Resistent hypertoni: utredning och behandling

Definition och patofysiologi

Resistent hypertoni är en klinisk indikator snarare än en distinkt sjukdom. Begreppet identifierar patienter vars blodtryck förblir okontrollerat trots intensiv antihypertensiv behandling och som därför behöver utredas med avseende på pseudoresistens, sekundär hypertoni, behandlingsrelaterade bidragande faktorer och förhöjd kardiovaskulär risk.

Den europeiska definitionen kräver att det inte går att sänka det systoliska respektive diastoliska blodtrycket på mottagningen till under 140 mmHg respektive 90 mmHg, trots:

• Adekvata livsstilsåtgärder;
• En hämmare av renin–angiotensinsystemet;
• En kalciumantagonist; och
• Ett tiazid- eller tiazidliknande diuretikum,

där samtliga läkemedel är ordinerade i maximala eller maximalt tolererade doser. Det till synes okontrollerade blodtrycket på mottagningen måste bekräftas med hemblodtrycksmätning eller ambulatorisk blodtrycksmätning.

Andra riktlinjeformuleringar definierar på liknande sätt resistent hypertoni som blodtryck över målnivån trots tre eller fler antihypertensiva läkemedel från olika klasser i maximalt tolererade doser, inklusive ett diuretikum som är lämpligt med hänsyn till njurfunktionen. Hos patienter med uppskattad glomerulär filtrationshastighet under 30 mL/min/1.73 m² krävs ett adekvat upptitrerat loopdiuretikum innan resistent hypertoni kan definieras.

De centrala fysiologiska bidragande faktorerna är ett för högt saltintag samt salt- och vattenretention, särskilt vid nedsatt njurfunktion. Bristande följsamhet till läkemedelsbehandling eller kostråd om natriumrestriktion kan därför efterlikna farmakologisk resistens eller direkt bidra till kvarstående hypertoni.

Resistent hypertoni är associerad med högre sannolikhet för sekundär hypertoni och betydligt högre kardiovaskulär risk än hypertoni som är kontrollerad med behandling. Rapporterade risker för hjärtinfarkt, stroke, terminal njursjukdom och död kan vara två till sex gånger högre hos drabbade vuxna.

Verklig, apparent och pseudoresistent hypertoni

Termen resistent hypertoni bör reserveras för patienter hos vilka diagnosen har bekräftats noggrant. Apparent resistent hypertoni kan bero på:

• Felaktig eller inkonsekvent blodtrycksmätning;
• Vitrockshypertoni;
• Bristande följsamhet eller persistens med ordinerad behandling;
• Otillräcklig dosering;
• Ett diuretikum som är olämpligt med hänsyn till njurfunktionen;
• För högt intag av natrium i kosten och volymöverbelastning;
• Samtidigt använda läkemedel eller tillstånd som höjer blodtrycket; eller
• En odiagnostiserad sekundär orsak till hypertoni.

Vitrockshypertoni måste uteslutas med mätningar utanför mottagningen. Objektiv bedömning av följsamheten kan göras när resurserna tillåter, genom direkt observerad behandling eller påvisande av ordinerade läkemedel i blod eller urin.

Termerna ”kontrollerad resistent hypertoni”, som avser blodtryck kontrollerat med fyra eller fler läkemedel, och ”refraktär hypertoni”, som avser okontrollerat blodtryck trots fem eller fler läkemedel, ingår inte i den europeiska riktlinjedefinitionen.

Klinisk presentation och symtom

Källmaterialet beskriver ingen särskild symtombild för resistent hypertoni. I klinisk praxis identifieras tillståndet främst genom ihållande förhöjt blodtryck trots behandling med flera läkemedel, snarare än genom specifika symtom.

Den kliniska betydelsen ligger i sambandet med:

• Ökad risk för kardiovaskulär sjukdom;
• Högre risk för hjärtinfarkt;
• Ökad risk för stroke;
• Ökad risk för terminal njursjukdom;
• Ökad mortalitet; och
• Högre sannolikhet för sekundär hypertoni.

Patienter kan också ha samsjuklighet som är associerad med högre kardiovaskulär risk bland personer med resistent hypertoni, däribland högre ålder, svart etnicitet, förhöjt kroppsmasseindex, diabetes eller kronisk njursjukdom.

Utredning och fysisk undersökning

Den diagnostiska bedömningen bör fastställa att hypertonin är genuin, identifiera potentiellt åtgärdbara orsaker, bedöma samsjuklighet och kardiovaskulär risk, utvärdera hypertonimedierad organskada samt gå igenom livsstilsfaktorer och behandlingspreferenser.

