiazid. De rekommenderas som förstahandsbehandling och är särskilt effektiva hos äldre patienter.

De initiala effekterna omfattar minskning av den intravaskulära volymen, det perifera kärlmotståndet och blodtrycket. De tolereras i allmänhet väl och är billiga. Viktiga elektrolytrubbningar omfattar:

• Hypokalemi;
• Hypomagnesemi; och
• Hyponatremi.

De är därför olämpliga för patienter med redan föreliggande elektrolytrubbningar eller anamnes på hyponatremi, såvida de kliniska omständigheterna inte medger noggrann korrigering och monitorering. Serumkalium bör följas och substitution ges vid behov. Kombination av ett diuretikum med en RAS-blockerare eller, när så är lämpligt, en mineralkortikoidreceptorantagonist kan bidra till att förebygga kaliumförlust, även om källmaterialet inte anger något specifikt monitoreringsschema.

Betablockerare

Betablockerare bör i allmänhet användas när en stark indikation föreligger. Sådana indikationer omfattar:

• Angina;
• Tidigare hjärtinfarkt;
• Arytmi;
• Hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion;
• Kranskärlssjukdom; och
• Frekvensreglering.

Deras roll som monoterapi vid okomplicerad hypertoni, särskilt hos äldre patienter, är bristfälligt dokumenterad. När betablockad väljs vid resistent hypertoni utan annan stark indikation föredras ett kärlvidgande läkemedel såsom labetalol, karvedilol eller nebivolol. Betablockad kan vara mindre potent än spironolakton vid resistent hypertoni.

Nebivolol beskrivs som en selektiv beta1-blockerare med kväveoxidrelaterade egenskaper och kan undvika vissa metabola och sexuella biverkningar som förknippas med tidigare betablockerare hos äldre vuxna.

Hos patienter med cancer och tecken på ökad sympatikustonus, stress eller smärta kan karvedilol eller nebivolol övervägas.

Mineralkortikoidreceptorantagonister

Spironolakton är det föredragna fjärdehandsläkemedlet när blodtrycket förblir okontrollerat under behandling med en RAS-blockerare, CCB och diuretikum. Det är särskilt användbart vid resistent hypertoni, hjärtsvikt och primär aldosteronism.

Eplerenon är ett alternativ när spironolakton inte tolereras. Det är mer selektivt och orsakar mindre gynekomasti och sexuell dysfunktion, men sänker i allmänhet blodtrycket mindre effektivt och kan behöva administreras två gånger dagligen på grund av sin kortare verkningstid. Effektiv blodtrycksbehandling kan kräva eplerenondoser på 50–200 mg; 25 mg sänkte inte blodtrycket i den citerade metaanalysen.

Kaliumsparande diuretika, inklusive mineralkortikoidreceptorantagonister, används lämpligast hos patienter med uppskattad glomerulär filtrationshastighet >45 mL/min, eftersom risken för hyperkalemi ökar vid lägre njurfunktion.

Kaliumsparande diuretika

Amilorid och triamteren är mest användbara i kombination med ett annat diuretikum. De bör övervägas senare i behandlingsförloppet, särskilt efter att den föredragna trippelbehandlingen och strategier med mineralkortikoidreceptorantagonist har bedömts.

Alfablockerare och centralt verkande läkemedel

Alfablockerare och centralt verkande läkemedel såsom klonidin och guanfacin rekommenderas inte som första- eller andrahandsläkemedel hos äldre vuxna. De reserveras för senare kombinationsbehandling när blodtrycket förblir otillräckligt kontrollerat trots användning av föredragna läkemedel.

Direktverkande vasodilaterare

Hydralazin är ett alternativ vid senare behandlingslinje vid resistent hypertoni. Minoxidil bör reserveras för fall där andra farmakologiska behandlingsstrategier har visat sig ineffektiva på grund av den höga biverkningsbördan.

Behandling hos äldre vuxna

Tiazidtypiska diuretika och CCB är de viktigaste initiala läkemedlen hos äldre patienter. ACE-hämmare och ARB är fortfarande effektiva tillägg, men kan vara mindre framgångsrika som initial monoterapi på grund av lägre reninstatus.

Behandlingsintensiteten måste individualiseras. Äldre vuxna bör behandlas till en blodtrycksnivå som de tolererar, samtidigt som funktion bibehålls och komplikationer såsom fall undviks. Evidensen för mycket låga systoliska målvärden är inte entydig, särskilt inte hos patienter med uttalad arteriell stelhet och pulstryck >90 mmHg.

Nifedipin med omedelbar frisättning, verapamil och diltiazem bör undvikas hos äldre patienter med vänsterkammardysfunktion, medan icke-dihydropyridin-CCB kräver försiktighet vid retledningssjukdom. Elektrolyter och njurfunktion måste uppmärksammas när diuretika eller RAS-blockerare förskrivs.

Hypertoni i samband med cancerbehandling

Cancerbehandling kan orsaka hypertoni genom läkemedel såsom hämmare av vaskulär endotelial tillväxtfaktor, nyare BCR-ABL-tyrosinkinashämmare, brigatinib, ibrutinib, fluoropyrimidiner, cisplatin, abirateron, bikalutamid och enzalutamid. Icke-onkologiska läkemedel och kliniska faktorer – däribland kortikosteroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, smärta, stress, hög alkoholkonsumtion, njurfunktionsnedsättning, obehandlad sömnapné, obesitas och minskad fysisk aktivitet – kan också bidra.

