Statinintolerans och statinassocierade muskelsymtom

Definition och patofysiologi

Statiner hämmar 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet i kolesterolsyntesen. Minskad kolesterolproduktion i levern ökar uttrycket av hepatiska LDL-receptorer och förstärker därmed avlägsnandet av LDL-partiklar från cirkulationen. Statiner minskar även produktionen av apoB-100-innehållande lipoproteiner och har effekter utöver sänkningen av LDL-C, bland annat modulering av inflammation, oxidativ stress, endotelfunktion, plackstabilitet, trombogena responser och immunaktivitet.

Statinintolerans avser biverkningar som tillskrivs statinbehandling och som förbättras eller försvinner efter dosreduktion eller utsättning av behandlingen. Kliniskt delas tillståndet in i:

Fullständig intolerans: oförmåga att tolerera någon dos av någon statin.
Partiell intolerans: oförmåga att tolerera den dos som krävs för att uppnå patientens LDL-C-mål.

Fullständig intolerans är ovanlig. De flesta patienter som rapporterar intolerans kan till slut ta någon form av statinbehandling efter systematisk förnyad bedömning och återinsättning.

Den huvudsakliga manifestationen är statinassocierade muskelsymtom (SAMS). Dessa sträcker sig från diffus myalgi med normalt CK och utan funktionsnedsättning till myosit med muskelinflammation och förhöjt CK. Rabdomyolys är en sällsynt och allvarlig form av muskelskada.

Den biologiska bakgrunden till många rapporterade muskelsymtom är fortfarande osäker. Randomiserade studier har visat liknande frekvens av muskelbiverkningar som med placebo, medan cirka 10 % av patienterna i register och i rutinsjukvård rapporterar muskelsymtom. Denna diskrepans återspeglar åtminstone delvis noceboeffekten: negativa förväntningar, kontextuella signaler och att redan föreliggande symtom tillskrivs läkemedlet. Inget enskilt diagnostiskt test kan skilja en farmakologisk SAMS-effekt från en noceborespons.

Predisponerande faktorer

Sannolikheten för SAMS ökar med högre statindoser och med flera patient- och behandlingsrelaterade faktorer:

Ålder över 80 år
Kvinnligt kön
Lågt body mass index
Asiatiskt ursprung
Tidigare muskelsjukdom eller personlig eller familjär anamnes på muskelsjukdom
Akut infektion
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Hypotyreos
D-vitaminbrist
Samtidig behandling med interagerande läkemedel

Polymorfismen SLCO1B1 rs4149056 är associerad med högre statinkoncentrationer och kan öka risken för simvastatinrelaterad myopati. Vissa asiatiska befolkningsgrupper, bland annat japanska, kinesiska och malajiska patienter, kan ha högre statinnivåer i blodet; lägre startdoser är därför lämpliga.

Läkemedelsinteraktioner är särskilt viktiga. Hämning av cytokrom P-450 3A4 eller 2C9 kan öka statinkoncentrationerna. Relevanta interagerande substanser är bland annat amiodaron, makrolidantibiotika såsom erytromycin och klaritromycin, azolantimykotika, vissa antivirala läkemedel inklusive lopinavir, ritonavir och nirmatrelvir/ritonavir, vissa kalciumkanalblockerare, kolkicin, ciklosporin, warfarin och grapefruktjuice. Gemfibrozil ska inte kombineras med statiner eftersom det påverkar statinernas absorption, hepatiska upptag och disposition.

Klinisk bild och symtom

Typiska SAMS består av:

Symmetrisk muskelsmärta
Muskelvärk eller ömhet
Svaghet, ofta subjektivt upplevd eller funktionell
Huvudsakligt engagemang av stora proximala muskelgrupper

Symtomen börjar vanligtvis inom 4–6 veckor efter behandlingsstart. De förekommer i regel utan någon uttalad CK-stegring. Efter utsättning av statinen förbättras symtomen vanligen inom flera veckor och kan återkomma när statinen återinsätts.

Det tidsmässiga sambandet är kliniskt informativt:

Symtomen utvecklas efter behandlingsstart eller dosökning.
De förbättras efter utsättning.
De återkommer vid återinsättning.
Mönstret är reproducerbart efter mer än en exponering.

