CYP-interaktioner

Modellen

Tre klockor styr en CYP-interaktion, och modellen håller dem isär. Perpetratorns exponering u(t) är analytisk: den byggs upp mot 1 med hämmarens eller inducerarens EGEN halveringstid och klingar efter utsättningen av från det värde den hunnit nå. Sågtandskurvan mellan doserna modelleras inte — en dal-till-topp-variation är irrelevant på en veckoskala och hade kostat en parameter som inte lär ut någonting.

Enzympoolen är en omsättningsmodell: syntes minus nedbrytning, plus irreversibel inaktivering när den grenen är påslagen. Aktiviteten är poolen gånger den momentana kompetitiva hämningen vid reversibel hämning, och poolen ensam vid mekanismbaserad. Inaktiveringskonstanten är kalibrerad så att båda grenarna landar på samma jämvikt, (1 + IC)(1 − IR). Växeln ändrar alltså bara tidsförloppet, aldrig magnituden — och det är hela skälet att ha den, eftersom det är just den förväxlingen som får folk att tro att klaritromycin släpper när sista tabletten är tagen.

Offret räknas som en kompartment med kontinuerligt underhållsintag, uttryckt i multiplar av utgångsjämvikten. Clearance skalar med aktiviteten enligt Ohno–Hisakas form, med ett enda bidragstal CR för hela den orala clearancen. Den valdes framför Fahmi/FDA:s uppdelade lever- och tarmgren av tre skäl: den är kalibrerad på 113 humana interaktionsstudier och återger dem, de publicerade IR- och CR-talen är just den formens tal så att varje förvalssiffra får en källa i stället för en gissning, och samma ekvation täcker både hämning och induktion.

Figuren visar två kurvor och inte en. Den streckade är exponeringskvoten för en dos GIVEN just då och hoppar direkt vid reversibel hämning; den heldragna är koncentrationen hos den som tar läkemedlet varje dag och kryper efter med läkemedlets egen, nu förlängda, halveringstid. Den tonade ytan mellan dem är släpet, och den är svaret på frågan om en interaktion slår igenom direkt eller efter en vecka: en engångsdos följer den streckade, en underhållsbehandling den heldragna.

Bandet under figuren visar de tre delprocessernas tid till 90 % — 3,32 halveringstider — på samma dygnsaxel, så att ett lodrätt streck går att dra mellan figurerna. Enzymmärket står grått och märkt som inaktivt vid ren reversibel hämning utan induktion, eftersom poolen då aldrig rör sig. Märket är poolens omsättningstid: vid mekanismbaserad hämning rivs poolen ned med k_deg + k_inakt och alltså fortare än märket antyder, men den byggs alltid tillbaka med k_deg allena. Enzymets klocka är därför återhämtningens klocka, inte anslagets — och diamanten, det simulerade t90, ligger av samma skäl ibland till vänster om enzymmärket.

Integrationen är exponentiell och inte explicit Euler: uppdateringen är exakt för styckvis konstanta koefficienter och ovillkorligt stabil, med delsteg inom varje utdatasteg satta av den snabbaste kvarvarande processen. Det är ingen optimering utan en nödvändighet, eftersom hastighetskonstanterna spänner fyra tiopotenser i det tillåtna parameterrummet. Tidsfönstret härleds ur reglagen — kurens längd plus fem gånger den längsta tidskonstanten — så att utsättningen alltid ryms i bilden.

u(t) = 1 − e^(−kp·t) under kuren u(t) = u(T)·e^(−kp·(t−T)) efterdE/dt = k_deg·(1 + IC·u) − (k_deg + k_inakt)·Ek_inakt = k_deg · IR·u / (1 − IR·u) endast mekanismbaserad hämningA(t) = E·(1 − IR·u) reversibel A(t) = E mekanismbaseradq(t) = (1 − CR) + CR·A(t) dC/dt = k_el·(1 − q·C)Exponeringskvot för en dos vid t: 1/q(t)Vid jämvikt: 1 / [ (1 − CR) + CR·(1 + IC)(1 − IR) ]Tak = 1 / (1 − CR) Ny halveringstid = t½ / q_ss

Vad som är värt att pröva

• Ta Simvastatin + klaritromycin — samma patient, annat antibiotikum och slå av Mekanismbaserad inaktivering. Jämvikten står still på 11,3× — bara tiden ändras, halva effekten efter 1,4 dygn i stället för 1,8. Växeln skiljer styrka från tid, och det är den skillnaden hela simuleringen finns för.
• Dra Enzymets andel av clearance till 0 med Simvastatin + nirmatrelvir/ritonavir framme. Enzymaktiviteten faller till en hundradel — och kurvan ligger spikrak på 1,00×. Det är pravastatin bredvid simvastatin: samma hämmare, samma dos, ingen interaktion. Taket 1/(1−CR) är den siffra som saknas i varningstexterna.
• Dra Enzymets omsättningstid från 10 till 140 timmar i klaritromycinläget. Tiden till 90 % rör sig knappt, från 3,7 till 5,1 dygn — men återhämtningen går från 1,4 till 14,5. Poolen rivs ned med k_deg + k_inakt och byggs tillbaka med k_deg allena, så enzymets klocka är återhämtningens och inte anslagets.
• Ta Midazolam + ett glas grapefruktjuice och slå av Mekanismbaserad inaktivering. Toppen stiger från 1,29× till 1,58× och är borta efter 0,4 dygn i stället för 1,0. Greenblatt mätte 1,29× ett dygn efter glaset och 1,06× efter tre — svansen är själva beviset för att grapefrukt förstör enzymet i stället för att blockera det.
• Ställ Warfarin + rifampicin — en vecka upp, två veckor ner och titta till höger om det lodräta strecket. Kvoten är tillbaka först 9,4 dygn efter sista dosen. Patienten är då hemma på den inducerade warfarindosen och ingen kontrollerar INR: utsättningen är interaktionens farligaste halva.
• Ta klaritromycinfallet, dra Kurens längd till 180 dygn och därefter Perpetratorns halveringstid från 4 timmar till 400. Jämvikten är oförändrad, 11,3×, men halva effekten kommer efter 61 dygn i stället för 1,8, och det styrande märket i klockbandet byter från enzymet till perpetratorn. Det är skillnaden mellan klaritromycin och amiodaron, och den ligger inte i potensen.