Mitos

Mitos är den reglerade fördelningen av ett replikerat eukaryotiskt genom till två dotterkärnor genom en dynamisk, mikrotubulibaserad spindelapparat. Processens precision beror på samordnad kromosomarkitektur, bipolär kinetokorbindning, fungerande kontrollpunkter och tidsstyrd proteolys. Felaktig segregation kan orsaka aneuploidi, mikrokärnor, kromosombrott och fortgående kromosomal instabilitet.

Definition, avgränsning och biologisk funktion

Mitos är en eukaryot kärndelning, karyokines, där redan replikerade kromosomer separeras så att två genetiskt nära identiska dotterkärnor bildas med bibehållet kromosomtal. I en normal diploid somatisk cell innebär detta att vardera dotterkärnan får en komplett diploid kromosomuppsättning. Dottercellerna är inte nödvändigtvis fullständigt identiska: somatiska mutationer, epigenetiska förändringar, asymmetrisk organellfördelning och olikartad exponering för signaler kan skapa biologiska skillnader trots korrekt kromosomsegregation.

Cytokines, det vill säga uppdelningen av cytoplasma och plasmamembran, är en separat process. Den börjar vanligen under sen anafas och överlappar telofasen, men kan utebli trots fullbordad karyokines. Resultatet blir då en flerkärnig cell. I bredare språkbruk används ibland mitos för hela M-fasen inklusive cytokines, men mekanistiskt är det viktigt att skilja kärndelningen från den fysiska cellseparationen.

Mitos möjliggör embryonal utveckling från zygot till flercellig organism, postnatal tillväxt, stamcellsunderhållet vävnadsutbyte och sårläkning. I högomsättande vävnader, exempelvis benmärg, tarmepitel och epidermis, måste proliferation balanseras mot differentiering och celldöd. Hos encelliga eukaryoter och vid vegetativ förökning, knoppning eller fragmentation hos vissa flercelliga organismer utgör mitos dessutom grunden för asexuell fortplantning.

Prokaryoter genomgår inte mitos eftersom bakterier och arkéer saknar cellkärna, kinetokorer och en eukaryot spindelapparat. Deras kromosomer replikeras och segregeras i samband med binär fission genom andra system, ofta kopplade till kromosomala segregationsproteiner, membranorganisation och septumbildning. Att en encellig eukaryot delar sig i två gör därför inte processen liktydig med prokaryot binär fission; kärnans segregation sker fortfarande mitotiskt.

Mitosens plats i cellcykeln och förberedelser under interfas

Cellcykeln omfattar G1-, S-, G2- och M-fas. Interfasen utgörs av G1, S och G2 och svarar ofta för omkring 90–95 procent av den totala cellcykeln. Hos en typisk prolifererande däggdjurscell varar själva mitosen ungefär en timme, men både cellcykelns och mitosens längd varierar kraftigt mellan celltyper, utvecklingsstadier och odlingsförhållanden.

En human diploid cell har före S-fasen 46 kromosomer och en DNA-mängd som betecknas 2C. Efter avslutad replikation finns fortfarande 46 kromosomer, eftersom kromosomantalet räknas efter centromerer, men varje kromosom består nu av två systerkromatider. Cellen har därmed 92 kromatider och 4C DNA. Efter korrekt mitos och cytokines får vardera dottercell 46 enkromatidkromosomer och 2C DNA.

Under S- och G2-fasen etableras förutsättningarna för mekaniskt säker segregation. Nysyntetiserat DNA packas med histoner, cohesin kopplar samman systerkromatiderna och centrosomen dupliceras en gång per cellcykel. Proteiner för kinetokorer, mikrotubulidynamik, kromosomkondensation och cytokines syntetiseras eller aktiveras. DNA-skador repareras företrädesvis innan kromatinet kondenseras och blir mindre åtkomligt.

G0 är inte en del av den regelbundet fortskridande cellcykeln. Terminalt differentierade neuroner och många kardiomyocyter har mycket begränsad förmåga att återinträda, medan exempelvis hepatocyter kan stimuleras från ett vilande tillstånd till proliferation. Skillnaden är kliniskt betydelsefull eftersom vävnaders regenerationsförmåga och känslighet för antiproliferativa läkemedel delvis bestäms av hur stor andel av cellerna som befinner sig i aktiv cykel.