Anamnes

Anamnesen bör omfatta:

• Den exakta antihypertensiva behandlingen, inklusive doser och behandlingstid;
• Om behandlingen har ordinerats i maximala eller maximalt tolererade doser;
• Följsamhet och persistens med läkemedelsbehandlingen;
• Natriumintag i kosten och följsamhet till kostråd;
• Livsstilsåtgärder;
• Njursjukdom och uppskattad glomerulär filtrationshastighet;
• Diabetes och andra tillstånd som är associerade med kardiovaskulär risk;
• Samtidigt använda läkemedel eller tillstånd som kan orsaka pseudoresistens eller resistens; och
• Tecken som talar för en sekundär orsak till hypertoni.

Noggrann utfrågning om följsamhet är det första steget vid utredning av möjlig bristande följsamhet. Eftersom utredningen är komplex bör patienter med misstänkt resistent hypertoni i regel remitteras till specialiserade centrum med lämplig kompetens och tillräckliga resurser.

Blodtrycksbedömning

Korrekt blodtrycksmätning är grundläggande. Diagnosen kräver bekräftelse utanför mottagningen genom hemblodtrycksmätning eller ambulatorisk blodtrycksmätning. Detta steg är nödvändigt eftersom vitrockseffekten kan leda till betydande överdiagnostik av resistent hypertoni.

Fysisk undersökning

Källmaterialet anger inget särskilt protokoll för den fysiska undersökningen vid resistent hypertoni. Fysisk undersökning bör ingå i den övergripande bedömningen av hypertoni, kardiovaskulär risk, samsjuklighet och möjliga sekundära orsaker, men specifika undersökningsfynd anges inte i källmaterialet.

Diagnostik

Blodtrycksmätning utanför mottagningen

Ambulatorisk blodtrycksmätning eller hemblodtrycksmätning krävs för att bekräfta att ett till synes okontrollerat blodtryck på mottagningen är ihållande. Diagnosen bör inte baseras enbart på mätningar på mottagningen.

Vitrockshypertoni måste uteslutas innan behandlingen intensifieras eller patienten klassificeras som att ha resistent hypertoni.

Laboratorie- och följsamhetsbedömning

Den diagnostiska utredningen kan omfatta analys av ordinerade antihypertensiva läkemedel i blod eller urin. Direkt observerad behandling är ett annat alternativ när det är tillgängligt. Dessa metoder bör övervägas vid apparent resistent hypertoni när resurserna tillåter.

Utredning av sekundär hypertoni och organskada

Patienter med resistent hypertoni bör utredas med avseende på sekundär hypertoni och hypertonimedierad organskada. Källmaterialet anger att sekundär hypertoni är vanligare i denna situation, men ger inga detaljerade testprotokoll för enskilda sekundära orsaker.

Eftersom adekvat utredning kan kräva tekniker som inte finns tillgängliga i primärvården rekommenderas remiss till ett specialiserat hypertonicentrum.

Elektrokardiografi, bilddiagnostik och elektrofysiologi

Källmaterialet innehåller inga specifika rekommendationer eller fynd avseende elektrokardiografi, hjärtavbildning, kärlavbildning eller elektrofysiologisk utredning vid resistent hypertoni.

Biomarkörer och laboratoriefynd

Ingen specifik biomarkörprofil anges. Laboratorieutredningen är relevant för:

• Bedömning av njurfunktionen, särskilt vid val av lämpligt diuretikum;
• Påvisande av risk för hyperkalemi före och under behandling med spironolakton; och
• Objektiv bekräftelse av läkemedelsexponering genom läkemedelsanalys i blod eller urin när följsamheten är osäker.

Spironolakton medför ökad risk för hyperkalemi hos patienter med kronisk njursjukdom och en uppskattad glomerulär filtrationshastighet under 45 mL/min/m², särskilt när blodkalium överstiger 4.5 mmol/L.

Behandling och handläggning

Handläggningen har två samtidiga mål:

1. Bekräfta verklig resistent hypertoni och identifiera reversibla bidragande faktorer.
2. Intensifiera behandlingen och samtidigt minska den kardiovaskulära och renala risken.

Korrigering av pseudoresistens

Innan ytterligare läkemedel sätts in bör följande åtgärdas:

• Bekräfta blodtrycket med hemblodtrycksmätning eller ambulatorisk blodtrycksmätning;
• Gå igenom mättekniken;
• Fastställa följsamheten genom noggrann utfrågning;
• Överväga objektiv följsamhetsbedömning om resurserna tillåter;
• Bekräfta att ordinerade läkemedel ges i maximala eller maximalt tolererade doser;
• Säkerställa att diuretikabehandlingen är lämplig med hänsyn till njurfunktionen;
• Åtgärda ett för högt natriumintag i kosten;
• Bedöma förekomst av volymöverbelastning och nedsatt njurfunktion; och
• Utreda sekundär hypertoni.

Remiss till ett specialiserat centrum rekommenderas för patienter med misstänkt eller bekräftad resistent hypertoni.

