Sensitivitet, specificitet och prediktiva värden

Sensitivitet och specificitet beskriver hur ett test klassificerar personer med respektive utan ett definierat tillstånd, medan positivt och negativt prediktivt värde anger sannolikheten för sjukdom efter ett visst testresultat. Klinisk tolkning kräver därför kännedom om testets felprofil, vald beslutsgräns, pretestprobabilitet, referensstandard och konsekvenserna av falskt positiva respektive falskt negativa resultat.

Begrepp, användningsområde och avgränsning

Diagnostisk sensitivitet är sannolikheten för ett positivt indexprov givet att måltillståndet föreligger enligt en definierad referensstandard. Diagnostisk specificitet är sannolikheten för ett negativt indexprov givet att måltillståndet inte föreligger. Måltillståndet kan vara en sjukdom, infektion, vävnadsförändring, prognostisk kategori eller annan kliniskt relevant klass. Definitionerna är alltid relativa till hur tillståndet operationaliserats och till den referensstandard som används.

Ett indexprov är den undersökning vars diagnostiska egenskaper utvärderas. Det kan vara ett laboratorieprov, symtomkriterium, kliniskt beslutsstöd, bilddiagnostiskt fynd, fysiologisk mätning eller en kombination av uppgifter. Referensstandarden är den metod som används för att avgöra om måltillståndet föreligger. Benämningen gold standard bör reserveras för referensmetoder med mycket hög tillförlitlighet; många kliniska studier använder i praktiken en ofullständig referensstandard.

Diagnostisk sensitivitet ska inte sammanblandas med laboratoriemetodens analytiska sensitivitet. Den senare beskriver hur små mängder eller koncentrationsskillnader en metod kan påvisa. Närliggande analytiska begrepp är:

Det finns inga universella normalvärden för diagnostisk sensitivitet eller specificitet och ingen generell procentsats som gör ett test kliniskt tillräckligt bra. Kraven beror bland annat på sjukdomens allvarlighetsgrad, behandlingsnytta, riskerna med missad diagnos och överdiagnostik, möjligheten till bekräftande undersökning samt testets kostnad och invasivitet. Ett test med 90 % sensitivitet kan vara otillräckligt när ett missat fall är katastrofalt men användbart i en annan klinisk situation.

2 × 2-tabellen: sant och falskt positiva och negativa resultat

Beräkningarna utgår från en korstabell där indexprovets resultat jämförs med måltillståndets status enligt referensstandarden. En vanlig orientering är att referensstatus anges i rader och indexprovet i kolumner:

TP är personer som både har tillståndet och testar positivt. FN har tillståndet men testar negativt. FP saknar tillståndet men testar positivt, medan TN saknar tillståndet och testar negativt. Diagonalen TP–TN representerar överensstämmelse och diagonalen FP–FN felklassificering.

Orden sant och falskt betyder inte att referensstandarden nödvändigtvis återger biologisk sanning. De anger endast överensstämmelse eller avvikelse i förhållande till den valda standarden. Om referensstandarden felklassificerar en person kan ett biologiskt korrekt indexprov registreras som falskt.

Tabeller kan orienteras på flera sätt; indexprovet kan ligga i raderna och referensstatus i kolumnerna. Därför ska både rad- och kolumnrubriker alltid anges. Att memorera en viss cellposition utan att kontrollera nämnaren är en vanlig orsak till att sensitivitet, specificitet och prediktiva värden förväxlas.

Sensitivitet och specificitet

Sensitivitet beräknas inom gruppen som har måltillståndet:

[ \text{Sensitivitet}=\frac{TP}{TP+FN}=P(\text{test positivt}\mid\text{sjuk}) ]

Nämnaren består således av alla sjuka enligt referensstandarden. Komplementet är falskt negativ andel, FNR:

[ FNR=\frac{FN}{TP+FN}=1-\text{sensitivitet} ]

Specificitet beräknas inom gruppen utan måltillståndet:

[ \text{Specificitet}=\frac{TN}{TN+FP}=P(\text{test negativt}\mid\text{inte sjuk}) ]

Komplementet är falskt positiv andel, FPR:

[ FPR=\frac{FP}{TN+FP}=1-\text{specificitet} ]

Ett test som alltid ger positivt svar klassificerar samtliga sjuka som positiva. FN blir noll och sensitiviteten 100 %. Samtidigt blir alla icke sjuka falskt positiva, TN blir noll och specificiteten 0 %. Ett test som alltid är negativt får omvänd profil: specificiteten blir 100 %, eftersom FP är noll, men sensitiviteten 0 %, eftersom TP är noll.

