Farmakokinetik

Modellen

Läkemedlet går in i ett centralt kompartment (V1 — det som mäts), utbyts med ett perifert (V2 — vävnaden) genom interkompartmentclearance Q, och elimineras enbart ur det centrala med clearance CL. Plasmakoncentrationen är A1/V1 och är det enda som går att mäta; vävnadskoncentrationen A2/V2 ritas i den nedre figuren men finns aldrig i ett provsvar.

De två mikrokonstanterna k10 = CL/V1 och k12 = Q/V1, k21 = Q/V2 ger hybridkonstanterna α och β som rötter till en andragradsekvation. Distributionshalveringstiden är ln2/α och den terminala ln2/β — de skiljer sig med en faktor 20 till 60 hos förvalen, och det är den skillnaden hela simuleringen handlar om.

Njurfunktionen skalas linjärt enligt Dettlis ansats: CL = vikt · cl · [(1 − fe) + fe · CrCl/100], där fe är den renala andelen och cl är clearance per kg vid referensvärdet CrCl 100. Referensen är 100 därför att Cockcroft–Gault för en 40-årig man på 70 kg med S-kreatinin 90 µmol/L ger 95 mL/min. Ansatsen reproducerar Jelliffes digoxinmodell exakt — CL vid CrCl 25 blir 4,41 L/h på båda vägarna — och Matzkes vankomycinregression på tiondelen.

Ordinationen är en följd av segment med konstant infusionshastighet, och på varje segment löses systemet slutet: nollinsignalsvaret plus nolltillståndssvaret. Ingen numerisk integration används. Skälet är styvhet — vid volymreglagets ytterkant är α 120 000 gånger β, och en explicit RK4 med den steglängd figuren behöver är instabil där. Den analytiska lösningen har ingen stabilitetsgräns: varje segment är exakt och steglängden tjänar bara ritupplösningen.

Laddningsdosen ersätter den första underhållsdosen, den läggs inte ovanpå den. Därför har den heldragna kurvan och spökkurvan identiska dostillfällen och skiljer sig i exakt en sak — hur stor den första dosen är. Det är vad som gör jämförelsen ärlig.

Steady state-avläsningarna kommer ur den periodiska lösningens fixpunkt, x = (I − Φ(τ))⁻¹ · b(τ), och inte ur sista intervallet i figuren. Horisonten är fem halveringstider, alltså 97 % av steady state, och ett dalvärde avläst där hade berott på hur lång axeln råkade bli — och hade smittats av en laddningsdos som per definition inte påverkar steady state.

Horisonten härleds: fem terminala halveringstider eller fyra doseringsintervall, avrundat uppåt till ett helt antal intervall, med tak vid 21 dygn. Att axeln byter längd när halveringstiden gör det är en del av lärdomen — gentamicin får fyra dygn och digoxin vid njursvikt arton. Att den är ett helt antal intervall är ett räknekrav och inte en estetisk detalj: avläst rakt vid fem halveringstider hamnar digoxinets 'dalvärde' på 1,42 i stället för 0,50 µg/L, alltså 184 % fel i den enda siffra en läkare handlar på.

Tidigaste tolkbara provtid härleds ur α − β: kravet att distributionstermen ska vara under 5 % av elimineringstermen ger en enda formel, och ur den faller varje läkemedels inlärda provtagningsregel — 6,0 h för digoxin, 2,7 h för vankomycin, 1,9 h för gentamicin, 0,9 h för lidokain.

Varje läkemedel bär vad dess fönster ÄR — en topp, en dal eller en nivå — och vad underhållsdosen ska räknas mot, och det är två frågor och inte en. MD = CL · C_mål · τ håller MEDELkoncentrationen på målet och gäller därför bara nivåfönstren, digoxin och lidokain. Gentamicinets 16–24 mg/L är en topp avläst en halvtimme efter infusionens slut; vankomycinets 10–20 mg/L är en dal, medan doseringsmålet sedan Rybak 2020 är AUC24 400–600. Kinetiken är linjär, så varje avläsning vid steady state är proportionell mot dosen: en referenskörning med dosenheten 1 ger måttet per dosenhet, och dosen blir målet delat med det — samma rad räknar topp, dal, medel och AUC. Räknat som medelvärde blev gentamicinets förslag 2 883 mg mot förvalets egna 490; räknat mot toppen vid provtiden blir det 470 mg, och AUC24 hamnar på 78 inom läkemedlets eget fönster 70–120. Tre avläsningar som förutsätter att koncentrationen ska ligga i fönstret — andel av intervallet i fönstret, tid tills dalvärdet når fönstret, provets fel mot dalvärdet — lämnas tomma vid ett toppfönster i stället för att renderas: vid engångsdosering ska koncentrationen lämna fönstret, och provets fel mot en dal på 0,03 mg/L blev +39 822 %.

