Brain Metastasis Velocity (BMV)-modellen

Klinisk bakgrund

När en patient med hjärnmetastaser behandlas med stereotaktisk strålkirurgi (SRS) utan föregående helhjärnsbestrålning (WBRT) uppstår distala hjärnrecidiv hos en stor andel av patienterna, i litteraturen angivet upp till 60 procent [2]. Vid ett sådant recidiv står kliniken inför valet mellan att ge salvage-WBRT, som innebär risk för neurokognitiv påverkan, eller att fortsätta med upprepad SRS. Beslutet kompliceras av att patienter med aggressiv intrakraniell spridning kan ha begränsad totalöverlevnad och därmed liten nytta av upprepade strålkirurgiska ingrepp, medan patienter med långsammare spridning riskerar onödig exponering för WBRT och dess kognitiva biverkningar om salvage-WBRT sätts in för tidigt.

Brain Metastasis Velocity (BMV)-modellen togs fram för att kvantifiera den hastighet med vilken nya hjärnmetastaser uppträder efter initial SRS, och därigenom ge ett beslutsunderlag för om upprepad SRS är meningsfullt eller om WBRT bör övervägas. Modellen är inte tänkt som ett instrument för att förutsäga initial behandlingsrespons, utan som ett prognostiskt verktyg vid det första distala recidivet, för att styra valet av salvage-strategi.

Beräkning av Brain Metastasis Velocity

BMV definieras som det kumulativa antalet nya hjärnmetastaser som uppkommit sedan den första SRS-behandlingen dividerat med tiden i år från samma behandling:

$$\text{BMV} = \frac{\text{Nya hjärnmetastaser sedan första SRS}}{\text{Tid sedan första SRS (år)}}$$

Variablerna är:

• Nya hjärnmetastaser sedan första SRS: det kumulativa antalet nya distala hjärnmetastaser som diagnostiserats vid tidpunkten för beräkningen, räknat från den första SRS-sessionen.
• Tid sedan första SRS: tiden i år från den första SRS-behandlingen till tidpunkten för beräkningen.

Patienterna grupperas i tre riskklasser utifrån BMV: låg (< 4 nya metastaser/år), intermediär (4–13/år) och hög (> 13/år).

Modellen härleddes vid Wake Forest School of Medicine utifrån 737 patienter som behandlats med SRS som primär behandling utan WBRT [1]. Av dessa hade 286 patienter minst ett distalt hjärnrecidiv och utgjorde analyskohorten. BMV testades som prediktor för totalöverlevnad efter det första distala recidivet, med justering för histologi, antal metastaser vid första SRS och systemisk sjukdomsstatus. BMV kvarstod som den dominerande prediktorn för totalöverlevnad i multivariat analys, med en hazardkvot på 2,75 (95 % KI 1,94–3,89) för hög BMV och 1,65 (95 % KI 1,18–2,30) för intermediär BMV, jämfört med låg [1]. Medianöverlevnaden efter initialt distalt recidiv var 12,4 månader (95 % KI 10,4–16,9) för låg BMV, 8,2 månader (95 % KI 5,0–9,7) för intermediär och 4,3 månader (95 % KI 2,6–6,7) för hög [1]. Lägre BMV var också associerat med lägre frekvens av salvage-WBRT (p = 0,02) och neurologisk död (p = 0,008) [1]. Faktorer som predicerade högre BMV var två eller fler metastaser vid första SRS (p = 0,004) och melanomhistologi (p = 0,008) [1].

Tolkning i praktiken

BMV används vid det första distala hjärnrecidivet efter primär SRS, men kan också beräknas om vid varje efterföljande distalt recidiv för att följa patientens förlopp över tid. Risksklassen styrs av antalet nya metastaser per år, och tolkningen avser vilken salvage-strategi som är rimlig.

Överlevnadssiffrorna kommer från härledningskohorten och den externa valideringen; i kliniskt beslutsfattande ska de tolkas som orienterande snarare än som individuella prediktioner.

Validering och prestanda

En multiinstitutionell validering publicerades 2020 av McTyre m.fl., med data från nio akademiska center varav åtta inte deltagit i härledningen [3]. Av 2 829 patienter som behandlats med primär SRS inkluderades 2 092 i valideringsdatasetet, varav 921 (44 procent) upplevde minst ett distalt recidiv. Medianöverlevnaden från initial SRS var 11,2 månader. När patienterna stratifierades efter BMV var medianöverlevnaden 12,5 månader för låg BMV, 7,0 månader för intermediär och 4,6 månader för hög (p < 0,0001) [3]. Därmed bekräftes härledningskohortens överlevnadsskillnader i en bredare population. I multivariat analys återstod melanomhistologi och antal metastaser vid första SRS som prediktorer för högre BMV, med en justerad R² på 0,06, vilket indikerar att modellen förklarar en begränsad del av variationen men ändå ger en meningsfull riskstratifiering [3].