Extremfallen visar varför endast det ena måttet aldrig räcker. Minnesreglerna att ett mycket sensitivt test kan bidra till att utesluta sjukdom vid negativt resultat och att ett mycket specifikt test kan bidra till att bekräfta sjukdom vid positivt resultat är användbara men ofullständiga. Slutsatsen beror också på pretestprobabilitet och på hur kraftigt resultatet förändrar oddsen.

Närliggande prestandamått och deras nämnare

Flera sammanfattande mått kan beräknas ur samma 2 × 2-tabell. De besvarar olika frågor och kan ge motsägelsefulla intryck i obalanserade populationer.

Total träffsäkerhet påverkas starkt av klassfördelningen. Om prevalensen är 1 % får ett test som alltid svarar negativt 99 % total träffsäkerhet trots 0 % sensitivitet. Balanserad träffsäkerhet motverkar detta genom att väga sensitivitet och specificitet lika. Youdens index varierar från −1 till 1; värdet 0 motsvarar ingen nettodiskrimination vid den aktuella riktningen och tröskeln, medan 1 kräver både 100 % sensitivitet och 100 % specificitet.

Den diagnostiska oddsratioen kan skrivas:

[ DOR=\frac{TP\times TN}{FN\times FP} =\frac{sensitivitet\times specificitet} {(1-sensitivitet)(1-specificitet)} ]

Ett högt värde anger god separation men visar inte om prestandan främst beror på hög sensitivitet eller hög specificitet. Två test kan därför ha samma diagnostiska oddsratio men kliniskt olika felprofiler.

I maskininlärning och informationssökning betyder precision PPV, inte specificitet. Terminologin kring typ I- och typ II-fel bör också användas försiktigt. I en viss uppställning kan falskt positiv andel liknas vid typ I-fel och falskt negativ andel vid typ II-fel, men hypotesprövningens nollhypotes, signifikansnivå och statistiska styrka är inte automatiskt identiska med klinisk klassifikation av enskilda patienter.

Kontinuerliga mätvärden och diagnostiska trösklar

Många test ger ett kontinuerligt eller ordinalt resultat, exempelvis en koncentration, poängskala eller radiologisk gradering. För att skapa ett binärt svar väljs ett beslutsgränsvärde. Om höga värden talar för sjukdom klassificeras vanligen värden över gränsen som positiva. En sänkt tröskel gör då fler resultat positiva: TP ökar eller förblir oförändrat, FN minskar, men FP ökar och TN minskar. Sensitiviteten stiger på bekostnad av specificiteten.

En höjd tröskel ger motsatt effekt. Färre sjuka uppfyller positivkriteriet, vilket sänker sensitiviteten, medan färre icke sjuka felklassificeras som positiva, vilket höjer specificiteten. Sambandet förutsätter att testets riktning är korrekt angiven. För vissa analyter talar låga värden för sjukdom, och för andra är både höga och låga värden avvikande.

Överlappande fördelningar gör att ingen tröskel fullständigt skiljer grupperna. En gråzon kan då införas, med negativt resultat under en nedre gräns, positivt resultat över en övre gräns och inkonklusivt resultat däremellan. Gråzonen kan minska säker felklassificering men ökar behovet av omprov, kompletterande diagnostik eller klinisk bedömning.

Ett populationsbaserat referensintervall är inte synonymt med en klinisk beslutsgräns. Ett centralt 95-procentigt referensintervall hos friska innebär definitionsmässigt att omkring 5 % ligger utanför intervallet, ofta 2,5 % i vardera svansen, utan att vara sjuka. Kliniska gränser kan i stället baseras på utfall, behandlingsnytta eller risk och kan vara ensidiga, tvåsidiga eller nivåindelade.

