PCSK9-hämmare: indikationer, effekt och tillgång

Definition och patofysiologi

Proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9) är ett hepatiskt protein som reglerar tillgängligheten av low-density lipoprotein-receptorn (LDL-receptorn) på hepatocyter. Genom att styra receptorn mot intracellulär nedbrytning i stället för återcirkulation till hepatocytens yta minskar PCSK9 leverns clearance av cirkulerande LDL-kolesterol (LDL-C). Ökad PCSK9-aktivitet bidrar därför till högre LDL-C-koncentrationer.

De genetiska beläggen utgör grunden för terapeutisk hämning. Gain-of-function-mutationer i PCSK9 är associerade med familjär hyperkolesterolemi (FH) och prematur kranskärlssjukdom, medan loss-of-function-varianter är associerade med skydd mot kardiovaskulär sjukdom. Farmakologisk PCSK9-hämning ökar den funktionella tillgängligheten av hepatiska LDL-receptorer och förstärker därmed avlägsnandet av LDL-C från plasma.

Två huvudsakliga terapeutiska strategier har utvecklats:

Hämning av cirkulerande PCSK9-aktivitet, med monoklonala antikroppar som evolocumab och alirocumab.
Hämning av hepatisk PCSK9-syntes, med det small interfering RNA-baserade (siRNA) läkemedlet inclisiran.

Graden av LDL-C-sänkning beror delvis på den kvarvarande LDL-receptoruttrycksnivån. PCSK9-monoklonala antikroppar är mindre effektiva vid homozygot FH när den kvarvarande LDL-receptorfunktionen är begränsad.

Kliniska indikationer

PCSK9-hämmare används som tilläggsbehandling för lipidsänkning hos patienter vars LDL-C fortfarande ligger över rekommenderat målvärde trots maximal tolererad statinbehandling, vanligen med ezetimib när detta är lämpligt. Etablerad klinisk aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) och FH är de huvudsakliga situationer där dessa läkemedel har godkänts.

Vid kroniskt koronart syndrom är det rekommenderade LDL-C-målet:

LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), och
en sänkning med minst 50 % från baslinjen.

Behandlingssekvensen är vanligen:

Högintensiv statinbehandling med högsta tolererade dos.
Tillägg av ezetimib om LDL-C-målet inte uppnås.
Tillägg av en PCSK9-hämmare när målet fortfarande inte uppnås trots maximal tolererad statinbehandling och ezetimib.

Hos patienter med en recidiverande aterotrombotisk händelse under pågående maximal tolererad statinbehandling kan ett LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) övervägas under de omständigheter som anges i riktlinjen.

PCSK9-hämmare är även relevanta för statinintoleranta patienter som fortfarande ligger över målvärdet trots alternativ lipidsänkande behandling. Evolocumab och alirocumab har visat väsentligt större LDL-C-sänkningar än ezetimib hos statinintoleranta patienter.

Vid symtomgivande aterosklerotisk sjukdom identifierar den internationella riktlinjen en behandlingsnytta av att lägga till PCSK9-hämning till statinbehandling när LDL-C är ≥1.8 mmol/L. Vid perifer arteriell sjukdom minskar tillägg till statinbehandling ytterligare risken för större kardiovaskulära händelser (MACE) och större extremitetshändelser (MALE) samt förbättrar gångsträckan. PCSK9-hämning vid aneurysmsjukdom i torakala eller abdominala aorta är fortfarande ett område under utveckling.

Farmakologiska klasser och verkningsmekanismer

Monoklonala antikroppar

Evolocumab och alirocumab är fullt humana monoklonala antikroppar som binder cirkulerande PCSK9 och förhindrar dess interaktion med den hepatiska LDL-receptorn. De sänker LDL-C med cirka 50–60 %, även hos patienter som får samtidig statinbehandling och hos patienter som inte tolererar statiner, förutsatt att hepatiskt LDL-receptoruttryck föreligger.