Dessa fynd stöder ett orsakssamband, men bevisar det inte i sig.

Muskelsymtom ska skiljas från allvarlig muskelskada. Myopati kännetecknas av muskelsymtom tillsammans med CK större än 10 gånger den övre normalgränsen. Rabdomyolys är betydligt mer sällsynt och är ofta associerad med hög ålder, skörhet, njursvikt, chock, hypotyreos, höga statindoser eller interagerande läkemedel, särskilt gemfibrozil, antimykotika och antibiotika.

Kvarstående svaghet efter utsättning av statin

Kvarstående eller progredierande proximal svaghet trots utsättning av statinen väcker misstanke om immunmedierad nekrotiserande myopati snarare än vanlig toxisk eller subjektiv SAMS. Anti-HMGCR-myopati kan förekomma hos statinbehandlade patienter, särskilt hos personer över 50 år, men till skillnad från vanlig statinmyopati förbättras den inte när statinen sätts ut. Den kännetecknas av symmetrisk, huvudsakligen proximal svaghet, ibland med dysfagi, dysartri eller myalgi. Anti-SRP-sjukdom kan ha ett subakut, aggressivt och relativt terapiresistent förlopp.

Utredning och status

Bedömningen bör börja med en noggrann anamnes avseende:

De exakta symtomen och deras utbredning
Symmetri samt proximal eller distal dominans
Funktionella konsekvenser
Tidpunkten för symtomdebut i relation till statininsättning eller dosändring
Respons på utsättning
Recidiv efter återinsättning
Tidigare exponering för andra statiner
Statindos och intensitet
Nylig infektion eller systemsjukdom
Tyreoidea-, njur-, lever- och nutritionsstatus
Samtidiga läkemedel och potentiella interaktioner
Relevant personlig eller familjär anamnes på muskelsjukdom

Status bör omfatta dokumentation av proximal och distal muskelstyrka, funktionell begränsning samt tecken på muskelatrofi eller inflammatorisk sjukdom. Kvarstående objektiv svaghet, särskilt om den progredierar eller åtföljs av uttalad CK-stegring, motiverar utredning utöver rutinmässig SAMS-bedömning.

Alternativa orsaker till myalgi måste uteslutas innan symtomen tillskrivs statinbehandling. Källmaterialet identifierar specifikt hypotyreos, D-vitaminbrist, akut infektion, nedsatt njur- eller leverfunktion, bakomliggande muskelsjukdomar och interagerande läkemedel som relevanta bidragande faktorer eller riskfaktorer.

Patientkommunikation är en väsentlig del av bedömningen. Läkaren bör förklara den kardiovaskulära nyttan av LDL-C-sänkning, statinernas generellt gynnsamma säkerhetsprofil, hur vanligt förekommande godartade muskelsymtom är samt hur sällsynt allvarlig muskelskada är. Negativa förväntningar kan förstärka symtomen och leda till för tidig utsättning.

Diagnostik

Kreatinkinas

Mätning av CK är central vid utredning av misstänkt SAMS. De flesta patienter med muskelbesvär har normalt eller endast lätt till måttligt förhöjt CK. En CK-koncentration större än 10 gånger den övre normalgränsen i närvaro av muskelsymtom talar för myopati och kräver differentiering från allvarligare muskelskada.

Den initiala bedömningen bör omfatta CK-mätning samt genomgång av alternativa orsaker och läkemedelsinteraktioner.

Bedömning av kausalitet

Inget specifikt test kan fastställa om symtomen är farmakologiska eller huvudsakligen noceborelaterade. Kausaliteten bedöms därför kliniskt utifrån:

Symtomfenotyp
Tidsmässigt samband med statinexponering
Förbättring efter utsättning
Recidiv vid återinsättning
Reproducerbarhet med olika statiner eller doseringsscheman
Uteslutning av konkurrerande diagnoser

En praktisk utsättningsperiod är 3–4 veckor. Om symtomen försvinner kan en lägre dos, en annan statin eller behandling med glesare dosering prövas.

