Konfidensintervall

Ett konfidensintervall anger precisionen kring en skattad populationsparameter genom en procedur med specificerad långsiktig täckningsgrad. Klinisk tolkning kräver att hela intervallet bedöms mot nollvärden och kliniska beslutströsklar, samtidigt som urval, modell och standardfel granskas. Ett smalt intervall är endast informativt om analysen också hanterar systematiska fel och datans beroendestruktur korrekt.

Definition, estimand och grundbegrepp

Låt (X) beteckna slumpmässigt insamlade data och (\theta) en fast men okänd populationsparameter. Ett tvåsidigt ((1-\alpha))-konfidensintervall definieras av två funktioner av data, (L(X)) och (U(X)), så att

[ P_\theta{L(X)\leq \theta \leq U(X)}=1-\alpha. ]

Sannolikheten avser datagenereringen före observation av stickprovet. För diskreta utfall går det ofta inte att erhålla exakt nominell täckning för alla parametervärden. Ett konservativt intervall uppfyller då i stället

[ P_\theta{L(X)\leq \theta \leq U(X)}\geq 1-\alpha. ]

Estimanden är den storhet analysen avser, exempelvis skillnaden i 12-månadersrisk mellan behandlingsstrategier i den population som skulle följa respektive strategi. Estimatorn är beräkningsregeln, såsom skillnaden mellan observerade risker, och punktskattningen är det numeriska värde som estimatorn får i det aktuella materialet. Ett konfidensintervall kan därför inte tolkas korrekt innan estimanden har definierats med avseende på population, utfall, tidpunkt, behandlingsstrategier och hantering av interkurrenta händelser.

Ett exakt intervall har den specificerade täckningsgraden under den antagna sannolikhetsmodellen, eller minst denna grad om diskretionen gör metoden konservativ. Ett approximativt intervall bygger exempelvis på asymptotisk normalitet och når nominell täckning först när stickprovet är tillräckligt stort och regularitetsvillkoren är rimliga. ”Exakt” innebär däremot inte att intervallet är fritt från selektionsbias, mätfel eller modellfel.

Frekventistisk tolkning och täckningsgrad

Vid hypotetiskt upprepade stickprov från samma population, med samma urvals- och analysprocedur, kommer cirka 95 % av intervallen från en korrekt 95-procentsmetod att täcka den sanna parametern. Parametern är densamma i varje upprepning, medan stickproven och därmed intervallgränserna varierar. De intervall som missar parametern kan ligga helt ovanför eller helt nedanför den.

Efter datainsamlingen är både (\theta) och det observerade intervallet ([L(x),U(x)]) fasta. I strikt frekventistisk mening är det därför inte korrekt att säga att sannolikheten är 95 % att (\theta) ligger mellan just dessa observerade gränser. Proceduren har 95 % täckning; det realiserade intervallet innehåller antingen parametern eller gör det inte.

Konfidensintervallet säger inte att 95 % av observationerna finns mellan gränserna och inte heller att nästa observation eller nästa punktskattning har 95 % sannolikhet att hamna där. Dessa frågor gäller fördelningen av individer respektive en framtida estimator och kräver referens- eller prediktionsintervall. Nominell täckningsgrad är den angivna nivån, medan faktisk täckningsgrad är metodens verkliga sannolikhet att täcka (\theta) vid ett visst parametervärde. Den faktiska täckningen kan understiga 95 % vid små stickprov, skeva samplingfördelningar eller felaktiga standardfel och överstiga 95 % för konservativa intervall.

Hur konfidensintervall konstrueras

En grundmetod använder en pivotal storhet (Q(X,\theta)), vars fördelning inte beror på okända parametrar. Om konstanterna (a) och (b) väljs så att

[ P{a\leq Q(X,\theta)\leq b}=1-\alpha, ]

kan olikheterna lösas med avseende på (\theta). Resultatet blir slumpmässiga gränser (L(X)) och (U(X)). Studentiserade medelvärden och (\chi^2)-baserade variansintervall är klassiska exempel.

