Inklisiran och nya lipidsänkande läkemedel

Definition och behandlingsrational

Inklisiran är ett leverriktat kortinterfererande RNA (siRNA) som är utformat för att minska produktionen av proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9). Det verkar genom nedbrytning av det budbärar-RNA som kodar för PCSK9 i hepatocyter. Minskad hepatisk syntes av PCSK9 sänker koncentrationen av cirkulerande PCSK9, ökar tillgängligheten av hepatiska receptorer för low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-C) på cellytan och förstärker därmed avlägsnandet av LDL-C från cirkulationen.

Denna verkningsmekanism skiljer sig från den hos de monoklonala antikropparna alirokumab och evolokumab, som binder cirkulerande PCSK9. Inklisirans långvariga intracellulära effekt möjliggör subkutan administrering endast två gånger per år, vilket är en viktig praktisk skillnad jämfört med behandlingar som kräver månatliga eller varannan vecka återkommande injektioner. Inklisiran används som tillägg till koståtgärder och maximalt tolererad statinbehandling, med eller utan andra LDL-C-sänkande läkemedel, när ytterligare sänkning av LDL-C behövs, bland annat hos patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD) eller heterozygot familjär hyperkolesterolemi.

Den övergripande behandlingsprincipen är att sänkning av LDL-C medför kardiovaskulär nytta oavsett vilken farmakologisk väg som används. Hos patienter med akuta koronara syndrom (ACS) är perioden tidigt efter händelsen särskilt sårbar, och fördröjd intensifiering av lipidsänkande behandling kan medföra att patienterna utsätts för en undvikbar risk. Aktuella riktlinjer stöder därför ett tidigt och intensivt förhållningssätt: behandlingen bör inledas omedelbart och kombinationsbehandling läggas till när det behövs för att uppnå rekommenderat LDL-C-mål.

Inklisiran: farmakologi och lipideffekter

Inklisiran ger en dosberoende minskning av PCSK9 och LDL-C. I kliniska studier har LDL-C-sänkningen generellt varit cirka 50 %, med rapporterade minskningar på upp till 50–55 % i riktlinjesammanfattningar. Det sänker även non-HDL-C med upp till cirka 50 % och apolipoprotein B med cirka 20–40 %. Effekterna på triglycerider och lipoprotein(a) är varierande eller måttliga.

I fas III-studier av patienter med ASCVD eller minst en ASCVD-riskekvivalent som behandlades med statiner gav inklisiran en ytterligare sänkning av LDL-C på cirka 50 %. Effekten var konsekvent hos patienter med och utan diabetes. En poolad analys av studier av patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi eller ASCVD visade en LDL-C-sänkning på cirka 50,5 % när inklisiran lades till maximalt tolererad statinbehandling, med eller utan annan lipidsänkande behandling.

Effektens varaktighet är central för den kliniska användningen. Efter den initiala behandlingsfasen krävs administrering endast två gånger per år. Detta kan minska de följsamhetshinder som är förknippade med tätare injektionsbehandling, även om den kliniska betydelsen av förbättrad följsamhet fortfarande är beroende av kontinuerlig uppföljning och administrering.

Kliniska indikationer och plats i behandlingen

Inklisiran har godkänts i flera europeiska länder som tillägg till kostbehandling och maximalt tolererad statinbehandling hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi eller ASCVD som behöver ytterligare LDL-C-sänkning.

Det bör övervägas inom ramen för en stegvis, målstyrd lipidsänkande strategi:

Kost- och livsstilsåtgärder utgör grunden för behandlingen.
Statiner är den föredragna förstahandsbehandlingen med läkemedel för patienter med ökad ASCVD-risk.
Ezetimib är lämpligt när LDL-C-målet inte uppnås med statinbehandling eller när statiner inte kan förskrivas.
PCSK9-riktad behandling, inklusive monoklonala antikroppar eller inklisiran, ger ytterligare LDL-C-sänkning när en ytterligare minskning behövs.
Kombinationsbehandlingen bör väljas utifrån hur stor ytterligare LDL-C-sänkning som krävs och patientens tidigare behandling.