Mitotiskt inträde och molekylär reglering

Övergången från G2 till mitos drivs främst av komplexet cyklin B–CDK1, historiskt kallat mitospromoterande faktor. Cyklin B ansamlas under G2 och binder CDK1. CDK-aktiverande kinas, CAK, fosforylerar ett aktiverande säte på CDK1, men komplexet hålls initialt inaktivt genom hämmande fosforylering utförd av framför allt Wee1.

När cellen är redo för mitos aktiveras fosfataset CDC25, som avlägsnar CDK1:s hämmande fosfatgrupper. Aktivt cyklin B–CDK1 aktiverar i sin tur ytterligare CDC25 och hämmar Wee1. Dessa positiva återkopplingar gör G2/M-övergången brytarlik: CDK1-aktiviteten stiger snabbt i stället för gradvis, vilket samordnar ett stort antal mitotiska händelser.

CDK1 fosforylerar tillsammans med andra mitotiska kinaser substrat som leder till:

• aktivering av condensinkomplex och kromosomkompaktering,
• hämning av transkription och upplösning av nukleolen,
• fosforylering av laminer och kärnporproteiner,
• centrosommognad och ökad mikrotubulinukleation,
• omorganisation av Golgiapparat och endomembran,
• RhoA–ROCK-beroende cellavrundning och förändrad kortikal mekanik.

DNA-skadesvaret kan blockera denna övergång. ATM aktiveras särskilt av DNA-dubbelsträngsbrott, medan ATR reagerar på replikationsstress och enkelsträngade DNA-strukturer. Via Chk1 och Chk2 hämmas CDC25 och Wee1-aktiviteten upprätthålls, så att cyklin B–CDK1 förblir inaktivt. Detta skapar tid för reparation; vid allvarlig skada kan p53-beroende senescens eller apoptos bli följden i stället för mitotiskt inträde.

Kromosomernas mitotiska arkitektur

Efter S-fasen hålls systerkromatiderna samman av cohesin. Kärnkomplexet bildar en ringliknande struktur med SMC1, SMC3 och kleisinsubenheten RAD21 samt associerade regulatoriska proteiner. Cohesionen är nödvändig för att systerkinetokorerna ska kunna etablera dragkraft från motsatta spindelpoler utan att kromatiderna separeras för tidigt.

Under profas avlägsnas huvuddelen av cohesinet från kromosomarmarna genom en fosforyleringsberoende väg. Centromercohesinet skyddas däremot fram till anafas, bland annat genom lokala skyddsfaktorer. Därmed kvarstår en mekanisk koppling mellan systerkromatiderna vid centromeren trots att armarna har separerats från varandra.

Condensin II verkar tidigt i den intakta profaskärnan och bidrar till axiell förkortning och organisering av kromosomernas längdaxlar. Condensin I får bredare tillgång till kromatinet efter kärnhöljets upplösning och förstärker loopbildning och lateral kompaktering. Båda komplexen innehåller SMC2 och SMC4 och använder ATP för att organisera kromatinet i dynamiska loopar.

Centromeren är den kromosomala region där kinetokoren byggs. Centromeridentiteten bestäms i stor utsträckning epigenetiskt genom histon H3-varianten CENP-A. På detta kromatin monteras en inre och en yttre kinetokor; det yttre KMN-nätverket, med bland annat KNL1-, Mis12- och NDC80-komplex, bildar en central koppling till mikrotubuliernas plusändar.

Kompakteringen gör de långa DNA-molekylerna hanterbara och minskar risken att kromosomer fastnar i varandra eller skadas av spindelkrafter. Samtidigt måste systerkromatiderna individualiseras och DNA-sammanlänkningar efter replikationen lösas. Bristfällig upplösning kan orsaka anafasbryggor, kromosombrott eller misslyckad cytokines.

Spindelapparatens uppbyggnad och kraftgenerering

Centrosomen är det dominerande mikrotubuliorganiserande centret i många djurceller. Den består av ett centriolpar omgivet av pericentriolärt material. Vid mitotiskt inträde expanderar detta material genom centrosommognad och rekryterar γ-tubulinringkomplex, vilka fungerar som nukleationsplattformar för mikrotubuli. Spindelmikrotubuli kan även bildas acentrosomalt nära kromatin, kinetokorer eller redan existerande mikrotubuli.