ROC-kurvan och val av tröskel

En ROC-kurva visar testets klassifikation över samtliga möjliga trösklar. På y-axeln anges sensitivitet och på x-axeln falskt positiv andel, (1-specificitet). Varje punkt motsvarar en specifik beslutsgräns. En kurva nära övre vänstra hörnet kombinerar hög sensitivitet med låg falskt positiv andel.

AUC, arean under ROC-kurvan, kan tolkas som sannolikheten att en slumpmässigt vald sjuk person får ett mer sjukdomstalande värde än en slumpmässigt vald icke sjuk person, under förutsättning att testets riktning är definierad. AUC 0,5 motsvarar rangordning på slumpnivå och AUC 1,0 perfekt rangordning. Ett värde under 0,5 kan indikera omvänd riktning eller systematiskt dålig klassifikation.

AUC är ett diskriminationsmått, inte ett mått på kalibrering eller direkt klinisk nytta. Samma AUC kan uppkomma från ROC-kurvor med olika beteende i det område som är kliniskt relevant. Ett screeningprogram kan exempelvis kräva mycket hög sensitivitet och främst vara intresserat av kurvans vänstra eller övre del, medan total AUC väger även oanvändbara trösklar.

Maximering av Youdens index väljer den punkt där (sensitivitet+specificitet-1) är störst och ger i princip lika vikt åt FN och FP. Kliniskt val av tröskel bör i stället väga in konsekvenserna av respektive fel, pretestprobabilitet, kapacitet för uppföljning, behandlingsrisker och kostnader. Tröskeln bör helst definieras före extern validering; datadriven optimering och utvärdering i samma material ger optimistiska prestandaestimat.

Positivt och negativt prediktivt värde

Positivt prediktivt värde, PPV, är andelen testpositiva som verkligen har måltillståndet:

[ PPV=\frac{TP}{TP+FP}=P(\text{sjuk}\mid\text{test positivt}) ]

Negativt prediktivt värde, NPV, är andelen testnegativa som verkligen saknar måltillståndet:

[ NPV=\frac{TN}{TN+FN}=P(\text{inte sjuk}\mid\text{test negativt}) ]

Prediktiva värden har alltså andra nämnare än sensitivitet och specificitet. PPV villkorar på ett positivt testresultat och NPV på ett negativt resultat. De ligger därför närmare den kliniska frågan efter att svaret kommit, men påverkas av sannolikheten för sjukdom före testet.

Med prevalensen (p), sensitiviteten (Se) och specificiteten (Sp) följer av Bayes sats:

[ PPV=\frac{Se\cdot p} {Se\cdot p+(1-Sp)(1-p)} ]

[ NPV=\frac{Sp(1-p)} {Sp(1-p)+(1-Se)p} ]

Vid låg prevalens finns många fler icke sjuka än sjuka. Även om endast en liten andel av de icke sjuka blir falskt positiva kan deras absoluta antal överstiga antalet sant positiva. PPV sjunker då. Samtidigt domineras negativa svar av sant negativa, vilket höjer NPV. När prevalensen ökar sker i regel motsatsen: PPV stiger och NPV sjunker.

Prediktiva värden från en diagnostisk studie kan därför inte direkt överföras till en annan vårdmiljö. Prevalensen i Bayesformlerna bör kliniskt förstås som pretestprobabiliteten i den testade populationen eller patienten. Remitterade patienter på specialistklinik, symtomatiska primärvårdspatienter och asymtomatiska screeningdeltagare kan ha helt olika prediktiva värden trots samma nominella test.

Pretestprobabilitet, likelihoodkvoter och Bayesiansk uppdatering

Likelihoodkvoter uttrycker hur mycket vanligare ett visst testresultat är hos personer med måltillståndet än hos personer utan det. För ett binärt test gäller:

[ LR+ = \frac{sensitivitet}{1-specificitet} ]

[ LR- = \frac{1-sensitivitet}{specificitet} ]

LR+ över 1 ökar oddsen för sjukdom efter ett positivt resultat. LR− under 1 minskar oddsen efter ett negativt resultat. Som grova riktmärken ger LR+ över 10 respektive LR− under 0,1 ofta stora sannolikhetsförskjutningar. Värden omkring 1 förändrar sannolikheten obetydligt. Dessa nivåer är inte absoluta kliniska beslutsgränser.