Inklisiran är särskilt attraktivt när en varaktig behandlingseffekt och gles dosering är kliniskt önskvärda. Dess effekt på kardiovaskulära utfall är dock fortfarande under utvärdering i en särskild utfallsstudie.

Evidens från kliniska studier

I en fas II-studie av patienter med hög ASCVD-risk gav en engångsdos inklisiran LDL-C-sänkningar dag 180 på cirka 28–42 %, beroende på dos. Efter två doser varierade minskningarna mellan cirka 36 % och 53 %, och samtliga jämförelser med placebo var statistiskt signifikanta.

Fas III-studierna ORION-10 och ORION-11 utvärderade patienter med förhöjt LDL-C och ASCVD eller minst en ASCVD-riskfaktor som behandlades med statiner. Inklisiran gav en ytterligare LDL-C-sänkning på cirka 50 %, även hos patienter med diabetes.

En poolad analys av data på individnivå från ORION-9, ORION-10 och ORION-11 omfattade cirka 3 600 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi eller ASCVD. Inklisiran sänkte LDL-C med cirka 50,5 % när det lades till maximalt tolererad statinbehandling, med eller utan andra lipidsänkande läkemedel, och tolererades i allmänhet väl. I en explorativ analys minskade sammansatta större kardiovaskulära händelser; dessa fynd måste dock bekräftas i en särskild kardiovaskulär utfallsstudie.

Utfallsstudien ORION-4 utvärderar om inklisiran minskar större kardiovaskulära händelser hos patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom. Den biokemiska effekten av inklisiran är således bättre etablerad än dess definitiva effekt på kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet.

Administrering och praktiska aspekter

Inklisiran administreras subkutant två gånger per år efter det initiala behandlingsschemat. Underhållsbehandling två gånger per år är läkemedlets främsta praktiska kännetecken och kan motverka de följsamhetssvårigheter som är förknippade med månatliga eller varannan vecka återkommande injektioner av monoklonala antikroppar.

Reaktioner vid injektionsstället förekommer oftare med inklisiran än med placebo. Bortsett från detta beskrivs läkemedlet i långtidsförlängningsstudier som generellt väl tolererat. Det tillgängliga källmaterialet anger inget specifikt laddningsschema, ingen injektionsvolym, ingen dos i milligram eller detaljerade doseringsanvisningar vid nedsatt njur- eller leverfunktion.

Eftersom storleken på LDL-C-svaret varierar mellan individer krävs fortsatt biokemisk monitorering. LDL-C bör kontrolleras cirka 4–6 veckor efter behandlingsstart eller varje behandlingsändring. Fortsatt uppföljning krävs också för att säkerställa att behandlingsmålen fortfarande är uppnådda och att ytterligare behandling inte behövs.

Andra PCSK9-riktade behandlingsmetoder

Monoklonala antikroppar

Alirokumab och evolokumab är monoklonala antikroppar riktade mot cirkulerande PCSK9. De sänker LDL-C med upp till cirka 60 %, antingen som monoterapi eller i kombination med maximalt tolererad statinbehandling och/eller ezetimib. När de läggs till högintensiv eller maximalt tolererad statinbehandling har de gett LDL-C-sänkningar på cirka 46–73 % mer än placebo och cirka 30 % mer än ezetimib.

Effekterna tycks i stor utsträckning vara oberoende av bakgrundsbehandlingen. De sänker även triglycerider och lipoprotein(a) samt ökar high-density lipoprotein-kolesterol och apolipoprotein A-I, även om betydelsen av dessa förändringar för den kliniska nyttan är osäker.

Den främsta praktiska begränsningen som framhålls i källmaterialet är doseringsfrekvensen, där månatliga eller varannan vecka återkommande injektioner potentiellt kan försämra följsamheten. Kostnad, långtidssäkerhet, kostnadseffektivitet och läkemedlens roll i primärprevention är fortsatt viktiga överväganden.

