EvidensbaseradKlinisk Guide

QT-förlängning och torsades

Repolarisationens känslighet för kalium, magnesium, frekvens och läkemedel.

Laddar modellen…

Modellen

Modellen är tre skikt, och uppdelningen är inte estetisk. Ett cellskikt integrerar tre aktionspotentialer tvärs kammarväggen, ett EKG-skikt gör om dem till QT och T-våg, och ett riskskikt står skilt från båda. Magnesium hör hemma i riskskiktet och ingenstans annars — det går bara att säga rent om skikten är åtskilda.

Cellskiktet: tre myocyter — endokardiell, M-cell, epikardiell — integreras var för sig med samma strömmar och olika strömtätheter. Täckningarna kommer ur mätvärden och inte ur en modellfil: M-cellen har 46 % av epikardiets IKs och 70 % mer sen natriumström (Liu och Antzelevitch 1995, Zygmunt 2001). M-cellen är alltså inte postulerad som längre — den BLIR längre, och den blir mest känslig för en IKr-blockerare av exakt samma skäl: den har minst reserv att falla tillbaka på. Snabbnatriumströmmen är borttagen med flit; vid varje aktivering sätts membranpotentialen till +25 mV, vilket tar bort hela den numeriska styvheten och kostar ett par millisekunder av ett mått som gäller repolarisation.

Kaliumberoendet är paradoxalt och räknas därför i två led. IKr-ledningsförmågan går med kvadratroten ur kalium, så den FALLER när kalium sjunker, samtidigt som jämviktspotentialen hyperpolariseras och drivkraften ökar. Ovanpå det flyttas läkemedlets IC50: en 20-procentig blockerare är en 27-procentig blockerare vid kalium 3,0 och en 36-procentig vid 2,0, anpassat till Yang och Roden 1996. Det är därför kalium och läkemedel inte kan adderas — de multipliceras, och samverkansstapeln i vattenfallet är just den produkten.

EKG-skiktet. APD90 är SISTA passagen av 90-procentsnivån, inte första: vid en efterdepolarisation passerar kurvan nivån, vänder upp och passerar igen. QT är den senaste repolarisationen någonstans i väggen plus fördröjningen från QRS-komplexets början; T-vågens topp ligger vid epikardiets repolarisation och dess slut vid M-cellens, vilket inte är ett antagande här utan Yan och Antzelevitchs mätning i kilpreparatet 1998. T-vågen ritas aldrig för hand — den räknas som den transmurala spänningsgradienten, som är exakt noll när de tre kurvorna är lika. Tar man bort spridningen försvinner T-vågen, och det går att se i figuren.

Frekvensen bär också sympatikustonus, och det antagandet måste stå skrivet. Betastimulering ökar IKs och ICaL samtidigt — en utåtström och en inåtström. Hos den friska vinner IKs och QT förkortas; hos LQT1-bäraren finns bara 40 % av IKs-kanalerna att fosforylera medan hela ICaL svarar, så QTc STIGER under ansträngning i stället för att falla. Det är Schwartz 2001 uttryckt som två termer. Utan dem faller aktionspotentialen bara 28 ms när frekvensen går 30 → 140, mot de närmare 200 ms Fridericias samband förutsätter, och QTcF hade svängt 170 ms när bara frekvensreglaget rördes.

Riskskiktet är skilt från modellen. Efterdepolarisationen letas upp på kurvan och postuleras inte, magnesium verkar bara på dess amplitud och aldrig på intervallet (Tzivoni 1988), och riskkategorin är fyra steg med namngivna trösklar — aldrig en procentsats. Uppdelningen av ΔQTcF är modellens egen känslighetsanalys: åtta omkörningar, sex staplar och en samverkansterm som räknas fram som resten i stället för att påstås.