Mikrotubuli är polära polymerer av α/β-tubulin. Minusändarna är vanligen förankrade mot spindelpolen, medan plusändarna genomgår dynamisk instabilitet med växling mellan tillväxt, katastrof och krympning. Denna dynamik gör att mikrotubuli snabbt kan avsöka cellvolymen. Vid poleward flux införlivas tubulin nära plusändarna samtidigt som mikrotubuli depolymeriseras närmare polerna, vilket ger ett nettotransportflöde mot spindelpolen.

Kinesin-5, Eg5, korsbinder antiparallella interpolära mikrotubuli och glider dem i förhållande till varandra, vilket separerar polerna. CENP-E, en kinesin-7, bidrar till lateral transport och kongression av kromosomer. Kinesin-13-proteiner fungerar främst som mikrotubulidepolymeraser vid kinetokorer eller poler. Cytoplasmatiskt dynein rör sig mot minusändar och medverkar till kromosomtransport, fokusering av spindelpoler och kortikalt förankrade dragkrafter.

En vertebratkinetokor binds typiskt av omkring 15–30 mikrotubuli, men antalet varierar mellan arter och celltyper. Bindningen måste samtidigt vara stark nog att bära belastning och dynamisk nog att följa en polymeriserande eller depolymeriserande plusände. Detta åstadkoms genom flera mikrotubulibindande kinetokorproteiner snarare än genom en enda statisk fästpunkt.

Profas och prometafas: etablering av en bipolär spindel

I profasen blir kromosomerna successivt kortare, tjockare och morfologiskt åtskilda. Transkriptionen hämmas, nukleolen upplöses och ribosombiogenesen avstannar. Centrosomerna separeras samtidigt genom en kombination av motoraktivitet och förändrad mikrotubulidynamik. De växande astrala mikrotubulierna börjar interagera med cellkortex och definierar delningsaxeln.

Prometafasen inleds vid öppen mitos när kärnhöljet bryts ned. Cyklin B–CDK1, Aurora- och Polo-lika kinaser fosforylerar laminer, nukleoporiner och membranassocierade proteiner. Kärnlaminan depolymeriseras, kärnporerna demonteras och spindelmikrotubuli får tillgång till kromosomerna.

Kinetokorinfångningen beskrivs ofta som en sök-och-fånga-process. Dynamiska plusändar sonderar cellen, men kromosomer kan också först bindas lateralt längs en mikrotubulus och transporteras av dynein eller CENP-E. Bindningen omvandlas därefter till en ändställd koppling där kinetokoren kan följa mikrotubuliänden under polymerisation och depolymerisation. Prometafasen varar ofta omkring 15–20 minuter i humana somatiska celler men är starkt variabel.

Kromosomerna genomgår kongression mot cellens ekvatorialplan och oscillerar kring detta läge. Korrekt amphitelisk orientering innebär att systerkinetokorerna är bundna till var sin pol. Fel kan anta flera former:

• Monotelisk bindning: endast en systerkinetokor är bunden.
• Syntelisk bindning: båda systerkinetokorerna är bundna till samma pol.
• Merotelisk bindning: en och samma kinetokor binds av mikrotubuli från båda polerna.
• Amphitelisk bindning: systerkinetokorerna binds till motsatta poler.

Aurora B i det kromosomala passagerarkomplexet fosforylerar yttre kinetokorsubstrat och destabiliserar svaga eller felorienterade bindningar. När korrekt bi-orientering skapar dragspänning förskjuts kinetokorsubstraten från centromerens Aurora B-aktivitet, vilket stabiliserar bindningen. Mekanismen är inte en enkel kraftmätare men kopplar kinetokorgeometri och tension till felkorrigering.

Metafas och spindelkontrollpunkten

I metafasen har kromosomerna uppnått amphitelisk orientering och samlas kring spindelns ekvatorialplan. Metafasplattan är ingen fysisk platta utan ett geometriskt område där motriktade krafter i genomsnitt balanseras. Kromosomerna är fortfarande dynamiska och uppvisar små oscillationer när mikrotubuliernas längd och kinetokorkrafter förändras.

Spindelkontrollpunkten, spindle assembly checkpoint eller SAC, förhindrar anafas så länge kinetokorer saknar tillräcklig mikrotubulibindning. Obundna kinetokorer rekryterar bland annat Mad1, Mad2, Bub1, BubR1 och Bub3. Dessa proteiner katalyserar bildningen av det mitotiska kontrollkomplexet, MCC, som binder CDC20 och hämmar det anafaspromoterande komplexet APC/C.

