Sotalol: initiering, QT-övervakning och njurdosering
Definition och patofysiologi
Sotalol är en antiarytmisk substans som kombinerar egenskaperna hos en icke-selektiv betablockerare utan egen sympathomimetisk aktivitet med en klass III-effekt (kaliumkanalblockad). Substansen saknar membranstabiliserande effekter och blockerar varken alfautlösare eller natriumkanaler (INa).
Substansens antiarytmiska verkan uppnås genom att den förlänger repolarisationen i både förmak och kammare. Detta sker via en blockad av den fördröjda utjämningskaliumkanalen (Ikr), vilket resulterar i en förlängning av handlingspotentialens plattform. Förlängningen av handlingspotentialen uppvisar så kallad omvänd frekvensberoens (reverse use dependence), det vill säga effekten blir mer uttalad vid lägre hjärtfrekvenser. Sotalol påverkar inte vilarummembranpotentialen, handlingspotentialens amplitud eller Vmax i nämnvärd grad.
Elektrofysiologiskt leder sotalol till en förlängning av förmakens och kammarens refraktäritet, samt en förlängning av A-H-intervallet och QT-intervallet. Sinuscykellängden ökar, vilket medför en sänkt vilopuls. Substansen finns som två isomerer (d- och l-former). Båsa isomererna bidrar till repolarisationsförlängningen, medan l-isomeren står för i princip hela den betablockerande effekten.
Klinisk bild och symtom
Källmaterialet beskriver inte specifika symtom på underliggande sjukdomstillstånd, men vid användning av sotalol kan patienter uppleva konsekvenser av substansens betablockerande och elektrofysiologiska egenskaper. Detta kan inkludera symtom relaterade till bradykardi, såsom syncope (särskilt vid konvertering av förmaksflimmer till sinusrytm med bradykardi). Dessutom kan patienter uppleva symtom härrörande från proarytmiska biverkningar i form av torsades de pointes.
Bedömning och klinisk undersökning
Källmaterialet saknar underlag för specifika fynd vid allmän klinisk undersökning.
Diagnostik (EKG, bilddiagnostik, elektrofysiologi där det är relevant)
EKG är det centrala verktyget vid initiering och upptrappning av sotalol. Substansen medför en förlängning av QT-intervallet och PR-intervallet, medan QRS-komplexets duration i regel inte påverkas nämnvärt. Enligt elektrofysiologiska mätningar ökar den effektiva refraktärperioden i AV-noden, His-Purkinje-systemet, förmaken och kammaren. A-H-intervallet förlängs, medan HV-intervallet förblir oförändrat. Sinusfrekvensen minskar.
EKG-övervakning är avgörande för att upptäcka arytmier och QT-förlängning under behandlingsinitieringen. Vid misstanke om läkemedelsinducerad toxicitet och proarytmi är övervakningen lämpligast att utföra 1 till 2 timmar efter administrerad dos när steady-state har uppnåtts, eftersom detta motsvarar den förväntade toppkoncentrationen av läkemedlet i plasma.
Biomarkörer och laboratoriefynd
Källmaterialet saknar underlag för specifika biomarkörer utöver bedömning av njurfunktion.
Behandling och handläggning, både akut och långsiktigt
Sotalol är indikerat för behandling av livshotande kammararytmier samt förmaksflimmer. Läkemedlet är även användbart för att förebygga återfall av en rad olika supraventrikulära takyarytmier, inklusive förmaksfladder, förmakstakykardi, AV-nodåterkoppling och AV-återkoppling. Det sänker den ventrikulära frekvensen vid förmakstakyarytmier, men leder sällan till konvertering till sinusrytm. Sotalol har visat sig minska incidensen av förmaksflimmer efter hjärtkirurgi och kan vara effektivt hos foster, barn och unga vuxna med medfött hjärtfel. Till skillnad från många andra antiarytmika kan sotalol minska frekvensen av ICD-utlösningar (implanterbar kardioverter defibrillator) och sänka defibrilleringströskeln, men det bromsar i regel inte frekvensen vid pågående kammartakykardi (VT).
Vid hantering av patienter med förmaksflimmer rekommenderas försiktighet vid användning av antiarytmika överlag, på grund av hög frekvens av utsättning pga. intolerans, proarytmi och extrakardiella biverkningar. Sotalol och klass IA-läkemedel har i vissa fall associerats med ökad mortalitet. Specifikt för patienter med genetiska kardiomyopatier och hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion (HFrEF) föreligger särskilda restriktioner (se avsnittet Rekommendationer enligt riktlinjer).
Initiering och dosering
Initiering av sotalol bör övervägas ske på sjukhus, särskilt hos patienter med förmaksflimmer där konvertering till bradykardi kan orsaka syncope och ytterligare QT-förlängning, samt hos kvinnor som generellt har längre baslinje-QT. Vid oral dosering är den typiska startdosen 80 till 160 mg var 12:e timme. Det bör gå 2 till 3 dagar mellan dosjusteringar för att uppnå steady-state och för att kunna övervaka EKG avseende arytmier och QT-förlängning. Doser som överstiger 320 mg/dygn kan övervägas om den potentiella nyttan överväger risken för proarytmi. Den betablockerande effekten är halvmaximal vid 80 mg/dygn och maximal vid 320 mg/dygn.
