Malignitetsriskpoäng för solitär lungnodulus (SPN) (Mayo Clinic-modellen)

Klinisk bakgrund

När en solitär lungnodulus upptäcks på DT står kliniken inför en balansgång mellan att inte missa en tidig lungcancer och att inte utsätta patienten för onödig biopsi eller resektion. Nodulustorlek ensam är en grov riskmarkör; en 8 mm nodulus kan vara en granulom och en 15 mm nodulus kan vara en adenokarcinom in situ. Malignitetsriskpoängen för solitär lungnodulus (Mayo Clinic-modellen) togs fram för att kvantifiera sannolikheten för malignitet utifrån kliniska och radiologiska variabler som kliniken ändå samlar in, och därmed vägleda valet mellan uppföljning, PET-DT, biopsi och resektion. Poängen är ett pretest-verktyg: den ska användas innan invasiv utredning och komplettera, inte ersätta, dedikerade nodulusriktlinjer såsom Fleischner Society.

Beräkning av Malignitetsriskpoäng

Sannolikheten för malignitet beräknas med en logistisk regression:

$$p = \frac{e^x}{1 + e^x}$$

där

$$x = -6{,}8272 + 0{,}0391 \times \text{ålder} + 0{,}7917 \times [\text{rökare}] + 1{,}3388 \times [\text{tidigare extratorakal cancer}] + 0{,}1274 \times \text{diameter i mm} + 1{,}0407 \times [\text{spikulerad kant}] + 0{,}7838 \times [\text{överlobsläge}]$$

Hakparenteserna anger binära indikatorer (1 om variabeln föreligger, 0 annars). Rökvariabeln avser all historik av cigarettrökning. Tidigare extratorakal cancer räknas endast om den diagnostiserades mer än 5 år innan noduluset upptäcktes; patienter med cancer inom 5 år exkluderades ur härledningskohorten eftersom metastaser då är en trolig förklaring. Diameter anges i millimeter. Spikulerad kant bedöms på DT. Lägesvariabeln avser om noduluset sitter i överlob (övre loben) eller ej.

Modellen härleddes av Swensen och medarbetare vid Mayo Clinic i Rochester, Minnesota [1]. Kohorten utgjordes av 629 patienter (320 män, 309 kvinnor) med nyupptäckta, radiologiskt oklara solitära lungnoduli på 4 till 30 mm, identifierade på slätröntgen mellan januari 1984 och maj 1986. Patienter med cancerdiagnos inom 5 år exkluderades. Av noduli var 65% benigna, 23% maligna och 12% förblev obestämda. Modellen tränades på två tredjedelar av kohorten och testades på återstående tredjedel. AUC i testkohorten var 0,83. Detta var innan DT var standard och innan PET-DT fanns tillgängligt; noduli bedömdes primärt på slätröntgen, även om DT användes som komplement.

Tolkning i praktiken

Poängen ger en kontinuerlig sannolikhet men har i klinisk praxis översatts till tre handlingsband. American College of Chest Physicians (ACCP) föreslår trösklarna <5%, 5 till 65% och >65% [2], medan British Thoracic Society (BTS) använder <10%, 10 till 70% och >70% [2]. Båda systemen har samma struktur:

Den obestämda zonen är bred, och det är just här poängen är mest användbar: den flyttar patienter från en ospecifik "oklar nodulus" till en kvantifierad risk som kan vägas mot operationsrisk och patientens övriga status. Ett värde på 3% hos en 80-årig rökare med 12 mm spikulerad nodulus i överlob bör tolkas annorlunda än 3% hos en 40-årig icke-rökare med en slät 6 mm nodulus i nedre lob, även om siffran är densamma.

Validering och prestanda

Flera externa valideringar har publicerats med skiftande resultat, och spridningen är stor beroende på populationskaraktäristika.

I en brittisk validering av Al-Ameri och medarbetare omfattande 244 patienter med 4 till 30 mm noduli (40,6% maligna) presterade Mayo-modellen väl med AUC 0,895, jämförbart med Brock-modellen (AUC 0,902) och bättre än VA-modellen (AUC 0,735) [3]. För sub-centimeter noduli var AUC något lägre (0,788). När Herder-modellen, som är en utvidgning av Mayo-modellen med tillägg av FDG-aviditet på PET-DT, applicerades på patienter som genomgått PET-DT, steg AUC till 0,924 [3]. Detta tyder på att Mayo-modellen behåller god diskrimination i västerländska populationer med låg prevalens av granulomatös sjukdom, och att tillägg av PET-information kan förbättra den ytterligare.