Livsstilsintervention

Livsstilsbehandling ingår fortfarande i definitionen och behandlingsstrategin. En fyra månader lång intervention som kombinerade kost och fysisk aktivitet inom ett hjärtrehabiliteringsprogram ledde till signifikanta sänkningar av blodtrycket på mottagningen och vid ambulatorisk mätning hos patienter med resistent hypertoni.

Källmaterialet anger inga specifika mål för natriumintag, rekommendationer om fysisk aktivitet, mål för viktnedgång eller rekommendationer avseende alkohol.

Farmakologisk behandling

När resistent hypertoni har bekräftats trots behandling med en kalciumantagonist, ett diuretikum och en hämmare av renin–angiotensinsystemet krävs i regel ett fjärde läkemedel.

Spironolakton

Spironolakton är det mest effektiva tilläggsläkemedel som beskrivs för blodtryckssänkning vid resistent hypertoni och bör övervägas när blodtrycket förblir okontrollerat trots förstahandsbehandling.

Användningen kräver särskild försiktighet vid kronisk njursjukdom och hos patienter med förhöjt utgångsvärde för kalium:

• Risken för hyperkalemi är ökad när den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten är under 45 mL/min/m².
• Risken är också ökad när blodkalium överstiger 4.5 mmol/L.
• Kaliumbindande läkemedel kan minska risken för hyperkalemi.

Källmaterialet anger ingen dos av spironolakton eller något detaljerat uppföljningsschema.

Alternativ när spironolakton inte tolereras

När spironolakton inte kan användas eller inte tolereras finns stöd för att överväga:

• Amilorid;
• Alfablockerare;
• Betablockerare; eller
• Centralt verkande läkemedel såsom klonidin.

Källmaterialet anger inga doser för dessa alternativ.

Val av diuretikum och njurfunktion

Ett diuretikum måste ingå i behandlingen vid resistent hypertoni. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion, specifikt en uppskattad glomerulär filtrationshastighet under 30 mL/min/1.73 m², krävs ett adekvat upptitrerat loopdiuretikum för att fastställa att hypertonin verkligen är resistent.

Apparatbaserad behandling

Renal denervering och andra apparatbaserade behandlingar kan övervägas i utvalda fall. Källmaterialet definierar inte kriterier för patienturval, procedurprotokoll, jämförande effekt eller krav på uppföljning för dessa interventioner.

Riktlinjerekommendationer

Rekommendation	Klass	Evidensnivå
Överväg objektiv bedömning av följsamheten, genom direkt observerad behandling eller påvisande av ordinerade läkemedel i blod eller urin, när resurserna tillåter.	IIa	B
Överväg att lägga till spironolakton till pågående behandling när blodtrycket förblir okontrollerat trots blodtryckssänkande förstahandsbehandling.	IIa	B
Överväg remiss av patienter med resistent hypertoni till kliniska centrum med särskild kompetens inom hypertonibehandling för ytterligare utredning.	IIa	B

De viktigaste principerna för riktlinjebaserad vård är:

• Bekräfta okontrollerat blodtryck med ambulatorisk blodtrycksmätning eller hemblodtrycksmätning.
• Uteslut pseudoresistens, särskilt vitrockshypertoni och bristande följsamhet.
• Säkerställ att behandlingen innehåller ett diuretikum som är lämpligt med hänsyn till njurfunktionen.
• Utred sekundär hypertoni och tillhörande målorganskada.
• Remittera misstänkta eller bekräftade fall till specialiserade centrum.
• Använd spironolakton som föredraget fjärde farmakologiskt behandlingsalternativ när det är lämpligt, samtidigt som risken för hyperkalemi bedöms.

Prognos och uppföljning

Resistent hypertoni identifierar en population med hög kardiovaskulär och renal risk. Jämfört med behandlade patienter vars blodtryck är kontrollerat har drabbade vuxna högre risk för hjärtinfarkt, stroke, terminal njursjukdom och död. Rapporterade överrisker varierar från två till sex gånger, även om källmaterialet inte anger utfallsuppskattningar för specifika behandlingsstrategier.

Uppföljningen bör omfatta:

• Upprepade mätningar av blodtrycket hemma eller ambulatoriskt;
• Genomgång av följsamhet och persistens;
• Kontroll av njurfunktion och kalium när spironolakton används;
• Fortlöpande bedömning av kost- och livsstilsåtgärder;
• Förnyad utredning av sekundär hypertoni om blodtrycket förblir okontrollerat; och
• Fortsatt övervakning av kardiovaskulära och renala komplikationer.

Källmaterialet anger inga uppföljningsintervall, målvärden utöver det diagnostiska tröskelvärdet under 140/90 mmHg eller något standardiserat uppföljningsschema.