dV/dt = −( I_Kr + I_Ks + I_K1 + I_to + I_CaL + I_NaL + I_pK ) / C_mI_Kr = G_Kr · √([K⁺]ₒ/5,4) · xr1 · xr2 · (V − E_K) · (1 − b) · s_könρ₄ = b₄/(1 − b₄); ρ = ρ₄ · e^(−0,40 · ([K⁺]ₒ − 4,0)); b = ρ/(1 + ρ)E_K = 26,7 · ln([K⁺]ₒ / 140) RT/F = 26,7 mV vid 37 °Csymp = klipp((HR − 50)/90, 0, 1); G_Ks ← G_Ks · (1 + 7,76 · symp); G_CaL ← G_CaL · (1 + 1,0 · symp)QT = Δ_akt + max_i ( t_i + APD90_i ); Tpeak = Δ_akt + t_epi + APD90_epi; Tp−e = QT − TpeakJ-Tpeak = QT − Tp−e − QRSΦ(t) = 0,40 · (V_endo − V_M) + 1,00 · (V_M − V_epi)QTcF = QT / RR^(1/3); QTcB = QT / √RR; QTcFram = QT + 154 · (1 − RR)f_Mg = (1 + (0,85 − 0,40)/1,20) / (1 + ([Mg²⁺] − 0,40)/1,20)Samverkan = ΔQTcF(alla faktorer) − Σ ΔQTcF(en faktor i taget)

Vad som är värt att pröva

  • Ta Ren IKr-blockad: dofetilid och sedan Multikanalblockad: ranolazin. Blockaden är 50 mot 15 %, och QTc enligt Fridericia går 473 mot 410 ms — men läs raden Sen natriumström: ranolazin sänker den till 80 %, och det är det som äter upp halva förlängningen. Ett långt QT och ett torsadogent läkemedel är inte samma sak.
  • Sätt IKr-blockad vid kalium 4,0 till 20 % och dra sedan Serumkalium från 4,0 till 3,0. Avläsningen Blockad vid aktuellt kalium går från 20 till 27 % — läkemedlet blev starkare utan att dosen rörts — och QTc enligt Fridericia från 425 till 445 ms. Kvadratrotstermen och den förskjutna IC50:n drar åt samma håll.
  • Ta Diuretikapatienten och läs vattenfallet stapel för stapel. Kalium ger 15 ms, läkemedlet 29, frekvensen 21 och Kvinna 10 — ingen av dem når 500 ms-linjen. Det gör Samverkan på 39 ms, den största stapeln av alla, och den är räknad ur åtta omkörningar och inte påstådd.
  • Ta LQT1 under ansträngning och dra IKs-reserv tillbaka till 100 %. QTc enligt Fridericia faller från 520 till 398 ms utan att något annat rörts: förkortningen pulsen skulle ha gett fanns hela tiden, den kunde bara inte hämtas hem. Dra sedan Hjärtfrekvens ned till 60 med reserven på 40 % — QTc blir KORTARE vid vila än vid ansträngning, vilket är hela skälet att betablockad skyddade 81 % av LQT1-patienterna hos Schwartz.
  • Dra Hjärtfrekvens hela vägen från 30 till 140 utan läkemedel. QTc enligt Fridericia rör sig 39 ms; raden QTcB (Bazett) rör sig 139 ms och passerar 450 vid en fullt normal kammare. Det är därför huvudsiffran är Fridericia, och det är precis den felkällan Vandenberk 2016 halverade antalet flaggade haloperidolpatienter genom att ta bort.
  • Dra Serummagnesium hela vägen från 0,40 till 3,00 i vilket förval som helst. QT-intervallet rör sig inte en enda millisekund — magnesium träffar utlösaren, aldrig intervallet. Den som ger magnesium och sedan mäter om QT för att se om det hjälpte har missförstått läkemedlet. Bygg sedan utlösaren för hand, för den finns: Hjärtfrekvens 40, Serumkalium 3,0, IKr-blockad vid kalium 4,0 80 %, IKs-reserv 100 %, Sen natriumström 400 %, Kvinna och Paus efter extraslag på. Nu reser sig en efterdepolarisation på 30 mV drygt 850 ms in på slaget EFTER pausen, och magnesiumreglaget skalar den 41 → 13 mV utan att röra QT. Stäng av pausen och puckeln försvinner helt. Men läs samtidigt QTc enligt Fridericia: 704 ms. Modellen KAN visa händelsen rubriken lovar — den gör det bara vid ett QT som ingen patientkohort uppvisar, och det är därför inget av de sex förvalen landar där.