Så länge APC/C–CDC20 är hämmat förblir securin och cyklin B stabila. Separase är därmed inaktivt och centromercohesinet intakt. När samtliga kinetokorer är stabilt bundna upphör produktionen av kontrollsignal, MCC avvecklas och APC/C kan aktiveras. En enda tydligt obunden kinetokor kan i många celler fördröja hela anafasövergången.

Kontrollpunkten registrerar framför allt bindningsstatus, medan tension och geometri påverkar indirekt genom att styra bindningarnas stabilitet. Meroteliska bindningar är därför särskilt riskabla: kinetokoren är mikrotubulibunden och kan undgå SAC trots att den dras mot båda polerna. Sådana fel kan kvarstå till anafas och ge släpande kromosomer eller mikrokärnor.

Anafas: systerkromatidseparation och spindelförlängning

När spindelkontrollpunkten har tystats ubiquitinylerar APC/C–CDC20 securin och cyklin B, som bryts ned i proteasomen. Securinnedbrytningen frigör separase. Separase klyver RAD21, cohesinringens kleisinsubenhet, vilket abrupt upplöser den kvarvarande centromercohesionen och gör systerkromatiderna mekaniskt oberoende.

Efter separationen benämns systerkromatiderna dotterkromosomer. Eftersom kromosomantal räknas efter centromerer innehåller den ännu odelade humana cellen då transient 92 kromosomer. Den totala DNA-mängden är fortfarande 4C fram till cytokines, varefter vardera dottercell har 46 kromosomer och 2C DNA.

Anafas A är den polära förflyttningen av dotterkromosomer genom förkortning av kinetokormikrotubuli. Depolymerisation kan ske både vid kinetokoren och närmare spindelpolen och samverkar med motorproteiner och poleward flux. I vertebratceller är kromosomhastigheter omkring 3–5 µm/min typiska, även om värdet varierar med celltyp.

Anafas B betecknar själva spindelförlängningen. Antiparallella interpolära mikrotubuli glider isär genom kinesinaktivitet, samtidigt som kortikalt förankrat dynein drar i astrala mikrotubuli och separerar polerna. Anafas A och B överlappar i varierande grad och säkerställer tillsammans tillräckligt fysiskt avstånd mellan kromosomuppsättningarna. Anafasen är snabb och varar ofta endast 2–3 minuter i däggdjursceller.

Telofas och mitotiskt utträde

APC/C-medierad nedbrytning av cyklin B sänker CDK1-aktiviteten och gör mitotiskt utträde irreversibelt. Serin-/treoninfosfataser kan då avlägsna de fosfatgrupper som etablerades vid mitotiskt inträde. Telofasen är därför i stor utsträckning en reglerad reversering av profasens och prometafasens omorganisation.

Kromosomerna dekompakteras, nukleoler återbildas och transkription samt ribosombiogenes återupptas. Membran från endoplasmatiskt retikel och kärnhöljeskomponenter associerar med kromatinet. Laminer återpolymeriseras och kärnporer monteras, så att två separata nukleocytoplasmatiska kompartment uppstår.

Spindelns perifera delar demonteras medan centralspindeln tillfälligt bevaras för cytokinesen. Centrosomerna återgår till rollen som interfasens mikrotubuliorganiserande centra. Cytoplasmatiska mikrotubuli återetableras och cellerna övergår till G1 eller, beroende på celltyp och signalmiljö, till G0.

Släpande kromosomer kan hamna utanför den återbildade huvudkärnan och omslutas av ett eget kärnhölje. Sådana mikrokärnor har ofta bristfällig kärnporfunktion och störd DNA-replikation. Kärnhöljesruptur kan exponera DNA för cytoplasman, vilket ökar risken för kromosomfragmentering och aktivering av cytosoliska DNA-svar.

Cytokines i djur- och växtceller

I djurceller bestäms klyvningsfårans position av signaler från den centrala spindeln och astrala mikrotubuli. Centralspindlin, ett komplex med bland annat kinesin-6 och ett Rho-familjereglerande protein, koncentreras till överlappande interpolära mikrotubuli. Komplexet rekryterar guaninnukleotidutbytesfaktorn ECT2, som aktiverar RhoA i ett smalt ekvatoriellt område av cellkortex.