Bayesiansk uppdatering kan utföras i tre steg:

[ \text{Pretestodds}=\frac{p}{1-p} ]

[ \text{Posttestodds}=\text{pretestodds}\times LR ]

[ \text{Posttestprobabilitet}= \frac{\text{posttestodds}}{1+\text{posttestodds}} ]

Om pretestprobabiliteten är 20 % är pretestoddsen (0,20/0,80=0,25). Ett positivt resultat med LR+ 8 ger posttestodds (0,25\times8=2), motsvarande en posttestprobabilitet på (2/3), cirka 67 %. Resultatet bekräftar alltså inte automatiskt diagnosen, trots en förhållandevis stark likelihoodkvot.

Ett Fagan-nomogram genomför samma beräkning grafiskt genom att en linje dras från pretestprobabiliteten genom testets LR till posttestprobabiliteten. För kontinuerliga eller ordinala test är intervall- eller nivåspecifika likelihoodkvoter ofta mer informativa än dikotomisering. Ett kraftigt avvikande värde kan då ha en större LR än ett gränsnära positivt värde.

Räkneexempel: samma test i populationer med olika prevalens

Anta ett test med 90 % sensitivitet och 95 % specificitet. Testet används i tre hypotetiska kohorter om vardera 10 000 personer, med prevalenserna 1 %, 10 % respektive 50 %. Falskt negativ andel är 10 % och falskt positiv andel 5 %.

Vid 1 % prevalens blir 90 personer sant positiva, men 5 % av 9 900 icke sjuka motsvarar 495 falskt positiva. Av totalt 585 positiva svar är endast 90 sanna:

[ PPV=\frac{90}{90+495}=15,4% ]

Ett positivt resultat är alltså oftare falskt än sant trots 95 % specificitet. Däremot är nästan samtliga negativa resultat sanna:

[ NPV=\frac{9405}{9405+10}=99,9% ]

Vid 10 % prevalens blir PPV 66,7 % och NPV 98,8 %. Vid 50 % prevalens blir PPV 94,7 %, medan NPV sjunker till 90,5 %. Förändringen orsakas inte av de nominella värdena för sensitivitet och specificitet utan av hur många sjuka respektive icke sjuka som ingår i deras nämnare.

Att sensitiviteten förblir 90 % och specificiteten 95 % i tabellen är ett modellantagande. I verkligheten kan patientmixen förändras tillsammans med prevalensen. En specialistpopulation kan ha mer avancerad sjukdom och därmed högre detektionssannolikhet, medan en screeningpopulation kan innehålla fler tidiga eller atypiska fall. Testutförande, provkvalitet och referensstandard måste också vara jämförbara för att oförändrade värden ska kunna antas.

Klinisk användning: screening, diagnostik och sekventiell testning

Vid screening prioriteras ofta låg falskt negativ andel, särskilt om presymtomatisk upptäckt förbättrar prognosen och missade fall innebär betydande skada. Hög sensitivitet kan då accepteras till priset av fler falskt positiva, förutsatt att det finns en säker och resursmässigt rimlig bekräftande diagnostik. I lågprevalenta populationer kan även en måttlig falskt positiv andel emellertid ge ett stort antal återkallelser och invasiva uppföljningar.

När ett positivt resultat direkt utlöser riskfylld, irreversibel eller kostsam behandling krävs vanligen hög specificitet och ett tillräckligt högt PPV. Ett bekräftande test används ofta efter ett sensitivt screeningtest. Minnesreglerna SnNOut och SpPIn får inte ersätta beräkning av posttestprobabilitet: ett negativt sensitivt test utesluter endast sjukdom om LR− för sannolikheten under utredningströskeln.

Vid parallelltestning betraktas personen ofta som positiv om minst ett av flera test är positivt. Detta kan öka sensitiviteten men minska specificiteten. Vid serietestning krävs att flera test är positiva, vilket vanligen höjer specificiteten och sänker sensitiviteten. Effekten kan inte beräknas genom enkel multiplikation om testen är beroende, exempelvis om de mäter samma biologiska signal eller påverkas av samma provtagningsfel.