dA1/dt = R(t) − (CL/V1)·A1 − (Q/V1)·A1 + (Q/V2)·A2dA2/dt = (Q/V1)·A1 − (Q/V2)·A2 C = A1/V1, Cp = A2/V2α, β = ½·[ s ± √(s² − 4·k10·k21) ], s = k10 + k12 + k21t½,dist = ln2/α t½,elim = ln2/βCL(CrCl) = vikt · cl · [ (1 − fe) + fe · CrCl/100 ]LD = V · C_mål MD = CL · C_mål · τ (medelvärdesmål)Css,medel = (MD/τ)/CL AUC24 = dygnsdos/CLRac = 1/(1 − e^(−β·τ))t_tolkbar = ln( (A/B)/0,05 ) / (α − β), A = (α−k21)/(α−β), B = (k21−β)/(α−β)horisont = ceil( max(5·t½,elim, 4·τ) / τ ) · τ, tak 21 dygntopp/dal: MD = C_mål / C(dosenheten 1) AUC: MD = AUC24,mål · CL · τ/24

Vad som är värt att pröva

• Ta Vankomycin, normal njurfunktion och sedan Vankomycin vid CrCl 20. Ordinationen är identisk, enda skillnaden är njurfunktionen. AUC24 går från 459 till 1913 mg·h/L, och kurvan planar aldrig ut inom fönstret. Dra sedan Doseringsintervall τ till 48 h: AUC24 blir 478 och dalvärdet 11,6 mg/L — tillbaka i målet utan att en enda dos ändrat storlek. Läs samtidigt Underhållsdos mot målet i de två fallen: 1 089 mg mot AUC24 500 vid normal njurfunktion, 261 mg vid CrCl 20. Samma mål, en fjärdedel av dosen — och lägg märke till att dosen räknas mot AUC och inte mot dalfönstret, eftersom ett dalvärde på 15 mg/L ger AUC24 651.
• Ställ in Digoxin vid hjärtsvikt och dra Laddningsdos till noll. Platån är densamma; det enda som ändras är när man kommer fram. Det är hela figurens påstående, och spökkurvan visar det utan ett ord. Läs samtidigt av Laddningsdos mot målet: räknad på V1 blir den 77 µg, räknad på Vss 364 — en faktor 4,7, och modellen kan inte avgöra vilken som gäller.
• Digoxin vid CrCl 25, dosen aldrig justerad: dalvärdena dygn ett till sex är 0,36 · 0,66 · 0,91 · 1,11 · 1,27 · 1,41 µg/L. Provet dygn tre läser nästan normalt, och kurvan fortsätter uppåt i nio dygn till. 90 % av steady state nås efter 284 timmar. Det är därför ett normalt värde i en stigande kurva inte är någon trygghet.
• Lidokain: bolus plus infusion. Bolusen tar koncentrationen till 2,7 mg/L, varefter omfördelningen drar ned den till 0,53 vid 60 minuter — under fönstrets golv 1,5 — innan infusionen hunnit bygga upp den. Dra Laddningsdos till 273 mg, alltså bolusen räknad på Vss i stället för V1: toppen blir 7,3 mg/L, över krampgränsen 6. Ingen enskild bolusstorlek klarar båda, och det är just därför den verkliga ordinationen är delad.
• Gentamicin 7 mg/kg en gång per dygn och slå på Logaritmisk y-axel i den nedre figuren. Det biexponentiella förloppet blir två räta linjer, och att det finns två faser i stället för en krökt kurva syns direkt. Dalvärdet är 0,03 mg/L — det är målet, inte ett misslyckande, och de tre avläsningar som mäter om koncentrationen ligger i fönstret står därför tomma här. Läs Underhållsdos mot målet: 470 mg mot C(1,0 h) 20,0 mg/L, alltså förvalets egna 490 mg tillbaka ur fönstret — toppen räknas vid den provtid fönstret avser, en halvtimme efter infusionens slut, och inte vid infusionens slut där samma dos står på 31,9 mg/L. Dra Kreatininclearance till 30: dalvärdet stiger till 2,4 och AUC24 till 244. Dra Doseringsintervall τ till 48 h och allt är tillbaka.
• Flytta Provtid efter dosstart i valfritt förval och jämför med Tolkbart tidigast. Digoxin två timmar efter dosen läser 0,91 µg/L mot det sanna dalvärdet 0,50 — 83 % överskattning, och det vanligaste sättet på vilket en patient blir av med sin dos för ett värde som aldrig fanns.