Ytterligare lipideffekter omfattar:

Cirka 25 % sänkning av triglycerider.
En möjlig ökning av HDL-kolesterol.
Cirka 25–30 % sänkning av lipoprotein(a), en effekt som statiner inte har i samma utsträckning.

Inclisiran

Inclisiran är ett leverriktat small interfering RNA. Det främjar nedbrytningen av det messenger-RNA som kodar för PCSK9 och hämmar därigenom den hepatiska PCSK9-syntesen. Den resulterande ökningen av LDL-receptortillgängligheten sänker det cirkulerande LDL-C.

Den främsta praktiska egenskapen är den långvariga effekten, som möjliggör administrering två gånger per år. Det sänker LDL-C och non-HDL-kolesterol med upp till cirka 50 %, sänker apolipoprotein B med cirka 20–40 % och har varierande effekter på triglycerider och lipoprotein(a).

Experimentella behandlingsstrategier

Flera ytterligare strategier för PCSK9-hämning är under utveckling:

Strategi	Exempel eller status	Administrering eller utvecklingsfas
Monoklonal antikropp mot cirkulerande PCSK9	Evolocumab, alirocumab	Subkutan injektion; godkända och associerade med minskad risk för kardiovaskulära händelser
Litet bindande protein	Lerodalcibep	Månatlig injektion; fas III-utveckling
Oral peptid	Oral PCSK9-bindande peptid	Daglig oral administrering; fas III-utveckling
Vaccin	PCSK9-riktat vaccin	Årlig injektion; fas I; effekt och säkerhet återstår att fastställa
siRNA-medierad hämning av PCSK9-syntesen	Inclisiran	Injektion två gånger per år; fas III-utveckling och godkänd användning för lipidsänkning
Antisense-oligonukleotid	Hämning av PCSK9-uttryck	Oral eller subkutan administrering; fas I–II-utveckling
CRISPR-baserad base editing	Permanent hämning av PCSK9-uttryck	Enstaka injektion; effektivt hos primater, studier på människa pågår

Effekt

Effekter på LDL-C och andra lipider

Evolocumab och alirocumab sänker LDL-C med cirka 40–60 % när de läggs till statinbehandling, och sänkningar på cirka 50–60 % har rapporterats över ett brett spektrum av samtidig bakgrundsbehandling. Svaret är i allmänhet likartat hos personer med och utan diabetes.

Inclisiran ger en ytterligare LDL-C-sänkning på cirka 50 % hos patienter med ASCVD eller FH som redan får statinbehandling eller annan lipidsänkande behandling. I poolade fas III-data från patienter med heterozygot FH eller ASCVD sänkte inclisiran, administrerat två gånger per år, LDL-C med cirka 50.5 % som tillägg till maximal tolererad statinbehandling.

Effekter på kardiovaskulära händelser

Hos patienter med kliniskt manifest ASCVD minskade evolocumab den kombinerade risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, sjukhusinläggning för instabil angina eller koronar revaskularisering med 15 % jämfört med placebo. Effekten var konsistent hos patienter med och utan diabetes. Under långtidsuppföljning var minskningen av en bredare kombination av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke cirka 20 %, och effekten på kardiovaskulär mortalitet blev statistiskt signifikant.

Hos patienter som nyligen hade drabbats av akut koronart syndrom minskade alirocumab den kombinerade risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller sjukhusinläggning för instabil angina, med en hazardkvot på 0.85 jämfört med placebo. I diabetesundergruppen var den relativa riskminskningen likartad över olika glykemiska kategorier, även om den absoluta behandlingsvinsten var större hos patienter med diabetes än hos patienter med prediabetes eller normoglykemi.

En metaanalys av randomiserade studier som utvärderade alirocumab eller evolocumab fann en minskning av hjärtinfarkt och ischemisk stroke med cirka 20 %. Den visade ingen signifikant minskning av total eller kardiovaskulär mortalitet under den rapporterade genomsnittliga uppföljningstiden på 2.3 år.