Samma intervall kan ofta erhållas genom inversion av hypotesprövning. Ett tvåsidigt ((1-\alpha))-intervall består då av alla (\theta_0) för vilka testet av (H_0:\theta=\theta_0) inte förkastas på nivå (\alpha). Scoreintervall erhålls genom inversion av scoretest, medan profil-likelihoodintervall består av parametervärden vars profil-likelihood inte avviker för mycket från maximum. För en parameter används asymptotiskt ofta villkoret

[ 2{\ell(\hat\theta)-\ell_p(\theta)}\leq \chi^2_{1,1-\alpha}. ]

Den vanligaste asymptotiska grundformen är Waldintervallet

[ \hat\theta \pm z_{1-\alpha/2}SE(\hat\theta). ]

Waldintervall är enkla men kan fungera dåligt nära parametergränser, vid små stickprov och när standardfelet beror starkt på skattningen. Score- och profil-likelihoodintervall har ofta bättre täckning. Om samplingfördelningen är skev bör intervallet vanligen vara asymmetriskt; symmetri kring punktskattningen är inte ett kvalitetskriterium. Kvoter beräknas därför ofta på logaritmisk skala, och sannolikheter kan analyseras på logit- eller annan länkfunktionsskala.

Intervallbredd och statistisk precision

Intervallbredden bestäms av estimatorns varians och valt kritiskt värde. Vid oberoende, likfördelade observationer minskar standardfelet för många estimatorer ungefär som (1/\sqrt n). En fördubbling av stickprovet reducerar alltså inte felmarginalen till hälften; för det krävs ungefär fyra gånger så många observationer. Högre konfidensgrad ger bredare intervall eftersom ett större kritiskt värde används.

Variansen påverkas också av utfallsfrekvens och studiedesign. För en binomial andel är den approximativa variansen (p(1-p)/n), men normalapproximationen är svag när antalet händelser eller icke-händelser är litet. I jämförelser mellan två grupper blir precisionen vanligen bäst vid ungefär balanserad allokering, givet liknande kostnader och varianser. Parade mätningar kan ge hög precision om korrelationen inom individ är stark, eftersom individens stabila variation elimineras i differensen.

Vid klusterurval är den effektiva stickprovsstorleken mindre än antalet individer. För kluster av ungefär lika storlek (m) och intraklasskorrelation (\rho) är en vanlig approximation till designeffekten

[ DE=1+(m-1)\rho. ]

Variansen blir ungefär (DE) gånger variansen under felaktigt antagen individualoberoende. Vid sampling utan återläggning från en ändlig population kan standardfelet däremot reduceras med ändlighetskorrektionen (\sqrt{(N-n)/(N-1)}). Ett mycket stort (n) skyddar inte mot systematiska fel: ett snävt intervall kring en biased skattning kan ge stor men missvisande precision.

Medelvärden och kontinuerliga utfall

För ett oberoende stickprov från en normalfördelad population med okänd varians är det exakta tvåsidiga intervallet för medelvärdet

[ \bar x\pm t_{n-1,1-\alpha/2}\frac{s}{\sqrt n}, ]

där (s) är stickprovets standardavvikelse. Exaktheten följer av att

[ \frac{\bar X-\mu}{S/\sqrt n}\sim t_{n-1}. ]

Antag (n=30), (\bar x=170) cm och (s=10) cm. Standardfelet är

[ SE=\frac{10}{\sqrt{30}}=1,826\text{ cm}. ]

För 29 frihetsgrader är det kritiska värdet vid 95 % konfidensgrad cirka 2,045. Felmarginalen blir (2,045\times1,826=3,73) cm och intervallet

[ 170\pm3,73=(166,27;,173,73)\text{ cm}, ]

vanligen rapporterat som 166,3–173,7 cm.