Innan cancerbehandlingen avbryts bör dessa potentiellt reversibla orsaker bedömas och korrigeras när så är möjligt.

ACE-hämmare eller ARB rekommenderas som förstahandsbehandling i denna situation. När det systoliska blodtrycket är ≥160 mmHg eller det diastoliska blodtrycket är ≥100 mmHg rekommenderas kombinationsbehandling med en ACE-hämmare eller ARB plus en dihydropyridin-CCB för snabbare kontroll.

Svår hypertoni, definierad i källmaterialet som systoliskt blodtryck ≥180 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥110 mmHg, kräver multidisciplinär bedömning av konkurrerande onkologiska och kardiovaskulära risker. Cancerbehandling som är förknippad med hypertoni bör skjutas upp eller tillfälligt sättas ut tills blodtrycket är <160/<100 mmHg. Återinsättning kan därefter övervägas, eventuellt med dosreduktion.

Vid resistent hypertoni relaterad till cancerbehandling omfattar möjliga behandlingar:

• Spironolakton;
• Orala eller transdermala nitrater;
• Hydralazin;
• Karvedilol eller nebivolol när sympatikuspåslag, stress eller smärta är framträdande; och
• Diuretika, företrädesvis spironolakton, när vätskeretention föreligger.

Blodtryck, elektrolyter och njurfunktion bör monitoreras när diuretika används. Behandlingsbeslut och målvärden måste ta hänsyn till cancersituationen och prognosen.

Praktisk behandlingsalgoritm

Behandlingsstadium	Föredragen strategi
Initial behandling av de flesta patienter med bekräftad hypertoni	Kombination i låg dos i en enda tablett med en ACE-hämmare eller ARB plus en dihydropyridin-CCB eller ett tiazid-/tiazidliknande diuretikum
Initial monoterapi	Överväg när blodtrycket ligger nära målet eller hos mycket gamla, sköra eller på annat sätt behandlingskänsliga patienter
Okontrollerat blodtryck under behandling med två läkemedel	Intensifiera till en RAS-blockerare plus en dihydropyridin-CCB plus ett tiazid-/tiazidliknande diuretikum
Okontrollerat blodtryck under maximal tolererad trippelbehandling	Bedöm följsamheten, genomför specialistutredning och överväg spironolakton
Spironolakton ineffektivt eller ej tolererat	Överväg eplerenon, en betablockerare eller därefter centralt verkande läkemedel, alfablockerare, hydralazin eller kaliumsparande diuretika
Refraktär resistent hypertoni	Minoxidil först efter att andra farmakologiska alternativ har sviktat

Riktlinjerekommendationer

De viktigaste rekommendationerna är:

• ACE-hämmare, ARB, dihydropyridin-CCB samt tiazid- eller tiazidliknande diuretika rekommenderas som förstahandsläkemedel för sänkning av blodtrycket och minskning av kardiovaskulära händelser.
• Betablockerare bör kombineras med andra viktiga blodtryckssänkande läkemedelsklasser när en stark indikation föreligger, såsom angina, tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion eller frekvensreglering.
• Kombinationsbehandling rekommenderas som initial behandling för de flesta patienter med bekräftad hypertoni, särskilt när blodtrycket är ≥140/90 mmHg.
• Behandling med fasta doser i en enda tablett rekommenderas när kombinationsbehandling används.
• Om en tvåläkemedelsregim är otillräcklig rekommenderas intensifiering till en RAS-blockerare, dihydropyridin-CCB och tiazid- eller tiazidliknande diuretikum.
• Spironolakton bör övervägas när blodtrycket förblir okontrollerat under trippelbehandling.
• Eplerenon eller alternativa läkemedel för senare behandlingslinje bör övervägas när spironolakton är ineffektivt eller inte tolereras.
• Kombination av ACE-hämmare och ARB rekommenderas inte.
• Tidpunkten för läkemedelsintag bör väljas så att regelbundet läkemedelsintag och följsamhet underlättas.

Följsamhet och långtidsuppföljning

Kontrollen av hypertoni begränsas främst av bristande följsamhet, trots att effektiva, väl tolererade och billiga läkemedel finns tillgängliga. Den låga symtombördan vid hypertoni bidrar till behandlingsinertia. Långtidsuppföljningen bör därför omfatta bedömning av blodtryckskontroll, tolerabilitet, följsamhet, behandlingens komplexitet, kostnad och behovet av stegvis intensifiering.

En strategi med en enda tablett, en lämplig tidpunkt för dosering och användning av kompletterande läkemedel i tolererbara doser är centrala praktiska åtgärder. Hos äldre patienter bör uppföljningen dessutom omfatta ortostatiska symtom, fall, elektrolytrubbningar, njurfunktion, hydrering och bevarad daglig funktion. Hos patienter med diabetes rekommenderas hemblodtrycksmätning oavsett blodtrycksbehandling.

Källmaterialet anger inget specifikt uppföljningsintervall, laboratorieschema eller schema för dostitrering utöver de angivna övervägandena beträffande eplerenondosering.