Utredningsläkemedel: orala och proteinbaserade PCSK9-hämmare

En oralt biotillgänglig cyklisk peptid-PCSK9-hämmare har i en fas IIb-studie gett en LDL-C-sänkning på cirka 60 % från utgångsvärdet. Lerodalcibep, ett litet bindarprotein riktat mot PCSK9, har också sänkt LDL-C signifikant i en nyligen genomförd fas III-studie. Dessa läkemedel utgör fortfarande en del av det terapeutiska landskap under utveckling som beskrivs i källmaterialet.

En base editing-strategi som syftar till att permanent hämma uttrycket av PCSK9-genen utvärderas i kliniska prövningar på människa. Detta tillvägagångssätt skiljer sig fundamentalt från både antikroppsmedierad hämning och övergående RNA-interferens, eftersom det eftersträvar en varaktig genetisk förändring.

Konventionell lipidsänkande behandling

Kost och livsstil

Kostmönster som är förknippade med lägre incidens av kardiovaskulära händelser innefattar högre konsumtion av frukt, icke-stärkelsehaltiga grönsaker, nötter, baljväxter, fisk, vegetabiliska oljor, yoghurt och fullkornsprodukter samt lägre intag av rött och processat kött, raffinerade kolhydrater och salt. Att ersätta animaliskt fett, inklusive mjölkfett, med vegetabiliskt fett och fleromättade fettsyror kan ytterligare minska ASCVD-risken.

Livsstilsåtgärder påverkar den kardiovaskulära risken både direkt och genom effekter på plasmalipider, blodtryck och glukosnivåer. De är fortsatt nödvändiga även när läkemedelsbehandling ordineras.

Statiner

Statiner hämmar 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas och minskar LDL-C, ASCVD-relaterad sjuklighet och dödlighet samt behovet av koronar intervention. De sänker även triglycerider och kan minska risken för pankreatit. Av dessa skäl är de fortfarande den föredragna förstahandsbehandlingen med läkemedel hos patienter med ökad ASCVD-risk.

Myopati är den oftast diskuterade biverkningen, även om svår muskelsjukdom är ovanlig och rabdomyolys extremt sällsynt. Myalgi rapporteras av cirka 5–10 % av patienterna, men i de flesta fall kan symtomen inte tillskrivas statinen. Små ökningar av blodglukos och glykerat hemoglobin kan förekomma, med en dosberoende ökning av risken för typ 2-diabetes. Förhöjda leverenzymer kan också förekomma och är vanligen reversibla; rutinmässig kontroll av leverenzymer är inte indicerad.

Behandling av myalgi utan en betydande ökning av kreatinkinas innebär ofta byte till en annan statin eller användning av en mycket låg dos flera dagar per vecka, följt av gradvis ökning av doseringsfrekvens eller dos. Läkemedelsinteraktioner bör fortlöpande ses över eftersom statiner ofta används tillsammans med behandling för andra kroniska sjukdomar.

Ezetimib

Ezetimib hämmar intestinal kolesterolabsorption. Det betraktas som andrahandsbehandling och kan antingen läggas till en statin när LDL-C-målet inte uppnås eller användas när statinbehandling inte kan förskrivas. Den ytterligare nyttan av att kombinera ezetimib med en statin är förenlig med principen att LDL-C-sänkning medför nytta oberoende av den specifika behandlingsmetoden.

Bempedoinsyra

Bempedoinsyra är en peroral hämmare av kolesterolsyntesen. Användningen beskrivs huvudsakligen i kombination med ezetimib hos patienter med statinintolerans. Vid den tidpunkt som källmaterialet avser förväntades data om kardiovaskulära utfall inte föreligga förrän efter slutet av 2022.

Akuta koronara syndrom: tidig kombinationsbehandling

Patienter med ACS löper särskilt hög risk för återkommande händelser, framför allt under det första året efter utskrivning från sjukhus. Observationsdata som citeras i källmaterialet beskriver en kumulativ incidens av återkommande hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död på cirka 10 % inom de första 100 dagarna efter hjärtinfarkt och cirka 33 % efter 5 år.