För två oberoende grupper bör skillnaden i medelvärde ofta analyseras med Welchs metod, som inte förutsätter lika varianser:

[ (\bar x_1-\bar x_2)\pm t_{\nu,1-\alpha/2} \sqrt{\frac{s_1^2}{n_1}+\frac{s_2^2}{n_2}}, ]

med approximativt antal frihetsgrader (\nu) enligt Welch–Satterthwaite. För parade observationer beräknas i stället ett enstickprovsintervall för differenserna (d_i); det är fel att behandla mätningarna som oberoende.

Under normalitet erhålls ett exakt intervall för variansen genom

[ \left[ \frac{(n-1)s^2}{\chi^2_{n-1,1-\alpha/2}}, \frac{(n-1)s^2}{\chi^2_{n-1,\alpha/2}} \right], ]

där (\chi^2_{\nu,q}) betecknar fördelningens (q)-kvantil. Intervallet är asymmetriskt. t-intervallet för medelvärdet är relativt robust vid måttlig avvikelse från normalitet och större stickprov, men små material med uttalad skevhet eller extremvärden kan ge både instabil punktskattning och felaktig täckning. Transformation, robust metod eller väl validerad bootstrap kan då vara lämpligare.

Andelar, risker och diagnostisk träffsäkerhet

För (k) händelser bland (n) oberoende individer är andelsskattningen (\hat p=k/n). Det enkla Waldintervallet,

[ \hat p\pm z_{1-\alpha/2}\sqrt{\frac{\hat p(1-\hat p)}{n}}, ]

kan undertäcka kraftigt, kollapsa till noll bredd när (k=0) eller (k=n), och ge gränser under 0 eller över 1. Det bör därför undvikas vid små stickprov och andelar nära gränserna.

Binomialfördelningens diskretion innebär att täckningsgraden ändras stegvis med (p); exakt 95 % kan vanligen inte uppnås för alla (p). Clopper–Pearson prioriterar skydd mot undertäckning, medan Wilson ofta ger en bättre balans mellan täckning och bredd.

Samma princip gäller incidensandel, behandlingssvar och diagnostiska mått. Sensitivitet är andelen testpositiva bland personer med sjukdom och dess nämnare är därför antalet sjuka; specificitet använder antalet utan sjukdom. Positivt prediktivt värde villkoras på antalet testpositiva och negativt prediktivt värde på antalet testnegativa. Prediktiva värden påverkas dessutom av prevalensen och kan inte utan vidare överföras mellan kliniska populationer.

Skillnader, kvoter och andra kliniska effektmått

Effektmått måste tolkas mot rätt nollvärde. För differenser, exempelvis medelvärdesskillnad och absolut riskskillnad (RD=p_1-p_0), är nollvärdet 0. För riskkvot (RR=p_1/p_0), oddskvot (OR) och hazardkvot (HR) är nollvärdet 1. Ett intervall som innehåller nollvärdet är förenligt med såväl ingen effekt som de övriga effektstorlekar som ryms inom gränserna.

Kvoter analyseras ofta på logaritmisk skala. Om (\widehat{\log(RR)}) har standardfel (SE), beräknas

[ \widehat{\log(RR)}\pm z_{1-\alpha/2}SE, ]

varefter båda gränser exponentieras. Det ger ett asymmetriskt intervall på originalskalan, vilket är naturligt eftersom en kvot är begränsad nedåt av noll men saknar motsvarande övre gräns. Samma princip används för odds- och hazardkvoter.

Number needed to treat, (NNT=1/RD), är problematiskt när riskskillnaden ligger nära noll. Ett intervall för (RD) som korsar noll ger efter inverteringen två separata områden och bör inte redovisas som ett vanligt sammanhängande NNT-intervall. Tecknet skiljer NNT för nytta från number needed to harm. Standardiserade medelvärdesskillnader är dimensionslösa men påverkas av vald standardavvikelse. Tomma celler kan göra logaritmerade risk- och oddskvoter odefinierade eller mycket instabila; exakta, penaliserade eller modellbaserade metoder kan då behövas.

