ACE-hämmarutlöst hosta och angioödem: Praktiskt handläggande
Definition och patofysiologi
Angiotensin-converting enzyme (ACE)-hämmare är en central hörnsten i behandlingen av kardiovaskulär sjukdom, inklusive hypertoni, hjärtsvikt med sänkt ejektionsfraktion (HFrEF) och post-myokardieinfarktion. Användningen är dock förknippad med specifika biverkningar där hosta och angioödem utgör de mest framträdande kininmedierade reaktionerna.
Hosta är en vanlig biverkning av ACE-hämmare och drabbar 5–30 % av patienter som behandlas med dessa läkemedel. Mekanismen bakut hostan tros vara en sensibilisering av sensoriska nervändar orsakad av ackumulering av bradykinin och andra takykininer, såsom substans P. Detta beror på att ACE-enzymet normalt metaboliserar bradykinin. En viktig klinisk egenskap hos ACE-hämmarutlöst hosta är att den inte är dosberoende.
Angioödem är en mer sällsynt men potentiellt livshotande biverkning som uppstår hos cirka 1 % av patienter på ACE-hämmare. Även denna reaktion är kopplad till kininpotentiering. Hos patienter med hereditärt angioödem (HAE) eller förvärvad C1INH-brist är patofysiologin relaterad till bristande reglering av bradykinin, och vid akuta attacker kan behandling riktad mot bradykininvägen vara aktuell.
Klinisk bild och symtom
Hosta
ACE-hämmarutlöst hosta yttrar sig som en torr eller minimalt produktiv hosta, ofta åtföljd av kittlande eller överkänslighet i svalget. Hostan förvärras typiskt vid tal, skratt eller fysisk ansträngning. Tillståndet är vanligare hos kvinnor än hos män och kan kvarstå i flera år om läkemedlet inte sätts ut. Eftersom hostan inte är dosberoende kan den uppträda oavsett när i förhållande till insättningen av ACE-hämmaren som symtomen debuterar.
Angioödem
Kliniskt framträder angioödem som en akut svullnad i subkutana eller submukösa vävnader, ofta i ansikte, läppar, tunga eller svalg. Det kan utgöra ett akut hot mot luftvägarna och kräver omedelbar medicinsk bedömning.
Bedömning och klinisk undersökning
Vid utredning av kronisk hosta hos en patient som står på ACE-hämmare bör en strukturerad anamnes och klinisk undersökning utföras för att utesluta andra vanliga orsaker till hosta, såsom postnasalt dropp, gastroesofageal reflux och astma. Det är dock viktigt att inte blunda för att ACE-hämmaren kan vara den utlösande faktorn oavsett när hostan debuterade i förhållande till behandlingsstart. Vid misstanke om angioödem är en snabb inspektion av luftvägarna avgörande för att bedöma behovet av akut luftvägssäkring.
Diagnostik
Det finns ingen specifik objektiv diagnostisk testning för att bekräfta ACE-hämmarutlöst hosta. Diagnosen är en uteslutningsdiagnos och stöds av anamnes. Om patienten har en kronisk oförklarlig hosta och samtidigt behandlas med en ACE-hämmare bör läkemedlet utsättas på prov. Om hostan inte minskar efter en månad utan läkemedlet, talar detta starkt emot ACE-hämmare som etiologi.
Vid utredning av kronisk hosta generellt kan bilddiagnostik och lundsfunktionsundersökningar vara aktuella för att utesluta andra orsaker. En normal lungröntgen utesluter inte ACE-hämmarutlöst hosta, och vid normala fynd vid lungröntgen, lungröntgen, syresättningsbedömning och normala fynd vid lungröntgen kan patienten emellertid bli försäkrad om att allvarlig pulmonell patologi saknas.
Biomarkörer och laboratoriefynd
Källmaterialet saknar specifika biomarkörer eller laboratoriefynd för diagnostik av ACE-hämmarutlöst hosta eller angioödem.