Förenklingar. Modellen har tre celler, inte en vägg. Det finns ingen överledning och ingen elektrotonisk koppling, och därför simuleras torsades aldrig — modellen producerar SUBSTRATET, alltså långt APD och ökad spridning, och stannar där. Kopplingen mellan celler dämpar dessutom efterdepolarisationer kraftigt i verklig vävnad; en frikopplad M-cell överdriver både sitt APD och sin benägenhet att ge dem. EFTERDEPOLARISATIONEN FINNS, MEN BARA LÅNGT UTANFÖR KLINIKEN. Detektorn mäter på kurvan och den löser ut: vid 40 slag per minut, kalium 3,0, IKr-blockad 80 %, sen natriumström 400 %, bevarad IKs-reserv, kvinna och en kompensatorisk paus reser sig en puckel på 30 mV drygt 850 ms in på slaget efter pausen, medan cellen fortfarande hinner tillbaka till vila. Pausen är utlösaren och inte bara en förvärring — utan den uteblir puckeln helt vid samma inställning i övrigt. Priset är att träffarna nästan alltid bär ett QTcF långt över det kliniskt observerade, men inte undantagslöst: av 1 404 prövade kombinationer gav 1 299 en efterdepolarisation med bevarad repolarisation, och 75 av dem låg under 665 ms — den lägsta 571 ms, vid 37 slag per minut och kalium 2,6. Schwartz mätte 506 ms som medelvärde hos sina LQT3-patienter. Därför löser inget av de sex förvalen ut den, och därför ska ingen läsa amplituden som ett mått på hur nära en verklig patient ligger: den säger bara att modellen passerat sin egen tröskel. Vägen dit står som en reglageanvisning under Värt att pröva. Risksteget "substrat för torsades" nås alltså längs två vägar — puckeln på platån, och utebliven repolarisation. I det senare fallet är talen ovanför cykellängden och inte ett QT-intervall, och avläsningen säger det rakt ut när det händer. Vad som ändå saknas är kalciumcyklingen: utan sarkoplasmatisk frisättning och utan kalciumberoende inaktivering av ICaL kommer efterdepolarisationen enbart ur ICaL:s fönsterström, och den FÖRDRÖJDA efterdepolarisationen — den som kommer ur kalciumöverlast och som bär den katekolaminutlösta händelsen — finns inte alls. Kalciumhanteringen saknas alltså helt, och den adrenalinstöt som faktiskt utlöser händelsen hos LQT1- och LQT2-patienten finns bara som en frekvensberoende skalning av IKs och ICaL, inte som ett eget reglage. Frekvensen är ett OMBUD för sympatikustonus, vilket betyder att en puls som drivs av pacemaker, förmaksflimmer eller AV-block bär en adrenerg drivning i modellen som patienten inte har. Snabbnatriumströmmen är borttagen med flit. Överledningshastighet, QRS-bredd och allt som rör klass Ic ligger utanför; QRS antas vara 90 ms och räknas inte fram. Hyperkalemins breddade QRS uppträder därför inte, vilket är ett av skälen till att kaliumreglaget stannar vid 6,0. ICaL är ohmsk och inte GHK och saknar kalciumberoende inaktivering. En sjunde ström, platåkaliumströmmen, är tillagd utöver de sex som bär fysiologin: utan en utåtström som är på vid platåpotential och av under fas 3 har den reducerade modellen ingen platåbalans alls. Serumkalium används som extracellulärt kalium. De är inte samma sak, särskilt vid akuta skiften — insulin, betastimulerare, acidos — där myocytens lokala kalium släpar efter det uppmätta värdet. Magnesium rör inte aktionspotentialen alls, och modellen känner inte till att hypomagnesemi orsakar renal kaliumförlust: i en verklig patient reser de två tillsammans, här är de oberoende reglage. Magnesiumreglaget skalar dessutom bara efterdepolarisationens amplitud, och i nästan hela det område där en efterdepolarisation alls uppträder ligger amplituden så högt över tröskeln att inte ens 3,0 mmol/L tar den under. Magnesium ändrar talet på skärmen, sällan riskkategorin — vilket är rätt riktning enligt Tzivoni, men det betyder att figuren inte kan visa magnesium som räddar patienten. Läkemedlet är ETT tal: andel blockerad IKr. Verkliga läkemedel blockerar flera kanaler. Verapamil blockerar hERG och ger ingen QT-förlängning alls därför att det blockerar Cav1.2 mer; amiodaron förlänger QT kraftigare än nästan något annat och orsakar torsades i under 1 % av fallen. Ingetdera går att återge här, och reglaget för sen natriumström är bara en grov väg runt begränsningen. Ingen bindningskinetik finns: instängd blockad och användningsberoende i själva blockaden saknas, och bara det frekvensberoende som följer av cellens egna grindar uppträder. Reglaget är heller ingen dos — två patienter på samma dos når olika fria plasmakoncentrationer, och en CYP3A4-hämmare kan mångdubbla dem. QT är ett tal ur ett väggsegment. Ett QT på ett 12-avlednings-EKG är det längsta över alla avledningar och bär också apikobasal och interventrikulär spridning; modellens Tpeak–Tend är systematiskt mindre än det uppmätta. Frekvensen är fast och regelbunden: förmaksflimmer, annan ektopi än den enda modellerade pausen och frekvenstransienter finns inte. Modellens QT-RR-samband är dessutom flackare än befolkningens, vilket är en egenskap hos alla encellsmodeller och skälet till att QTcF i modellen sjunker under 40 slag per minut. Riskkategorin är en regel, inte en sannolikhet. Ingen siffra i simuleringen är en risk för torsades hos en patient. QTcF 500 ms och Tp−e/QT 0,28 är befolkningströsklar ur riktlinjedokument; många patienter passerar dem utan att någonsin få en arytmi, och torsades inträffar under 500 ms. Ingen ålder, ingen vänsterkammarfunktion, ingen sepsis, ingen hjärtinfarkt, ingen njurfunktion och ingen läkemedelsinteraktion finns — Tisdales poängskala innehåller alla dessa, den här modellen fyra av dess tio variabler. Kön är en enda skalning av IKr-ledningsförmågan, kalibrerad mot medelskillnaden i QTc. Den representerar inte menstruationscykeln, graviditet, eller det faktum att större delen av kvinnors överrisk INTE förklaras av utgångs-QTc: Makkar fann överrepresentationen kvar även efter stratifiering på hypokalemi, bradykardi och utgångsvärde. Parametervärdena är litteraturmedelvärden, och flera kommer från hund och marsvin: de transmurala gradienterna är hundmätningar och strömformuleringarna härstammar delvis från marsvinsmyocyter. Enskilda mänskliga myocyter varierar kraftigt kring dessa medelvärden, och det är just den variationen som avgör vem som drabbas.