Frekvenser, överlevnadsdata och regressionsmodeller

Om (k) oberoende händelser observeras under persontiden (T) skattas incidensraten som (\hat\lambda=k/T). Vid få händelser bör ett exakt eller välkalibrerat Poissonintervall användas. Ett intervall för det förväntade händelseantalet divideras med (T) för att ge ett intervall för raten. Noll observerade händelser innebär inte att den sanna raten är noll; en ensidig övre gräns är fortfarande positiv.

Poissonmodellen förutsätter att variansen överensstämmer med medelvärdet givet modellen. Heterogenitet, återkommande händelser och klustring kan skapa överdispersion och alltför smala standardintervall. Negativ binomialmodell, robusta standardfel eller modeller för återkommande händelser kan då krävas. Rate ratio analyseras normalt på logaritmisk skala med persontiden som offset.

För Kaplan–Meieröverlevnad skattas osäkerheten punktvis vid valda tider, ofta med Greenwoods varians och transformation som respekterar intervallet ([0,1]). Medianöverlevnadens intervall kan erhållas genom inversion av intervallet för överlevnadskurvan. I Coxregression exponentieras koefficientintervall till hazardkvoter, under antagandet om proportionella hazarder. En HR är inte en riskkvot och sammanfattar en relativ momentan händelseintensitet.

I linjär regression avser intervallen vanligen förändringen i medelutfall per enhets skillnad i kovariat, villkorat på övriga modellvariabler. I logistisk regression exponentieras en koefficient till en justerad oddskvot, och i generaliserade linjära modeller bestäms tolkningen av länkfunktionen. Wald-, delta- och profil-likelihoodmetoder kan ge olika resultat i icke-linjära modeller. Robusta standardfel skyddar mot vissa variansspecifikationsfel men inte mot felaktig funktionell form, confounding eller selektionsbias. Justering kan både öka och minska standardfelet beroende på korrelation, prognostisk styrka och kollinearitet.

Icke-parametriska metoder och bootstrap

För en populationsmedian kan ett distributionsfritt intervall konstrueras från ordningsstatistik. Teckentestet reducerar observationerna till om de ligger över eller under en hypotetisk median; genom inversion av ett binomialtest väljs nedre och övre ordningsstatistik som intervallgränser. Metoden är robust mot extremvärden men kan vara konservativ, särskilt när (n) är litet.

Bootstrap approximera samplingfördelningen empiriskt:

1. Dra ett stickprov av samma storlek som originalet, med återläggning.
2. Beräkna den aktuella estimatorn.
3. Upprepa proceduren många gånger.
4. Använd bootstrapfördelningen för standardfel och intervallgränser.

Bootstrap är inte automatiskt robust. Vid litet stickprov kan den empiriska fördelningen representera populationen dåligt, och sällsynta utfall som saknas i originaldata kan inte återskapas. Icke-släta estimatorer, parametrar vid gränser och mycket inflytelserika observationer kan ge dålig täckning. Beroende data kräver anpassad resampling: par ska resamplas som par, kluster som kluster och tidsserier exempelvis i block. Individuell resampling i en klusterstudie ger falskt snäva intervall.

Samband med hypotesprövning, p-värden och multipla analyser

Ett tvåsidigt 95-procentigt konfidensintervall utesluter nollvärdet exakt när motsvarande tvåsidiga hypotesprövning förkastar vid (\alpha=0,05), förutsatt att intervallet och testet bygger på samma modell, teststatistik, variansskattning och approximation. Ett scoretest behöver alltså jämföras med ett scoreintervall, och ett likelihoodkvottest med ett profil-likelihoodintervall. Blandade metoder kan ge mindre diskrepanser.

Ett ensidigt intervall ger endast en nedre eller övre gräns och måste vara vetenskapligt motiverat och förspecificerat. Två gruppers separata 95-procentsintervall är inte ett giltigt test av gruppskillnaden. Intervallen kan överlappa trots att skillnaden är statistiskt signifikant, eftersom standardfelet för differensen beror på båda gruppernas varianser och eventuell kovarians. Beräkna därför ett direkt intervall för (\theta_1-\theta_2).