Aktivt RhoA stimulerar forminberoende aktinpolymerisation och aktiverar via ROCK myosin II. Ett kontraktilt aktomyosinbälte organiseras under plasmamembranet. Myosinfilament genererar tillsammans med aktinomsättning och kortikala flöden den kraft som driver klyvningsfåran inåt.

När fåran nästan har slutits kvarstår en smal intercellulär brygga med en tät mikrotubulistruktur, mittkroppen. ESCRT-III-komplex rekryteras och formar membrankonstriktioner som avslutar delningen genom abskission. I odlade däggdjursceller sker förloppet från fårinitiering till abskission ofta inom omkring 10–20 minuter, men tidpunkten påverkas av celltyp och mekaniska förhållanden.

Växtceller kan inte snöras av på samma sätt på grund av den styva cellväggen. Ett preprofasband av kortikala mikrotubuli markerar i förväg det framtida delningsplanet. Efter kärnsegregationen bildas fragmoplasten, en antiparallell mikrotubuli- och aktinstruktur mellan dotterkärnorna.

Golgideriverade vesiklar transporteras längs fragmoplasten, fusionerar centralt och bildar en cellplatta. Plattan växer centrifugalt tills den förenas med modercellens plasmamembran och vägg. Membranmaterialet blir nya plasmamembran, medan vesikelinnehållet bidrar till den nya cellväggen. Karyokines utan cytokines ger i både djur-, växt- och svampceller flerkärniga eller coenocytiska tillstånd.

Fysiologisk variation och alternativa mitosformer

Mitosens grundprincip är konserverad, men kärnhölje och spindel organiseras på olika sätt. Vid öppen mitos, typisk för däggdjur och landväxter, demonteras kärnhöljet. Vid sluten mitos, vanlig hos många svampar och protister, förblir det intakt och spindeln arbetar intranukleärt eller genom specialiserade öppningar. Halvöppen mitos innebär partiell nedbrytning eller lokal fenestrering.

Centrosomer är effektiva spindelorganisatörer men inget absolut krav för bipolaritet. Landväxter saknar typiska centriolförsedda centrosomer, och även vissa djurceller kan bygga acentrosomala spindlar. Mikrotubulinukleation nära kromatin och kinetokorer, motorbaserad sortering samt korsbindning av mikrotubuli kan tillsammans skapa två funktionella poler.

Adherenta djurceller avrundas ofta vid mitotiskt inträde. RhoA, ROCK och myosin II reorganiserar aktomyosinkortex, cell–matrixkontakter reduceras och det intracellulära hydrostatiska trycket stiger. Avrundningen skapar utrymme för en symmetrisk spindel och underlättar korrekt spindelorientering i trånga epitel. Hämmad avrundning kan bidra till pole splitting och ineffektiv kromosominfångning.

Normala avvikelser från standardcykeln innefattar endomitos hos megakaryocyter, där DNA replikeras och cellen går in i men inte fullbordar vanlig mitos och cytokines. Detta ger polyploida celler som kan producera stora mängder trombocytkomponenter. Vid endoreplikation upprepas S-faser utan fullständig mitos. Tidiga embryon kan dessutom genomgå mycket snabba eller syncytiala kärndelningar där flera mitoser föregår cellulär avgränsning.

Mitotiska fel och deras cellulära konsekvenser

Mitotiska fel kan förändra både kromosomantal och kromosomstruktur. De uppkommer genom bristande kinetokorbindning, felaktig spindelgeometri, otillräcklig kontrollpunktssignalering, olösta DNA-sammanlänkningar eller störd cytokines. Konsekvensen beror på felets omfattning och på om cellen arresteras, dör eller fortsätter proliferera.

Centrosomamplifiering är vanligt i tumörceller. Extra centrosomer kan ge multipolär mitos, men cancerceller kan också klustra flera centrosomer till två funktionella poler. En sådan pseudobipolär spindel möjliggör överlevnad men ökar sannolikheten för meroteliska bindningar och fortgående kromosomal instabilitet.

Misslyckad cytokines ger en tetraploid cell med dubblerat genom och ofta extra centrosomer. Följande mitos kan därför bli multipolär eller starkt felbenägen. Tetraploidi kan tolereras i vissa fysiologiska celltyper men aktiverar i andra p53-beroende arrest, senescens eller apoptos.