Inclisiran har i en poolad fas III-analys medfört en påtaglig minskning av MACE, men dess definitiva roll vid perifer arteriell sjukdom och evidensen avseende kardiovaskulära utfall är fortfarande mindre väl etablerade. En studie av kardiovaskulära utfall pågår.

Diabetes och neurokognitiv säkerhet

PCSK9-monoklonala antikroppar ökade inte incidensen av nydebuterad diabetes i de rapporterade studiepopulationerna, inklusive hos personer med prediabetes. Metaanalytiska data visade inte heller något signifikant samband mellan PCSK9-hämmare och nydebuterad diabetes.

Formell kognitiv testning med evolocumab och alirocumab visade ingen ökad kognitiv funktionsnedsättning jämfört med placebo, inte heller hos patienter som uppnådde mycket låga LDL-C-koncentrationer. Långtidsuppföljning med evolocumab visade inte heller någon ökad förekomst av neurokognitiva händelser, hemorragisk stroke, muskelrelaterade händelser, allvarliga biverkningar eller nydebuterad diabetes jämfört med placebo.

Läkemedelsbehandling och praktisk användning

Evolocumab

De rapporterade doseringsregimerna är:

140 mg subkutant varannan vecka, eller
420 mg subkutant en gång per månad.

I studien av kardiovaskulära utfall användes evolocumab hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och ytterligare riskfaktorer som fick maximal statinbehandling, med eller utan ezetimib, och hade LDL-C ≥1.8 mmol/L eller non-HDL-kolesterol ≥2.6 mmol/L vid baslinjen.

Alirocumab

Källmaterialet beskriver alirocumab som en godkänd fullt human monoklonal antikropp som används som tillägg till maximal tolererad statinbehandling, med eller utan ezetimib, särskilt vid etablerad ASCVD och FH. Någon specifik dos anges inte i källmaterialet.

Alirocumab utvärderades efter akut koronart syndrom hos patienter som fick samtidig statinbehandling och hade LDL-C ≥1.8 mmol/L, non-HDL-kolesterol ≥2.6 mmol/L eller apolipoprotein B ≥80 mg/dL.

Inclisiran

Inclisiran administreras subkutant två gånger per år. Källmaterialet anger ingen numerisk dos.

Det är godkänt som tillägg till kost och maximal tolererad statinbehandling hos patienter med heterozygot FH eller ASCVD som behöver ytterligare LDL-C-sänkning. Den glesa administreringen kan bidra till att hantera följsamhetsproblem som är förknippade med tätare injektioner.

Tolerabilitet och biverkningar

PCSK9-monoklonala antikroppar tolereras i allmänhet väl. Rapporterade biverkningar omfattar:

Reaktioner vid injektionsstället.
Influensaliknande symtom.

Dessa förekommer hos cirka 5 % av patienterna i det citerade materialet. Sällsynta autoantikroppar har rapporterats med de fullt humana monoklonala antikropparna.

Inclisiran tolereras också i allmänhet väl, även om reaktioner vid injektionsstället förekommer oftare än med placebo. Källmaterialet anger inga ytterligare krav på laboratorieuppföljning eller detaljerade behandlingsprotokoll för dessa reaktioner.

Riktlinjerekommendationer

Kroniskt koronart syndrom

Rekommendation	Klass	Evidensnivå
Använd högintensiv statinbehandling upp till högsta tolererade dos för att uppnå LDL-C-målen	I	A
Lägg till ezetimib när målet inte uppnås med maximal tolererad statindos	I	B
Lägg till en PCSK9-hämmare när målet inte uppnås med maximal tolererad statinbehandling och ezetimib	I	A
Eftersträva LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) och en sänkning med ≥50 % från baslinjen	I	A
Överväg ett LDL-C-mål <1.0 mmol/L (<40 mg/dL) efter en recidiverande aterotrombotisk händelse under pågående maximal tolererad statinbehandling	IIb	B

Efter akut koronart syndrom

Lipidsänkande behandling bör initieras eller fortsätta med högdos statinbehandling så tidigt som möjligt, oberoende av den initiala LDL-C-koncentrationen. LDL-C-målet är <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), tillsammans med en sänkning på minst 50 % från baslinjen.