I en koreansk studie från ett tertiärt centrum i ett tuberkulosendemiskt område sjönk dock prestandan markant [2]. Av 242 patienter med patologiskt bekräftade noduli var 77% maligna, och bland benigna noduli utgjorde tuberkulosgranulom den vanligaste typen. Mayo-modellen nådde AUC 0,615, jämförbart med VA-modellen (0,604) men lägre än Brock-modellen (0,682). Herder-modellen presterade sämst (AUC 0,557), troligen för att granulomatösa noduli uppvisar hög FDG-aviditet och därmed ger falskt positiva PET-fynd. Studien belyser en viktig begränsning: modellernas prestanda är populationsberoende, och i områden med hög prevalens av inflammatoriska noduli kan både Mayo- och Herder-modellen överskatta malignitetsrisken.

I en amerikansk kohort av 317 individer med DT-detekterade solida noduli (80 maligna, 237 benigna) från COPDGene- och INHALE-studierna nådde Mayo-modellen AUC 0,63 och Brock-modellen AUC 0,61 [4]. VA-modellen presterade inte bättre än slumpen (AUC 0,51). Kalibrering av trösklar till den lokala kohorten förbättrade prestandan för alla modeller utom Brock, vars rekommenderade tröskel redan var väl kalibrerad. Med Mayo-modellens originaltrösklar skulle samtliga benigna noduli i storleksintervallet 8 till 15 mm ha hänvisats till biopsi eller kirurgi, vilket illustrerar att modellens trösklar kan vara dåligt kalibrerade för populationer med låg malignitetsprevalens.

Sammanfattningsvis: i populationer som liknar härledningskohorten (västerländsk, låg prevalens granulomatös sjukdom, noduli upptäckta på slätröntgen eller DT) presterar Mayo-modellen väl med AUC omkring 0,83 till 0,90. I populationer med hög andel inflammatoriska noduli eller mycket låg malignitetsprevalens sjunker diskriminationen påtagligt.

Begränsningar

Modellen gäller solitära noduli på 4 till 30 mm. Flera noduli, mattnoduli eller rent glasnoduli omfattas inte av härledningen. Noduli som upptäcks inom ett lungcancerscreeningprogram skiljer sig från härledningskohorten, som utgjordes av symtomatiska eller incidentaloma-patienter från 1980-talets mitt.

Patienter med cancerdiagnos inom 5 år exkluderades, och modellen ska inte appliceras på patienter med känd aktiv malignitet där metastas är en möjlig orsak till noduluset. Variabeln "tidigare extratorakal cancer" avser specifikt cancer diagnostiserad mer än 5 år tidigare, och poängen övertolkar lätt om den används på patienter med nyligen behandlad cancer.

Modellen saknar variabler för nodulustillväxt och DT-morfologi i detalj (t.ex. densitet, kavitation, kalkning), vilka är centrala i Fleischner-riktlinjerna. Den bör därför aldrig användas ensam för att fatta beslut om biopsi eller resektion, utan alltid tillsammans med en strukturerad radiologisk bedömning.

I populationer med hög prevalens av granulomatös sjukdom, såsom tuberkulos eller histoplasmos, överskattar modellen malignitetsrisken, särskilt när den kombineras med PET-DT via Herder-modellen [2]. Kliniker i sådana områden bör vara restriktiva med att låta ett högt riskvärde driva beslutet mot invasiv utredning utan histopatologisk bekräftelse.

Slutligen härleddes modellen innan DT var standardundersökning och innan PET-DT fanns. Herder-modellen (2005) utvidgar Mayo-modellen med FDG-aviditet och kan ge bättre diskrimination när PET-DT är tillgänglig, men presterar sämre i granulomatösa populationer [2, 3].

Källor

1. Swensen SJ, Silverstein MD, Ilstrup DM, m.fl. The probability of malignancy in solitary pulmonary nodules. Application to small radiologically indeterminate nodules. Arch Intern Med. 1997;157(8):849-855. PMID: 9129544
2. Yang B, Jhun BW, Shin SH, m.fl. Comparison of four models predicting the malignancy of pulmonary nodules: A single-center study of Korean adults. PLoS One. 2018;13(7):e0201242. PMID: 30063725
3. Al-Ameri A, Malhotra P, Thygesen H, m.fl. Risk of malignancy in pulmonary nodules: A validation study of four prediction models. Lung Cancer. 2015;89(1):27-30. PMID: 25864782
4. Uthoff J, Koehn N, Larson J, m.fl. Post-imaging pulmonary nodule mathematical prediction models: are they clinically relevant? Eur Radiol. 2019;29(10):5367-5377. PMID: 30937590