Kliniska beslut kan beskrivas med en utredningströskel och en behandlingströskel. Under utredningströskeln är ytterligare diagnostik vanligen inte motiverad; över behandlingströskeln kan behandling inledas utan fler test. Mellan trösklarna är ytterligare information värdefull. Ett test är kliniskt användbart när dess LR kan flytta en relevant pretestprobabilitet över eller under dessa trösklar.

Biologisk, preanalytisk och metodologisk variation

Diagnostisk prestanda varierar med sjukdomens biologi. Tidigt stadium, låg sjukdomsbörda, intermittent utsöndring och lokaliserad sjukdom kan sänka sannolikheten att analyten eller fyndet påvisas och därmed öka FN. Avancerad sjukdom ger ofta tydligare signal men kan samtidigt representera ett snävare spektrum än det som möter klinikern. Immunstatus, behandling och samsjuklighet kan påverka både sjukdomsuttryck och analysresultat.

Ålder, hormonstatus, dygnsvariation, måltider, fysisk aktivitet och intraindividuell variation kan förskjuta ett värde över eller under beslutsgränsen utan verklig förändring av måltillståndet. Korsreaktivitet, heterofila antikroppar, hemolys, lipemi, biotin och andra interferenser kan ge både falskt positiva och falskt negativa resultat beroende på analysprincip.

Preanalytiska faktorer omfattar provtagningslokal, provvolym, tidpunkt i sjukdomsförloppet, provtagningsteknik, transporttid, temperatur, centrifugering och lagring. Nedbrytning av nukleinsyra, antigen, celler eller läkemedel kan sänka signalen. Kontamination kan i stället orsaka falsk positivitet. Ett negativt resultat från ett otillräckligt prov kan därför inte ges samma LR− som ett tekniskt fullgott negativt prov.

Metodologisk variation innefattar reagensbatcher, apparatkalibrering, programvaruversioner, operatörsskicklighet och tolkarvariation. Bilddiagnostik och kliniska skalor kan ha betydande inter- och intraobservatörsvariation. Lokala valideringar, intern kvalitetskontroll och extern kvalitetssäkring är nödvändiga för att avgöra om publicerade prestanda kan reproduceras i den egna verksamheten.

Referensstandard, verifiering och oklassificerbara resultat

En ofullständig referensstandard kan felklassificera både sjuka och icke sjuka. Om indexprovet upptäcker tidig sjukdom som referensmetoden missar registreras resultatet som FP, vilket skenbart sänker specificiteten. Om referensstandarden felaktigt klassificerar en sjuk person som frisk kan även sensitiviteten påverkas genom att personen hamnar i fel nämnare.

När en enskild tillförlitlig standard saknas kan en sammansatt referensstandard användas, exempelvis kombinationen av odling, molekylär diagnostik, histopatologi och klinisk uppföljning. Alternativ är expertpanel med fördefinierade kriterier, longitudinell verifiering eller latentklassmodeller. Expertpanelen bör om möjligt vara blindad för indexprovets resultat för att undvika att detta påverkar referensklassificeringen.

Incorporation bias uppstår när indexprovet helt eller delvis ingår i referensstandarden. Överensstämmelsen blir då inbyggd och sensitivitet eller specificitet kan överskattas. Om referensstandarden däremot är mycket mindre sensitiv än indexprovet kan verkliga indexpositiva fall felaktigt räknas som FP. Resultaten måste därför alltid tolkas som prestanda relativt den använda standarden.

Inkonklusiva, gränsnära och tekniskt misslyckade resultat ska rapporteras med antal och orsaker. Okritisk exklusion kan ge överoptimistiska värden, särskilt om misslyckanden är vanligare hos svårt sjuka eller vid låg analytkoncentration. En huvudanalys kan följa den avsedda kliniska handläggningen, medan känslighetsanalyser exempelvis klassificerar oklara resultat som felaktiga, korrekta eller separat kategori enligt en på förhand definierad plan.

Studiedesign, bias och generaliserbarhet

Spektrumbias uppstår när studiens patientmaterial inte motsvarar den population där testet ska användas. Ett fall–kontrollupplägg med avancerat sjuka fall och helt friska kontroller ger ofta stor separation och överdriver prestandan. Den kliniskt relevanta jämförelsen är vanligen mellan patienter med misstänkt måltillstånd, inklusive tidiga, atypiska och närliggande differentialdiagnoser.