Behandling och handläggning
Akut handläggning
Vid akut angioödem utlöst av ACE-hämmare är omedelbar utsättning av den utlösande medicinen en grundpelare. Studier angående specifik farmakologisk behandling för ACE-hämmarutlöst angioödem är motstridiga gällande effekt av bradykinin 2-receptorantagonister (icatibant) och C1INH-protein. Vid brist på tillgång till nyare modaliteter kan färskfrusen plasma (FFP) användas vid akuta attacker. Behandling av underliggande autoimmun sjukdom eller malignitet är indicerat vid förvärvad C1INH-brist.
Långsiktigt handläggande och läkemedel
När diagnosen ACE-hämmarutlöst hosta eller angioödem är ställd eller starkt misstänkt, är det säkraste och mest rekommenderade långsiktiga alternativet att byta till en angiotensinreceptorblockerare (ARB). ARB orsakar inte hosta och utgör därmed en säker alternativ behandling.
Det är dock viktigt att notera att patienter som är intoleranta mot ACE-hämmare på grund av hyperkalemi eller njurinsufficiens sannolikt kommer att uppleva samma biverkningar vid övergång till ARB. För patienter med HFrEF som inte tolererar varken ACE-hämmare eller ARB kan kombinationen hydralazin och isosorbidinitrat (H-ISDN) övervägas som ett terapeutiskt alternativ. Adherensen till denna kombination är dock generellt låg på grund av det stora antalet tabletter och en hög incidens av biverkningar.
Angioödem har även rapporterats hos en mindre andel patienter som behandlas med ARB, varför försiktighet bör iakttas.
Rekommendationer enligt riktlinjer
Enligt gällande europeiska och amerikanska riktlinjer är ARB en klass I-indikation för symtomatiska och asymtomatiska patienter med en ejektionsfraktion under 40 % som är ACE-intoleranta på grund av hosta, hudutslag eller angioödem. Detta gäller dock inte för patienter med intolerans orsakad av hyperkalemi eller njurinsufficiens.
I behandlingen av HFrEF rekommenderas ACE-hämmare och ARB för alla patienter oavsett symtomnivå, och dessa bör titreras upp till de doser som bevisats ge klinisk nytta, alternativt till maximalt tolererad dos. Förmågan att tolerera neurohormonell antagonism är ett viktigt prognostiskt tecken; oförmågan att tolerera initiering eller upptitrering på grund av hypotoni, försämrad hjärtsvikt eller progressiv njurinsufficiens är ett dåligt prognostiskt tecken och kan vara ett kardinaltecken på övergång till en avancerad hjärtsviktfenotyp.
Följande ARB-preparat har utvärderats extensivt vid HFrEF och rekommenderas som alternativ vid ACE-intolerans:
| Preparat | Rekommenderad startdos | Uptitrering |
|---|---|---|
| Losartan | Enligt lokala riktlinjer (exempelvis 50 mg dagligen) | Dubbla dosen var 3:e till 5:e dag till max 150 mg dagligen |
| Valsartan | Enligt lokala riktlinjer | Dubbla dosen var 3:e till 5:e dag |
| Kandesartan | Enligt lokala riktlinjer | Dubbla dosen var 3:e till 5:e dag |
Efter initiering eller dosändring av en ARB bör blodtryck, njurfunktion och kalium kontrolleras inom 1 till 2 veckor.
Prognos och uppföljning
Prognosen för ACE-hämmarutlöst hosta är utmärkt förutsatt att läkemedlet sätts ut. Hostan förväntas avta markant inom en månad efter utsättande. Vid byte till ARB kan patienten i de flesta fall erbjudas en ekvivalent kardiovaskulär skyddseffekt utan risk för återkommande hosta.
Vid angioödem är prognosen beroende av snabb insikt om sambandet med ACE-hämmare samt omedelbar utsättning av preparatet. Uppföljningen bör inbegripa kontroll av blodtryck, njurfunktion och kalium efter byte till ARB, med särskild uppmärksamhet på patienter med diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungsjukdom eller mild till måttlig kronisk njursjukdom, där neurohormonell blockad utgör en fundamental behandling.