Svåra fel kan utlösa mitotisk katastrof, ett tillstånd med irreversibelt misslyckad mitos som avslutas genom apoptos, nekros eller långvarig senescens. Mildare fel kan skapa överlevande aneuploida kloner. Aneuploidin orsakar gen-dosobalans, proteotoxisk stress och förändrad metabolism, men kan samtidigt ge tumörceller selektionsfördelar och genetisk heterogenitet.

Konstitutionell trisomi 21 orsakas vanligen av meiotisk nondisjunktion i en förälders könscellsbildning, inte av ett mitosfel. Ett postzygotiskt mitosfel kan däremot skapa två eller flera cellinjer och därmed mosaiktrisomi 21. Samma princip gäller andra mosaiktillstånd: fenotypen påverkas av när felet inträffar och vilka vävnadslinjer som härstammar från den avvikande cellen.

Klinisk och diagnostisk relevans

Mitosaktivitet bedöms rutinmässigt inom tumörpatologi. Ett högt antal mitoser speglar ofta snabb proliferation och kan ingå i histologisk gradering, prognostik och behandlingsbedömning. Atypiska figurer, exempelvis tri- eller multipolära mitoser, asymmetrisk kromosomfördelning och släpande kromatin, talar för störd spindelfunktion och kromosomal instabilitet.

Mitosantal bör anges som antal mitoser inom en definierad vävnadsarea, vanligen i mm². Detta är inte samma sak som mitotiskt index, som är andelen bedömda celler som befinner sig i mitos. Äldre angivelser per högförstoringsfält är svåra att jämföra eftersom synfältsarean varierar mellan mikroskop och okular.

Bedömningen påverkas av hur områden med högst aktivitet, så kallade hotspots, väljs, hur många fält som räknas och hur tjockt snittet är. Apoptotiska kroppar, karyorrhexis och mörkt pyknotiska kärnor kan förväxlas med mitoser. Fixeringsartefakter och liten provvolym kan dessutom ge både under- och överskattning. Immunhistokemiska proliferationsmarkörer som Ki-67 mäter en annan egenskap än morfologiskt mitosantal och är därför inte direkt utbytbara.

Mikrotubuli är viktiga läkemedelsmål. Taxaner, exempelvis paklitaxel och docetaxel, stabiliserar mikrotubuli och hämmar deras nödvändiga dynamik. Vincaalkaloider som vinkristin och vinblastin binder tubulin och motverkar normal polymerisation. Nocodazol depolymeriserar mikrotubuli och används främst experimentellt. Kolkicin binder tubulin och hämmar mikrotubuliomsättning; kliniskt används det framför allt för antiinflammatorisk behandling, medan dess mitoshämmande egenskaper utnyttjas inom laboratoriediagnostik och forskning.

Spindelstörning skapar obundna eller instabila kinetokorer, aktiverar SAC och kan ge långvarig mitosarrest. Utfallet är dos- och celltypsberoende: celldöd under mitosen, mitotiskt utträde utan korrekt segregation eller senare apoptos efter en avvikande delning. Antimitotiska cancerläkemedel drabbar särskilt proliferativa vävnader och kan orsaka benmärgshämning och gastrointestinal toxicitet. Perifer neuropati är särskilt betydelsefull för taxaner och flera vincaalkaloider eftersom axonal transport också är mikrotubuliberoende; vinkristin är typiskt mer neurotoxiskt än myelosuppressivt.

Mitos ska slutligen avgränsas från meios. Mitos omfattar en ekvationell kärndelning utan obligatorisk homologsynaps eller överkorsning och ger vanligen två dotterceller med bibehållet kromosomtal. Meios omfattar två på varandra följande delningar efter en enda DNA-replikation. Under meiosens profas I synapsar homologa kromosomer och överkorsning skapar genetisk rekombination. Meios I är reduktionell genom att homologerna separeras, medan meios II separerar systerkromatider och resulterar i haploida slutprodukter.

Källor

• Mitosis
• Mitos
• Category:Mitosis
• Mitosis
• Bild: 0300 Flourescence Stained.jpg — OpenStax, CC BY 4.0
• Bild: Anaphase during Mitosis.svg — Mollybates, CC BY-SA 4.0
• Bild: Mitosis Stages.svg — Ali Zifan, CC BY-SA 4.0