Modellen bygger på

  • Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK. Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. J Gen Physiol 1990 (IKr och IKs åtskilda; grunden för kaliumberoendet).
  • Yang T, Roden DM. Extracellular potassium modulation of drug block of IKr. Circulation 1996 (IC50 för dofetilid steg från 2,7 till 79 nmol/L när [K⁺]ₒ gick från 1 till 8 mmol/L).
  • ten Tusscher KHWJ m.fl. A model for human ventricular tissue. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004 (strömformuleringarna).
  • O'Hara T m.fl. Simulation of the undiseased human cardiac ventricular action potential. PLoS Comput Biol 2011 (den modell CiPA vilar på; ICaL:s två inaktiveringskomponenter).
  • Rush S, Larsen H. A practical algorithm for solving dynamic membrane equations. IEEE Trans Biomed Eng 1978 (grindintegreringen).
  • Liu DW, Antzelevitch C. Characteristics of the delayed rectifier current in canine ventricular epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes. Circ Res 1995 (IKs-svansström 1,99 / 0,92 / 1,83 pA/pF; APD90 262 / 358 / 287 ms).
  • Zygmunt AC m.fl. Larger late sodium conductance in M cells contributes to electrical heterogeneity in canine ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001 (sen INa 47 % större i M-celler).
  • Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long-QT syndrome. Circulation 1998 (T-toppen vid epikardiets repolarisation, T-slutet vid M-cellens).
  • Gima K, Rudy Y. Ionic current basis of electrocardiographic waveforms: a model study. Circ Res 2002 (pseudo-EKG ur spänningsgradienten).
  • Xia Y m.fl. Tpeak-Tend interval as an index of global dispersion of ventricular repolarization. J Interv Card Electrophysiol 2005 (bara det maximala Tp−e följer den globala spridningen).
  • Hondeghem LM, Carlsson L, Duker G. Instability and triangulation of the action potential predict serious proarrhythmia, but action potential duration prolongation is antiarrhythmic. Circulation 2001 (1 071 hjärtan).
  • Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004, och Roden DM. Repolarization reserve: a moving target. Circulation 2008.
  • Crumb WJ m.fl. An evaluation of 30 clinical drugs against the CiPA proposed ion channel panel. J Pharmacol Toxicol Methods 2016 (sotalol 14,7 µmol/L mot 86,4 µmol/L; dofetilid 2,1 nmol/L mot 2 nmol/L; ranolazin 1,95 µmol/L mot Nav1.5-late 7,9 µmol/L).
  • Johannesen L m.fl. Differentiating drug-induced multichannel block on the electrocardiogram: randomized study of dofetilide, quinidine, ranolazine, and verapamil. Clin Pharmacol Ther 2014 (ΔQTc +74 / +79 / +12 / 0 ms).
  • Johannesen L m.fl. Late sodium current block for drug-induced long QT syndrome. Clin Pharmacol Ther 2016 (mexiletin och lidokain minskade dofetilids QTc-förlängning med 20 ms).
  • Funck-Brentano C m.fl. Rate dependence of sotalol-induced prolongation of ventricular repolarization during exercise in humans. Circulation 1991 (QTc +5,8 % vid 320 mg/dygn; förlängningen växer när frekvensen faller).
  • Krogager ML m.fl. The relationship between serum potassium concentrations and electrocardiographic characteristics in 163 547 individuals from primary care. J Electrocardiol 2019 (QTcF 12,8 ms längre per mmol/L kalium under 4,1).
  • Tzivoni D m.fl. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation 1988 (2 g avskaffade torsades hos 9 av 12 inom 1–5 minuter UTAN förändring av QT-intervallet).
  • Kay GN m.fl. Torsade de pointes: the long-short initiating sequence and other clinical features. J Am Coll Cardiol 1983 (41 av 44 episoder inleddes av en lång–kort sekvens; pacing den enda genomgående effektiva behandlingen).
  • Makkar RR m.fl. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993 (70 % av 332 rapporterade fall var kvinnor).
  • Schwartz PJ m.fl. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome. Circulation 2001 (670 patienter; LQT1 62 % av händelserna under ansträngning mot 3 % i vila).
  • Vandenberk B m.fl. Which QT correction formulae to use for QT monitoring? J Am Heart Assoc 2016 (6 609 patienter; Fridericia och Framingham bäst, Bazett sämst).
  • Drew BJ m.fl. Prevention of torsade de pointes in hospital settings. Circulation 2010 (tröskelvärdena för övervakning), och ICH E14 med senare frågor och svar (450, 480 och 500 ms).
  • Tisdale JE m.fl. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013 (låg ≤6 gav 15 %, måttlig 7–10 gav 37 %, hög ≥11 gav 73 % incidens).
  • Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. Ann Intern Med 1994 (incidens under 1 % trots kraftig QT-förlängning).
← Alla simuleringar