Elektrofysiologi och muskelavbildning

Rutinmässig elektrofysiologisk undersökning beskrivs inte för vanlig SAMS i källmaterialet. Vid misstänkt immunmedierad nekrotiserande myopati kan elektromyografi visa ökad insättningsaktivitet och spontanaktivitet, inklusive myotona urladdningar. Bilddiagnostik av skelettmuskulaturen är ofta patologisk men ospecifik; MR med short-T1 inversion recovery kan visa muskelödem och inflammation.

Autoantikroppar och muskelbiopsi

Vid immunmedierad nekrotiserande myopati är CK vanligen kraftigt förhöjt, ofta över 10 gånger normalvärdet, och kan vara associerat med anti-HMGCR- eller anti-SRP-antikroppar. Muskelbiopsi visar typiskt multifokala nekrotiska och regenererande fibrer med relativt få inflammatoriska celler. Överuttryck av MHC-I och molekyler i membranattackkomplexet kan ses, och vissa fall av anti-HMGCR-myopati har makrofagdominerade endomysiella infiltrat.

Cancerutredning är lämplig hos patienter med anti-HMGCR-myopati eftersom en ökad cancerincidens har beskrivits i denna situation.

Biomarkörer och laboratoriefynd

Kreatinkinas

Klinisk situation	CK-mönster som beskrivs i källmaterialet
Vanlig SAMS/myalgi	Normalt eller lätt till måttligt förhöjt; vanligen ingen uttalad ökning
Myosit	Förhöjt CK med tecken på muskelinflammation
Myopati	Muskelsymtom med CK >10 gånger den övre normalgränsen
Immunmedierad nekrotiserande myopati	Vanligen kraftigt förhöjt, ofta >10 gånger normalvärdet

Leverprover

Lätt ALT-stegring förekommer hos färre än 2 % av statinbehandlade patienter och är vanligen inte tecken på levertoxicitet. Kliniskt relevant stegring definieras som mer än tre gånger den övre normalgränsen vid två på varandra följande mätningar. Progression till leversvikt är mycket sällsynt, liksom svår idiosynkratisk leverskada.

Leverprover bör analyseras när symtomen inger misstanke om levertoxicitet. Statiner ska inte förskrivas vid aktiv hepatit. Lätt ALT-stegring associerad med steatos eller icke-alkoholorsakad fettleversjukdom är inte ett skäl att anta att statinbehandling kommer att försämra leversjukdomen.

Njurfynd

Lätt, ofta övergående proteinuri kan i sällsynta fall förekomma vid högdosbehandling med statin och är inte associerad med nedsatt njurfunktion. Uttalad njurdysfunktion kan kräva dosreduktion för vissa statiner. Atorvastatin och fluvastatin är mindre beroende av renal elimination. Njursjukdom i sig ökar risken för statinrelaterad myopati, särskilt vid höga doser.

Glukosmetabolism

Statiner orsakar en liten, dosberoende ökning av nydebuterad diabetes, cirka 1 ytterligare fall per 1000 personår enligt de citerade beläggen. Risken är större vid intensiv behandling och hos äldre personer eller personer med drag av metabolt syndrom eller andra riskfaktorer för diabetes. Den kardiovaskulära nyttan överväger denna risk avsevärt. Glukoskontroll är lämplig hos statinbehandlade patienter med riskfaktorer för diabetes, tillsammans med kost- och motionsåtgärder inriktade på hälsosam vikt.

Behandling och handläggning

Målet är inte enbart att sätta ut statinen, utan att etablera den mest effektiva lipidsänkande behandlingen som patienten tolererar och samtidigt bibehålla det kardiovaskulära skyddet.

Initial handläggning

Vid misstänkt SAMS:

Uteslut alternativa orsaker till muskelsymtomen.
Gå igenom alla läkemedel med avseende på farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner.
Mät CK.
Diskutera nytta–risk-balansen och möjligheten av noceboeffekter.
Sätt tillfälligt ut statinen i cirka 3–4 veckor när det är kliniskt lämpligt.
Bedöm på nytt om symtomen har gått tillbaka.
Återinsätt behandlingen systematiskt.