Vid många analyser gäller 95 % vanligen punktvis, inte simultant. Bonferronimetoden kan ge familjevis täckning på minst (1-\alpha) genom att använda nivån (\alpha/m) för vardera av (m) intervall. Metoden är enkel men kan vara konservativ, särskilt när skattningarna korrelerar. Andra metoder kan utnyttja korrelationsstrukturen eller vara särskilt anpassade för multipla jämförelser.

Konfidensband används för hela regressionsfunktioner, dos–responskurvor eller överlevnadskurvor och är därför bredare än punktvisa intervall. Datadrivet val av tidpunkt, subgrupp eller modell efter granskning av många alternativ kräver också hänsyn till selektionen; annars blir den faktiska täckningen lägre än den nominella.

Klinisk relevans och beslutströsklar

Statistisk signifikans är inte detsamma som klinisk betydelse. Intervallet bör jämföras både med statistiskt nollvärde och med en förspecificerad minsta kliniskt betydelsefull skillnad, ofta betecknad (\Delta). Ett mycket snävt intervall kan utesluta noll men samtidigt helt ligga inom ett område av kliniskt trivial effekt. Omvänt kan ett brett intervall som inkluderar noll också innehålla betydande nytta och skada.

I en superioritetsprövning söks stöd för att effekten ligger på rätt sida om nollvärdet. I en non-inferiority-prövning jämförs relevant ensidig gräns med en förspecificerad non-inferiority-marginal; valet av tecken beror på hur effektmåttet definierats. Non-inferiority kräver dessutom att analysset, behandlingsföljsamhet och assay sensitivity hanteras så att bias mot likhet inte felaktigt gynnar slutsatsen.

Ekvivalens kräver att hela intervallet ligger mellan en nedre och en övre ekvivalensmarginal. Detta motsvarar vanligen två ensidiga test. Att ett vanligt superioritetstest inte är signifikant visar inte ekvivalens: ett brett intervall som sträcker sig över båda marginalerna visar framför allt att studien saknar precision.

Antaganden, variation och vanliga felkällor

Täckningsgraden gäller endast under den urvals- och analysmodell som intervallet bygger på. Centrala antaganden kan omfatta representativt eller korrekt sannolikhetsbaserat urval, oberoende observationer, rätt sannolikhetsfördelning, korrekt länkfunktion och korrekt modellerad varians. Regressionsanalys kan dessutom kräva linjäritet på vald skala, homoskedasticitet för konventionella linjära standardfel och proportionella hazarder för en tidskonstant HR i Coxmodellen.

Konfidensintervall fångar normalt endast den skattade slumpvariationen. De inkluderar inte automatiskt osäkerhet från selektionsbias, felklassificering, instrumentdrift, residual confounding, informativt bortfall eller felaktig modellform. Representativitet är särskilt relevant för deskriptiva populationsestimand, medan randomisering främst skyddar den interna jämförbarheten mellan behandlingsgrupper och inte garanterar extern validitet.

Saknade data kräver antaganden om bortfallsmekanismen. Komplettfallsanalys kan både minska precisionen och ge bias. Multipel imputering måste kombinera variation inom och mellan imputerade dataset; analys av ett enda imputerat dataset ger överdriven precision. Imputationsmodellen bör omfatta analysvariabler, prognostiska faktorer och variabler relaterade till bortfall. Sensitivitetsanalyser behövs när antagandet om exempelvis missing at random är osäkert.

Interimanalys, adaptiv design och upprepad granskning av data höjer risken för undertäckning om vanliga slutintervall används utan justering. Samma problem uppkommer efter val av ”intressanta” subgrupper, utfall, brytpunkter eller modeller. Klustring, upprepade mätningar och familjerelationer måste ingå i variansberäkningen. Ett standardfel som felaktigt antar oberoende är vanligen för litet och ger ett intervall med skenbart hög precision.