Ett konventionellt stegvis tillvägagångssätt kan kräva upp till 12 veckor för att uppnå optimal LDL-C-sänkande behandling. Denna fördröjning är kliniskt viktig eftersom perioden omedelbart efter ACS motsvarar en fas med ökad sårbarhet. Förskrivningsinerti, otillräcklig behandlingsintensitet, biverkningar, ovilja att använda statiner och förlorad uppföljning kan alla bidra till att LDL-C-målen inte uppnås.

Den föredragna strategin är därför att inleda intensiv LDL-C-sänkning tidigt:

Sätt in statinbehandling omedelbart under ACS-episoden.
Lägg till ett eller flera icke-statinläkemedel med dokumenterad kardiovaskulär nytta när den förväntade LDL-C-sänkningen av enbart statinbehandling är otillräcklig.
Välj kombinationsbehandling utifrån den ytterligare sänkning som krävs och patientens tidigare lipidsänkande behandling.
Kontrollera LDL-C på nytt 4–6 veckor efter behandlingsstart eller intensifiering.
Fortsätt livslång lipidsänkande behandling till rekommenderat mål.

Tillägg av ezetimib till statinbehandling under den tidiga perioden efter ACS har förknippats med ytterligare LDL-C-sänkning och en liten men signifikant minskning av ogynnsamma kardiovaskulära händelser. Mycket intensiv LDL-C-sänkning som inletts under den akuta fasen har i små studier beskrivits som genomförbar och säker, och akut behandling med monoklonala PCSK9-antikroppar har i de citerade studierna förknippats med förbättringar av koronart plack vad gäller storlek och sammansättning.

Källmaterialet stöder principen ”tidigare, lägre och bättre” efter ACS, men anger inga specifika LDL-C-målvärden eller ett fullständigt läkemedelsspecifikt doseringsprotokoll för akut ACS.

Strategier för triglyceridsänkning

Triglycerider är förknippade med koronarrisk, även om sambandet beskrivs som mindre starkt än det för LDL-C. Genetisk aktivering av lipoproteinlipas sänker serumtriglycerider och är förknippad med lägre incidens av kranskärlssjukdom. Farmakologisk sänkning av måttligt förhöjda triglycerider med pemafibrat minskade dock inte kardiovaskulära händelser i en stor klinisk studie.

I kontrast var icosapentetyl förknippat med en 25-procentig minskning av ischemiska händelser, inklusive kardiovaskulär död, hos patienter med måttlig hypertriglyceridemi. Det är fortfarande oklart om nyttan förmedlades av själva triglyceridsänkningen.

Andra nya strategier innefattar hämning av angiopoietinliknande protein 3 (ANGPTL3). I en liten fas II-studie av patienter med svår hypertriglyceridemi varierade svaret på evinacumab kraftigt beroende på genotyp, från ingen minskning till en minskning på 83 %. En antikropp riktad mot ANGPTL3/8-komplexet utvärderas också i tidiga studier med avseende på potentialen att sänka både triglycerider och LDL-C.

Flera läkemedel kan försämra lipidprofilen. Tiaziddiuretika kan öka triglycerider; icke-selektiva betablockerare kan öka triglycerider och sänka high-density lipoprotein-kolesterol; retinsyra, östrogener, kortikosteroider och immunsuppressiva läkemedel kan öka triglycerider. Anabola steroider kan ge hypertriglyceridemi och mycket lågt high-density lipoprotein-kolesterol. Atypiska antipsykotika, vissa antidepressiva läkemedel och högaktiv antiretroviral behandling kan orsaka lipoproteinrubbningar och metabola störningar.

Lipoprotein(a)-riktade behandlingar

Förhöjt lipoprotein(a) är förknippat med flera mekanismer som kan öka den kardiovaskulära risken, däribland accelererad aterogenes, ökad vaskulär inflammation, förvärrad förkalkad aortastenos och främjande av ett protrombotiskt tillstånd.

I avsaknad av etablerade specifika lipoprotein(a)-sänkande läkemedel består behandlingen av intensiv kontroll av andra kardiovaskulära riskfaktorer, anpassad efter den totala kardiovaskulära risken och lipoprotein(a)-koncentrationen. Lipoproteinaferes kan övervägas hos patienter med mycket högt lipoprotein(a) och progressiv hjärt-kärlsjukdom.