Patienter med uttalade symtom, kraftig CK-stegring eller misstänkt rabdomyolys kräver skyndsam bedömning med avseende på allvarlig muskelskada. En patient som utvecklar statinassocierad rabdomyolys bör få ett alternativt lipidsänkande läkemedel.

Strategier vid återinsättning

Eftersom fullständig intolerans är ovanlig bör flera strategier prövas:

Sänk statindosen.
Byt till en annan statin.
Använd intermittent behandling eller behandling varannan dag.
Välj en regim som är förenlig med njur- och leverfunktionen.
Undvik interagerande läkemedel, särskilt gemfibrozil.
Bedöm symtom och lipidrespons på nytt efter varje förändring.

Atorvastatin, pitavastatin och rosuvastatin har långa halveringstider och kan administreras när som helst på dygnet. Övriga statiner bör i allmänhet administreras på kvällen för att motsvara den dygnsvariation som föreligger i uttrycket av HMG-CoA-reduktas.

Hos patienter som rapporterar intolerans är återinsättning ofta framgångsrik. Belägg som anges i källmaterialet visar att 70–90 % av dessa patienter kan ta statin vid ny exponering.

Icke-statinbehandling

Hos patienter med hög eller mycket hög risk för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom som inte når LDL-C-målet med maximalt tolererad statinbehandling bör icke-statinbehandling läggas till eller användas som alternativ. Beskrivna alternativ är:

Ezetimib
Bempedinsyra
PCSK9-hämmare

Hos patienter med dyslipidemi och muskelsymtom bör tillfällig utsättning följd av återinsättning med en annan statin, med eller utan behandling varannan dag, eller insättning av ezetimib eller en PCSK9-hämmare övervägas.

Patienter med kvarstående statinintolerans bör fortfarande få aktiv LDL-C-sänkande behandling anpassad efter sin kardiovaskulära risk och inte förbli obehandlade.

Immunmedierad nekrotiserande myopati

Anti-HMGCR-myopati bör misstänkas när uttalad proximal svaghet och kraftigt förhöjt CK kvarstår trots utsättning av statin. Anti-HMGCR-sjukdom kan svara på monoterapi med intravenöst immunglobulin. Anti-SRP- och seronegativa immunmedierade nekrotiserande myopatier är i allmänhet svårare att behandla och kräver vanligen aggressiv immunsuppressiv behandling. Detta tillstånd skiljer sig från vanlig toxisk statinmyopati och ska inte handläggas enbart genom utsättning av statin.

Statindoser och intensitet

Statinintensitet definieras utifrån den förväntade LDL-C-sänkningen:

Intensitet	Förväntad LDL-C-sänkning	Angivna regimer
Hög	>50 %	Atorvastatin 40–80 mg; rosuvastatin 20–40 mg
Måttlig	30 % till <50 %	Atorvastatin 10–20 mg; rosuvastatin 5–10 mg; simvastatin 20–40 mg; pravastatin 40–80 mg; lovastatin 40 mg; fluvastatin XL 80 mg; fluvastatin 40 mg två gånger dagligen; pitavastatin 2–4 mg
Låg	<30 %	Simvastatin 10 mg; pravastatin 10–20 mg; lovastatin 20 mg; fluvastatin 20–40 mg; pitavastatin 1 mg

För varje fördubbling av statindosen minskar LDL-C med ytterligare cirka 6 %. Startdosen bör väljas utifrån kardiovaskulär risk, ålder, skörhet, polyfarmaci, njur- och leverfunktion, hypotyreos, tidigare muskelsjukdom eller statinintolerans, asiatiskt ursprung och relevanta läkemedelsinteraktioner.

Riktlinjerekommendationer

Allmänna principer

Statiner är fortfarande förstahandsbehandling för sänkning av LDL-C eftersom de minskar händelser till följd av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom och kardiovaskulär mortalitet. Den kardiovaskulära nyttan överväger avsevärt de små riskerna för diabetes samt den mycket sällsynta risken för allvarlig muskelskada eller allvarlig levertoxicitet.