Fritz m.fl. i Zürich validerade BMV i en mindre kohort om 42 patienter behandlade med upprepad SRS [2]. Median-BMV var 3,5 nya metastaser per år (intervall 0,3–22,1). Tjugotre patienter (55 procent) föll i lågriskgruppen, tolv (28 procent) i intermediär och sju (17 procent) i hög. BMV var prognostisk för totalöverlevnad både som kontinuerlig variabel och vid uppdelning i låg mot intermediär/hög risk (p = 0,025) [2]. I multivariat analys bibehöll BMV signifikans med en hazardkvot på 1,10 (95 % KI 1,00–1,21) [2]. Endast 17 procent av patienterna krävde salvage-WBRT, vilket stöder tanken att upprepad SRS kan uppskjuta WBRT för en betydande andel av patienterna.

Christ m.fl. genomförde 2023 en extern validering av tre varianter av BMV (klassisk, initial och volymbaserad) hos 333 patienter behandlade med intrakraniell stereotaktisk radiotherapy vid ett enda center [4]. Den klassiska BMV (cBMV) validerades både som kategoriell (p < 0,0001) och kontinuerlig variabel (HR 1,02, 95 % KI 1,02–1,03) [4]. cBMV var dessutom den dominerande prediktorn för totalöverlevnad i höggruppen (HR 2,99, 95 % KI 1,30–6,91) [4]. Den volymbaserade varianten kunde inte valideras [4].

Yamamoto m.fl. validerade BMV hos 833 patienter som genomgick upprepad gammakniv-SRS och fann medianöverlevnader efter andra SRS-sessionen på 12,9 månader för låg, 7,5 för intermediär och 5,1 för hög risk (p = 0,0001) [5]. Resultaten var konsekventa även efter tredje och fjärde SRS-sessionen, vilket stöder att BMV kan beräknas om vid varje efterföljande recidiv och bibehåller prognostisk värde över tid [5].

Begränsningar

Modellen är utvecklad och validerad hos patienter med distala hjärnrecidiv efter SRS utan föregående WBRT. Den gäller alltså inte för patienter som redan fått helhjärnsbestrålning, och BMV ska inte användas för att besluta om initial behandlingsstrategi. Vid leptomeningeal spridning, meningiosis carcinomatosa eller fall där nya lesioner utgörs av lokala recidiv i tidigare bestrålade metastaser är inte BMV relevant.

En viktig begränsning är att BMV enbart mäter antalet nya metastaser, inte deras volym eller lokalisering. En patient med få men volymintensiva metastaser i funktionellt kritiska områden kan ha lägre BMV men ändå inte vara lämplig för upprepad SRS. Christ m.fl. försökte validera en volymbaserad variant av BMV men lyckades inte, vilket understryker att antalsbaserad BMV inte fångar alla kliniskt relevanta aspekter av intrakraniell sjukdomsbörda [4].

Eftersom modellen är derivat av retrospektiva kohorter finns risk för selektionsbias. Patienter med högre BMV kan ha mer systemiskt aktiv sjukdom, och BMV fångar inte systemisk sjukdomskontroll, vilket är en central faktor för totalöverlevnad. Hos patienter med effektiv systemisk behandling, särskilt med immuncheckpointshämmare, har rapporterats lägre BMV och bättre intrakraniell kontroll, vilket indikerar att systemisk terapi interagerar med BMV och kan påverka dess tolkning [6]. Slutligen är härledningskohorten övervägande nordamerikansk och valideringskohorterna europeiska respektive japanska; populationskillnader i tumörbiologi och behandlingspraxis kan påverka generaliserbarheten.

Källor

1. Farris M, McTyre ER, Cramer CK m.fl. Brain Metastasis Velocity: A Novel Prognostic Metric Predictive of Overall Survival and Freedom From Whole-Brain Radiation Therapy After Distant Brain Failure Following Upfront Radiosurgery Alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(1):131–141. PMID: 28586952
2. Fritz C, Borsky K, Stark LS m.fl. Repeated Courses of Radiosurgery for New Brain Metastases to Defer Whole Brain Radiotherapy: Feasibility and Outcome With Validation of the New Prognostic Metric Brain Metastasis Velocity. Front Oncol. 2018;8:551. PMID: 30524969
3. McTyre ER, Soike MH, Farris M m.fl. Multi-institutional validation of brain metastasis velocity, a recently defined predictor of outcomes following stereotactic radiosurgery. Radiother Oncol. 2020;142:168–174. PMID: 31526671
4. Christ SM, Borsky K, Kraft J m.fl. External validation of three prognostic scores for brain metastasis velocity in patients treated with intracranial stereotactic radiotherapy. Radiother Oncol. 2023;189:109917. PMID: 37741344
5. Yamamoto M, Aiyama H, Koiso T m.fl. Validity of a Recently Proposed Prognostic Grading Index, Brain Metastasis Velocity, for Patients With Brain Metastasis Undergoing Multiple Radiosurgical Procedures. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;103(3):631–637. PMID: 30395905
6. Abdulhaleem M, Scott E, Johnston H m.fl. Upfront immunotherapy leads to lower brain metastasis velocity in patients undergoing stereotactic radiosurgery for brain metastases. J Radiosurg SBRT. 2022;8(2):107–114. PMID: 36275134