Konfidensintervall jämfört med andra intervall

Ett konfidensintervall avser en parameter, exempelvis populationsmedelvärdet eller behandlingskvoten. Ett prediktionsintervall avser däremot ett framtida slumpmässigt utfall. I en normal linjär modell innehåller prediktionsvariansen både osäkerheten i den skattade medelresponsen och den nya individens residualvariation. Prediktionsintervallet är därför normalt bredare än konfidensintervallet för medelresponsen vid samma kovariatvärde.

Ett referensintervall beskriver fördelningen av biologiska mätvärden i en definierad referenspopulation, ofta genom centrala kvantiler. Det besvarar inte frågan om osäkerheten kring populationsmedelvärdet. Referensintervallets egna gränser är dock skattade och kan i sin tur förses med konfidensintervall. Ett laboratorievärde utanför ett referensintervall är inte automatiskt patologiskt, och ett värde innanför utesluter inte sjukdom.

Ett Bayesianskt trovärdighetsintervall beräknas från parameterens posteriorfördelning, vilken kombinerar likelihood och priorfördelning. Ett 95-procentigt trovärdighetsintervall kan därför tolkas som att den posteriora sannolikheten är 95 % att parametern ligger inom intervallet, givet modell, prior och data. Det är en annan utsaga än frekventistisk täckning, även om numeriska gränser kan bli likartade i stora stickprov och med svagt informativa priorer.

Rapportering och kritisk granskning

En resultatrapport bör ange punktskattning, konfidensgrad, båda gränserna, enhet och intervallmetod. För andelar behövs täljare och nämnare; för incidensrater behövs händelseantal och persontid. Det ska framgå om skattningen är ojusterad eller justerad, vilka kovariater som ingår, vilket analysset som används och om standardfelen är modellbaserade, robusta eller klusterkorrigerade.

Rapportera rimligt antal decimaler i förhållande till mätprecision och intervallbredd. Exempelvis är ”risk 12,4 % (95 % KI 9,8–15,5)” mer informativt än enbart ett p-värde. När det är kliniskt relevant bör både absolut och relativ effekt anges, exempelvis riskskillnad och riskkvot, eftersom samma relativa effekt kan få olika absolut betydelse vid olika baslinjerisk.

En kritisk granskningschecklista omfattar:

• Är estimanden tydligt definierad av population, intervention, jämförelse, utfall och tid?
• Är analyssetet intention-to-treat, per protocol eller på annat sätt avgränsat?
• Har saknade data och interkurrenta händelser hanterats rimligt?
• Överensstämmer intervallmetoden med utfallstyp, design och stickprovsstorlek?
• Har parning, upprepade mätningar, klustring och stratifiering beaktats?
• Är modellantaganden, exempelvis proportional hazards och linjäritet, rimliga?
• Har multipla utfall, subgrupper, interimtester och modellselektion hanterats?
• Överensstämmer konfidensintervall, p-värde och slutsats matematiskt och språkligt?
• Stödjer hela intervallet den kliniska slutsatsen, eller endast punktskattningen?
• Är precisionen tillräcklig för att utesluta kliniskt viktig nytta eller skada?

Frånvaro av statistisk signifikans är inte belägg för att effekt saknas. Ett brett intervall uttrycker främst otillräcklig precision och kan vara förenligt med flera kliniskt motsatta slutsatser. Om intervallet däremot är smalt men studien har betydande selektions-, mät- eller modellfel, är precisionen endast intern för den felaktiga analysen. Granskningen måste därför väga samman intervallbredd, faktisk täckning, estimandens relevans och risk för systematiska fel.

Källor

• Confidence interval
• Konfidensintervall
• Category:Confidence interval
• Confidence interval
• Bild: File:95% confidence interval.svg — Leonhard Bamberg, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:ComparisonConfidenceIntervals.svg — KurtSchwitters, vector Habitator terrae, CC BY-SA 3.0
• Bild: File:17fig-boot-ci.png — ASpiegler, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Binomial confidence band.svg — Skbkekas, CC BY 3.0