Högintensiv behandling med atorvastatin eller rosuvastatin är indicerad hos patienter med diabetes och hög eller mycket hög kardiovaskulär risk. Källmaterialet rapporterar LDL-C-sänkningar på 40–63 % med dessa regimer och betonar att den kliniska nyttan överväger den potentiellt diabetogena effekten.

Akut koronart syndrom

Efter akut koronart syndrom bör lipidsänkande behandling inledas så tidigt som möjligt, helst före planerad perkutan koronarintervention, med högintensiv statin i högsta tolererade dos.

Vid sekundärprevention är LDL-C-målet:

LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL), och
Minst 50 % reduktion från baslinjen.

Hos patienter som drabbas av en andra kardiovaskulär händelse inom två år kan ett LDL-C-mål under 1,0 mmol/L (<40 mg/dL) ge ytterligare nytta.

Om den maximalt tolererade statindosen är otillräcklig bör ezetimib läggas till. Behandling med PCSK9-hämmare rekommenderas när LDL-C-målet inte nås trots maximalt tolererad behandling med statin och ezetimib. Hos patienter med akut koronart syndrom vars LDL-C inte ligger på målnivå trots statin och ezetimib före inläggningen bör behandling med PCSK9-hämmare initieras under sjukhusvistelsen.

Icosapentetyl 2 g två gånger dagligen kan användas tillsammans med statin hos patienter med akut koronart syndrom och triglycerider på 1,5–5,6 mmol/L (135–499 mg/dL) trots statinbehandling.

Lipidnivåerna bör kontrolleras på nytt 4–6 veckor efter varje behandlingsstart eller dosändring, både för att bedöma om LDL-C-målet har uppnåtts och för att identifiera säkerhetsproblem.

Äldre patienter

Vid primärprevention hos patienter som är 70 år eller äldre kan insättning av statin övervägas när den kardiovaskulära risken är hög eller mycket hög. Beslutet bör beakta skörhet, polyfarmaci, samsjuklighet, potentiell livstidsnytta, riskmodifierare och patientens önskemål. Dosökning bör ske försiktigt vid nedsatt njurfunktion eller när läkemedelsinteraktioner är möjliga. Muskelsymtom är fortsatt särskilt relevanta i denna population.

Prognos och uppföljning

Långtidsprognosen beror huvudsakligen på en varaktig minskning av den aterosklerotiska kardiovaskulära risken. Statiner minskar större vaskulära händelser med cirka 20–25 % för varje reduktion av LDL-C med 1 mmol/L, eller cirka 40 mg/dL, per år efter det första behandlingsåret. Nyttan är kumulativ och ökar vid fortsatt behandling. Statiner minskar även totalmortaliteten, huvudsakligen genom minskad vaskulär mortalitet.

Statinbehandling minskar både koronara händelser och ischemisk stroke. Även om en studie väckte oro för ett numeriskt högre antal hemorragiska stroke med högdosbehandling efter stroke eller transitorisk ischemisk attack, bekräftade senare evidens inte någon ökad risk för intrakraniell blödning vid lägre LDL-C-mål. Den totala nyttan med avseende på stroke överväger därför den lilla potentiella risken, och cerebrovaskulär sjukdom i anamnesen kräver enligt de presenterade beläggen inte någon ändring av statinregimen.

Uppföljningen bör omfatta:

Förnyad bedömning av muskelsymtom och funktionsstatus
CK-mätning när symtom föreligger eller återkommer
Genomgång av följsamhet och behandlingsförväntningar
Förnyad bedömning av interagerande läkemedel och reversibla bidragande faktorer
Lipidkontroll 4–6 veckor efter behandlingsstart eller behandlingsändring
Leverprover när symtomen inger misstanke om levertoxicitet
Glukoskontroll hos patienter med riskfaktorer för diabetes
Fortlöpande bedömning av njurfunktion och dosens lämplighet vid njursjukdom

Patienter med dyslipidemi bör bedömas minst vart 2–5:e år vid primärprevention och årligen vid sekundärprevention. Patienter med misstänkt immunmedierad nekrotiserande myopati behöver specialistuppföljning inom neuromuskulär sjukvård, bedömning av behandlingsrespons samt, vid anti-HMGCR-sjukdom, utredning av bakomliggande malignitet.