De flesta LDL-C-sänkande läkemedel har liten eller ingen effekt på lipoprotein(a), även om PCSK9-riktade behandlingar och obicetrapib kan ge måttliga minskningar. Hepatocytriktade antisensoligonukleotider och siRNA-behandlingar har gett uttalade biokemiska minskningar och utvärderas med avseende på kardiovaskulära utfall.

Pelacarsen

Pelacarsen är en antisensoligonukleotid riktad mot LPA-genen. I en doseskaleringsstudie av patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom och lipoprotein(a)-koncentrationer på minst 60 mg/dL sänkte det lipoprotein(a) dosberoende med upp till 80 %, oberoende av isoformens storlek eller genetisk variant. Reaktioner vid injektionsstället var de vanligaste biverkningarna. En fas III-utfallsstudie utvärderar effekten på kardiovaskulära händelser.

Olpasiran och närbesläktade läkemedel

Olpasiran är ett siRNA som hämmar den hepatiska syntesen av lipoprotein(a). Hos patienter med etablerad ASCVD och lipoprotein(a)-koncentrationer över 150 nmol/L sänkte det lipoprotein(a) dosberoende med upp till 100 %; reaktioner vid injektionsstället var de vanligaste biverkningarna.

Andra siRNA-behandlingar, inklusive zerlasiran och lepodisiran, är under klinisk utveckling. Muvalaplin är en oral småmolekylär substans som hämmar bildningen av lipoprotein(a) genom att blockera interaktionen mellan apolipoprotein(a) och apolipoprotein B100; det kan sänka lipoprotein(a) med upp till cirka 65 %.

Om dessa biokemiska effekter leder till färre kardiovaskulära händelser är fortfarande under utredning.

Antiinflammatorisk behandling som tillägg till lipidsänkning

Inflammation är en modifierbar bidragande faktor vid aterotrombos. Statiner och glukagonlik peptid-1-receptoragonister kan ha antiinflammatoriska effekter utöver sina huvudsakliga metabola effekter, medan andra behandlingar riktar sig direkt mot inflammation.

Canakinumab, en monoklonal antikropp mot interleukin-1β, sänkte högkänsligt C-reaktivt protein och interleukin-6 utan att förändra lipidnivåerna och minskade måttligt en sammansättning av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke hos patienter med tidigare hjärtinfarkt och högkänsligt C-reaktivt protein ≥2 mg/L. Det minskade inte total dödlighet och var förknippat med ett överskott av dödliga infektioner. Det kommer därför inte att gå vidare i klinisk utveckling för denna indikation.

Lågdos metotrexat minskade inte kardiovaskulära händelser och påverkade inte heller inflammatoriska biomarkörer vid den studerade dosen.

Kolkicin är det mest lovande tillgängliga antiinflammatoriska alternativet som beskrivs i källmaterialet. Det hämmar kemotaxi och fagocytos hos inflammatoriska celler, minskar uttrycket av adhesionsmolekyler och modifierar cytokinproduktionen. Hos patienter som behandlades inom 30 dagar efter hjärtinfarkt minskade kolkicin 0,5 mg peroralt en gång dagligen det primära ischemiska effektmåttet under cirka 2 år, även om pneumoni var vanligare och total dödlighet inte minskade. Hos patienter med stabil ischemisk hjärtsjukdom minskade kolkicin 0,5 mg en gång dagligen det primära sammansatta effektmåttet under cirka 3 år, men ett överskott av icke-kardiovaskulära dödsfall observerades och den kardiovaskulära dödligheten förbättrades inte.

Lågdos kolkicin kan övervägas som tillägg till riktlinjestyrd preventiv behandling hos patienter med stabil ischemisk hjärtsjukdom som fortfarande löper hög risk trots maximalt tolererad behandling. Det snäva terapeutiska fönstret kräver försiktighet. Läkemedlet har en lång halveringstid som är beroende av renal clearance, metaboliseras via CYP3A4 och är substrat för P-glykoprotein; dessa egenskaper medför kliniskt betydelsefulla interaktionsrisker och kräver ytterligare monitorering.