Om målet inte nås efter 4–6 veckors maximal tolererad statinbehandling rekommenderas ezetimib. Om målet fortfarande inte nås efter ytterligare en period med statinbehandling och ezetimib rekommenderas tillägg av en PCSK9-hämmare. Hos patienter som redan fick sådan behandling före inläggningen bör den lipidsänkande behandlingen intensifieras under den aktuella sjukhusvistelsen.

Hos patienter med recidiverande aterotrombotiska händelser inom 2 år efter det första akuta koronara syndromet, under pågående behandling baserad på maximal tolererad statindos, kan ett LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) övervägas.

Bredare sekundärprevention

Riktlinjebaserad reduktion av kardiovaskulär risk omfattar:

Rökstopp.
Hälsosam kost av medelhavstyp.
Begränsning av alkoholkonsumtionen.
Regelbunden aerob träning och styrketräning.
Minskad stillasittande tid.
Strukturerad, multidisciplinär hjärtrehabilitering efter akut koronart syndrom.
Blodtryckskontroll, med ett ESC-mål under 130/80 mmHg.
Glykemisk kontroll, med ett HbA1c-mål under 7.0 % enligt källmaterialet.

Lipidstrategin bör integreras med dessa åtgärder och inte användas isolerat.

Tillgång och behandlingsval

Källmaterialet anger att evolocumab och alirocumab har godkänts av regulatoriska myndigheter för patienter med etablerad klinisk ASCVD eller FH vars LDL-C fortfarande ligger över målvärdet trots maximal tolererad statinbehandling, med eller utan ezetimib. Inclisiran är godkänt som tillägg till kost och maximal tolererad statinbehandling hos patienter med heterozygot FH eller ASCVD som behöver ytterligare LDL-C-sänkning.

Valet mellan olika läkemedel påverkas av:

Hur stor LDL-C-sänkning som krävs.
Förekomst av ASCVD, akut koronart syndrom eller FH.
Högsta tolererade statindos.
Tidigare användning av ezetimib.
Statinintolerans.
Önskad injektionsfrekvens.
Aspekter som rör följsamhet.

Monoklonala antikroppar kräver administrering varannan vecka eller en gång per månad, beroende på läkemedel och doseringsregim, medan inclisiran endast behöver administreras två gånger per år. Inclisirans glesare doseringsschema kan vara en fördel när frekventa självinjektioner utgör ett hinder, även om den definitiva evidensen avseende kardiovaskulära utfall fortfarande utvärderas.

Prognos och uppföljning

PCSK9-hämning förbättrar den kardiovaskulära riskprofilen främst genom en betydande sänkning av LDL-C. Evolocumab och alirocumab minskar kardiovaskulära händelser hos patienter med etablerad ASCVD och ger behandlingsnytta i relevanta undergrupper av patienter med diabetes utan att öka risken för nydebuterad diabetes. Långtidsdata för evolocumab talar för kvarstående behandlingsnytta under förlängd uppföljning, inklusive minskad kardiovaskulär död i den rapporterade förlängningsanalysen.

Uppföljningen bör omfatta:

Om LDL-C-målet och den erforderliga procentuella sänkningen från baslinjen har uppnåtts.
Följsamhet till samtidig statin- och ezetimibbehandling.
Tolerabilitet, särskilt reaktioner vid injektionsstället och influensaliknande symtom.
Fortsatt kontroll av kardiovaskulära riskfaktorer.
Behov av intensifierad behandling när LDL-C fortfarande ligger över målvärdet.

För inclisiran talar de gynnsamma resultaten avseende LDL-C-sänkning och tolerabilitet för användning i godkända populationer, men källmaterialet anger att studier av kardiovaskulära utfall fortfarande saknas eller pågår. Behandlingsbeslut bör därför skilja mellan den etablerade evidensen för minskade kardiovaskulära händelser med monoklonala antikroppar och den fortfarande utvecklande utfallsbaserade evidensen för inclisiran.