Vid intravenös (IV) administrering kan en loadingdos på 60 till 112.5 mg (baserat på kreatininclearance) ges under 1 timme under kontinuerlig övervakning av QTc-intervallet.
Njurdosering
Sotalol utsöndras oförändrat via njurarna och eliminationen är helt beroende av njurfunktionen. Vid nedsatt njurfunktion måste dosen reduceras för att undvika ackumulering i plasma, vilket annars leder till en ökad risk för läkemedelsinducerad QT-förlängning och torsades de pointes. Hos patienter med hjärtsvikt eller kardiogen chock kan även ett nedsatt blodflöde till njurar och lever påverka clearance och öka toxicitetsrisken, medan samtidig tarmstas vid hjärtsvikt kan minska läkemedlets absorption.
Graviditet
Vid arrhythmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC) har sotalol (tillsammans med flecainid och betablockerare) en lång historia av säker användning under graviditet. Sotalol bör dock användas med försiktighet hos gravida kvinnor med nedsatt ejektionsfraktion (EF) och kräver noggrann övervakning av QTc-intervallet. På grund av substansens betablockerande effekt krävs även övervakning av fostrets tillväxt.
Läkemedel, med doser och praktiska aspekter
Följande doseringsrekommendationer och klassningar av antiarytmika vid förmaksflimmer framgår av riktlinjerna:
| Läkemedel | Normal LV-funktion, ingen signifikant kranskärlssjukdom | HFrEF eller LVEF ≤ 40% | Dosering vid förmaksflimmer | Toxicitet |
|---|---|---|---|---|
| Amiodarone | 2a | 2a | Total loadingdos 6-10 g, därefter 200 mg/dygn | Noggrann monitorering av extrakardiella biverkningar |
| Dofetilide | 2a | 2a | 125 µg BID till 500 µg BID beroende på njurfunktion | Övervaka njurfunktion och EKG avseende QT/QTc |
| Dronedarone | 2a | Skada | 400 mg BID | Observera gastrointestinala biverkningar |
| Sotalol | 2b | 2b | 40 mg BID till 240 mg BID, baserat på kroppsvikt och kreatinin | Övervaka njurfunktion och QT/QTc |
| Flecainide | 2a | Skada | 50-300 mg/dygn uppdelat q8-12hr | Övervaka avseende kranskärlssjukdom och LV-dysfunktion |
| Propafenone | 2a | Skada | 150-300 mg q8hr, samt depåberedning 225-425 mg q12hr | Övervaka avseende kranskärlssjukdom och LV-dysfunktion |
Sotalols farmakokinetik innebär att substansen absorberas fullständigt och inte metaboliseras, vilket ger en biotillgänglighet på 90 till 100%. Plasmaproteinbindningen är obefintlig. Eliminationshalveringstiden ligger på 10 till 15 timmar, och maximal plasmakoncentration uppnås 2,5 till 4 timmar efter oral administrering. Inom dosintervallet 160 till 640 mg uppvisar sotalol en dosproportionalitet med plasmakoncentrationen (vanligtvis runt 2,5 µg/mL).
Rekommendationer enligt riktlinjer
Sotalol bör inte användas hos patienter med HFrEF, signifikant vänsterkammarhypertrofi (LVH), förlängt QT-intervall, astma, hypokalemi eller ett kreatininclearance (CrCl) under 30 ml/min.
Kombinationsbehandling med andra läkemedel som förlänger QT-intervallet bör undvikas eller ske med stor försiktighet, även om sådana kombinationer i enstaka fall har använts framgångsrikt. Sotalol bör helt undvikas hos patienter med andra riskfaktorer för torsades de pointes, såsom pågående behandling med QT-förlängande medel, hypokalemi och uttalad bradykardi.
Prognos och uppföljning
Prognosen vid behandling med sotalol är starkt kopplad till risken för proarytmi. Nya eller förvärrade kammararytmier uppträder hos cirka 4% av patienterna som behandlas med sotalol. Torsades de pointes står för cirka 2,5% av dessa fall, men risken stiger till 4% hos patienter med anamnes på ihållande VT (sustained VT). Risken för proarytmi är dosrelaterad; den uppgår till 1,6% vid 320 mg/dygn men ökar till 4,4% vid 480 mg/dygn. Denna proarytmiska effekt tros vara orsaken till den överdödlighet som observerats hos patienter som behandlats med d-sotalol (enantiomeren utan betablockerande effekt) efter akut hjärtinfarkt.
Uppföljningen måste innefatta regelbunden kontroll av njurfunktionen och EKG, med särskild hänsyn till QT/QTc-intervallet. Vid terapeutisk läkemedelsmonitorering av QT-förlängning bör prover och EKG tas 1 till 2 timmar efter dosering vid steady-state för att fånga den maximala effekten på repolarisationen. Patienter bör informeras väl om nyttor och risker med behandlingen för att optimera följsamheten, vilket är särskilt viktigt eftersom behandlingsnyttan inte alltid omedelbart realiseras och initialt kan förvärra symtomen.