Partiell verifieringsbias uppstår om bara en del av deltagarna genomgår referensstandarden, exempelvis främst indexpositiva. Differentiell verifieringsbias innebär att olika referensmetoder används beroende på indexresultat eller kliniska egenskaper. Båda kan snedvrida 2 × 2-tabellen. Review bias uppkommer om tolkaren känner till resultatet från den andra undersökningen, medan bortfall kan ge selektion om det är relaterat till testresultat eller sjukdom.

Tidsintervallet mellan indexprov och referensstandard måste vara tillräckligt kort för att måltillståndet rimligen ska vara oförändrat, men anpassat till vad referensmetoden kräver. Sjukdomsprogression, spontan regress eller behandling mellan undersökningarna kan skapa skenbar diskordans. Testerna bör också utföras under förhållanden som motsvarar avsedd klinisk användning.

Sensitivitet och specificitet är matematiskt prevalensoberoende eftersom prevalensen inte ingår i formlerna. De är ändå inte oföränderliga, inneboende konstanter. Sjukdomsspektrum, differentialdiagnoser, vårdnivå, tröskel, provhantering, operatörer och referensstandard kan förändra de villkorade sannolikheterna. Generaliserbarhet kräver därför extern validering i den population och vårdprocess där testet ska införas.

Osäkerhet, jämförelser och rapportering

Sensitivitet och specificitet är två separata binomiala proportioner. Sensitivitetens stickprovsstorlek är antalet sjuka, (TP+FN), medan specificitetens är antalet icke sjuka, (TN+FP). Det totala deltagarantalet är därför inte tillräckligt för att bedöma precisionen. En studie med 1 000 deltagare men endast tio sjuka ger ett mycket osäkert sensitivitetsskattning.

Båda måtten bör redovisas med 95-procentiga konfidensintervall. Enkla Waldintervall baserade på normalapproximation kan få dålig täckning vid små stickprov eller proportioner nära 0 eller 1 och kan ge gränser utanför intervallet 0–100 %. Wilsonintervall eller exakta binomialintervall är då lämpligare. Även PPV, NPV och likelihoodkvoter bör förses med osäkerhetsintervall.

Stickprovsplaneringen måste ta hänsyn till önskad precision för både sensitivitet och specificitet samt den förväntade andelen med måltillståndet. Om sensitiviteten är primär krävs tillräckligt många sjuka; om specificiteten är primär krävs tillräckligt många icke sjuka. För sällsynta tillstånd kan stora prospektiva kohorter behövas för att få ett rimligt antal referenspositiva.

Vid jämförelse av två test på samma patienter är resultaten parade. Skillnader i sensitivitet bör jämföras bland de sjuka och skillnader i specificitet bland de icke sjuka med metoder som beaktar parningen. Separata, oberoende jämförelser bortser från korrelationen och kan ge felaktig osäkerhet. Tröskelval och multipla analyser bör vara fördefinierade.

I metaanalyser är sensitivitet och specificitet korrelerade, bland annat eftersom studier kan använda olika trösklar. Bivariata random effects-modeller eller hierarkiska summary ROC-modeller, HSROC, modellerar måtten gemensamt och tar hänsyn till heterogenitet. Ett enda poolat värde kan vara missvisande när patienturval, provtyp, tröskel eller referensstandard varierar kraftigt.

Diagnostiska noggrannhetsstudier bör rapporteras enligt STARD, med tydlig beskrivning av patienturval, indexprov, tröskel, referensstandard, blindning, flöde, tidpunkter och oklassificerbara resultat. Risk för bias och tillämpbarhet kan strukturerat bedömas med QUADAS. Fullständig 2 × 2-tabell bör anges så att centrala mått kan räknas om och granskas.

Källor

• Sensitivity and specificity
• Sensitivitet och specificitet
• Category:Sensitivity and specificity
• Sensitivity and specificity
• Bild: File:PPV, NPV, Sensitivity and Specificity.svg — Original by Luigi Albert Maria, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Sensitivity and specificity 1.01.svg — FeanDoe, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Arlene substance use nomogram example.png — Eyoungstrom, CC BY-SA 4.0