Andra kardiovaskulära behandlingar med relevans för lipidbehandling

Angiotensinkonverterande enzymhämmare och angiotensinreceptorblockerare används i stor utsträckning efter hjärtinfarkt, vid hypertoni, kronisk ischemisk hjärtsjukdom och högriskkärlsjukdom såsom diabetes. Deras nytta är tydligast hos patienter med ökad risk, särskilt hos patienter med diabetes eller vänsterkammardysfunktion, samt hos patienter vars blodtryck och LDL-C fortfarande är otillräckligt kontrollerade trots annan behandling. Rutinmässig användning hos patienter med normal vänsterkammarfunktion som redan har uppnått blodtrycks- och LDL-C-målen minskar inte antalet händelser och är inte kostnadseffektiv.

Natrium-glukos-kotransportör-2-hämmare har kardiovaskulärt och renalt skyddande effekter hos patienter med och utan diabetes som har nedsatt vänsterkammarens ejektionsfraktion. De främjar viktnedgång, sänker blodtrycket och minskar plasmavolymen.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel bör i regel undvikas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eftersom de kan vara förknippade med en liten men reell ökning av risken för hjärtinfarkt och död. Om de behövs bör läkemedlet med lägst risk användas i lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid; samtidig behandling med aspirin rekommenderas i källmaterialet.

Riktlinjebaserad monitorering och uppföljning

De viktigaste kraven på monitorering är klinisk bedömning av tolerabilitet, uppmärksamhet på följsamhet, genomgång av läkemedelsinteraktioner och seriemätning av LDL-C.

LDL-C bör kontrolleras 4–6 veckor efter:

insättning av lipidsänkande behandling;
ändring av dos eller behandlingskombination;
intensifiering av behandlingen under eller efter ACS.

Eftersom behandlingssvaret varierar mellan individer krävs biokemisk bekräftelse; man bör inte enbart förlita sig på den förväntade genomsnittliga minskningen. Efter ACS bör lipidsänkande behandling fortsätta livslångt, med fortlöpande strävan att upprätthålla rekommenderat LDL-C-mål.

Uppföljningen bör även omfatta statinassocierade symtom, möjliga leverenzymrubbningar, glykemiska effekter och läkemedelsinteraktioner. Hos patienter som får kolkicin kräver renal clearance, CYP3A4-metabolism och egenskapen som P-glykoproteinsubstrat särskild uppmärksamhet på samtidig medicinering och monitorering av toxicitet.

Prognos och olösta frågor

Intensiv LDL-C-sänkning är förknippad med bättre utfall efter ACS, och tillgängliga data stöder att behandlingen inleds tidigt och intensifieras snabbt. Inklisiran ger en varaktig LDL-C-sänkning på cirka 50 % med administrering två gånger per år och tolereras generellt väl, även om reaktioner vid injektionsstället är vanligare än med placebo.

Den definitiva effekten av inklisiran på kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet måste fastställas i en särskild utfallsstudie. På motsvarande sätt är de kliniska effekterna av behandlingar som primärt riktar sig mot lipoprotein(a), ANGPTL3 eller nyare PCSK9-vägar fortfarande osäkra. Antiinflammatorisk behandling har visat att inflammation kan påverkas terapeutiskt, men avsaknaden av en konsekvent minskning av total dödlighet och förekomsten av infektiösa eller andra icke-kardiovaskulära säkerhetssignaler begränsar den nuvarande användningen.

Den framtida utvecklingen av lipidbehandling kommer sannolikt att innefatta allt mer långverkande behandlingar, kombinationsbehandling anpassad efter den LDL-C-sänkning som krävs och läkemedel riktade mot kvarstående risker såsom lipoprotein(a), triglyceridrika lipoproteiner och vaskulär inflammation. siRNA, antisensoligonukleotider, oralt biotillgängliga hämmare och genredigeringsstrategier undersöks alla, men deras slutliga plats i rutinmässig kardiovaskulär prevention beror på att långsiktig klinisk nytta och säkerhet bekräftas.