Lille-modellen för alkoholhepatit

Klinisk bakgrund

Svår alkoholhepatit, definierat med Maddreys diskriminerfunktion (DF) ≥ 32, medför en månadsmortalitet på 20 till 50 procent utan specifik behandling [6]. Kortikosteroider är den enda farmakologiska behandling som visat överlevnadsvinst vid svår alkoholhepatit, men effekten är begränsad: ungefär hälften till två tredjedelar av patienterna svarar, och behandlingen medför ökad infektionsrisk [6,7]. Beslutet att fortsätta eller avbryta steroider efter en vecka är därför centralt. Att behandla vidare i en patient som inte svarar innebär onödig immunosuppression utan motsvarande nytta, och att avbryta för tidigt hos en som håller på att svara kan förlora en behandlingseffekt. Lille-modellen för alkoholhepatit togs fram just för att tidigt identifiera non-responders och därmed styra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas [1].

Beräkning av Lille-modellen

Lille-modellen är en logistisk regressionsmodell som kombinerar baslinjevariabler med bilirubinresponsen mellan dag 0 och dag 7 av kortikosteroidbehandling. Poängen beräknas i två steg:

$$R = 3{,}19 - 0{,}101 \times \text{ålder} + 0{,}147 \times \text{albumin dag 0} + 0{,}0165 \times (\text{bilirubin dag 0} - \text{bilirubin dag 7}) - 0{,}206 \times \text{njurinsufficiens} - 0{,}0065 \times \text{bilirubin dag 0} - 0{,}0096 \times \text{protrombintid}$$

$$\text{Lille} = \frac{e^{-R}}{1 + e^{-R}}$$

Variablerna är: ålder i år, albumin dag 0 i g/L, bilirubin dag 0 och bilirubin dag 7 i μmol/L, protrombintid i sekunder, och njurinsufficiens som en binär variabel (Ja = 1 om kreatinin > 1,3 mg/dL motsvarande 115 μmol/L, Nej = 0). Resultatet är ett värde mellan 0 och 1, där högre värde indikerar sämre prognos och lägre sannolikhet för steroidrespons.

Modellen härleddes ur en prospektiv fransk kohort om 320 patienter med svår alkoholhepatit (DF ≥ 32) som behandlades med kortikosteroider, med en valideringskohort om 118 patienter [1]. Utfallsmåttet var dödlighet vid 6 månader. De sex variablerna valdes utifrån reproducerbarhet och oberoende prognostisk värde i logistisk regression. I härledningskohorten uppnådde modellen en AUC på 0,89 ± 0,02 för prediktion av 6-månadersdödlighet, och i valideringskohorten 0,85 ± 0,04 [1]. Detta var överlägset Child-Pugh (0,62), Maddrey (0,66), MELD (0,72) och Glasgow-score (0,67) i samma population [1].

Tolkning i praktiken

Brytvärdet 0,45 skiljer responders från non-responders [1]. Patienter med ett värde under 0,45 betraktas som responders och kortikosteroidbehandlingen fortsätter, vanligen i en 28-dagarskurs [6]. Patienter med ett värde på 0,45 eller högre betraktas som non-responders och kortikosteroiderna ska avbrytas [1,6].

I härledningskohorten var 6-månadersöverlevnaden 85 ± 2,5 procent för responders jämfört med 25 ± 3,8 procent för non-responders [1]. Brytvärdet 0,45 identifierade ungefär 75 procent av observerade dödsfall, och omkring 40 procent av patienterna klassificerades som non-responders [1].

För non-responders finns ingen etablerad farmakologisk ersättning med bevisad effekt. Dessa patienter bör remitteras för bedömning av levertransplantation i de fall de uppfyller kriterier, och tidig kontakt med transplantationscentrum rekommenderas [6]. Palliativ medicinsk handläggning och alkoholavvänjning kvarstår som viktiga insatser oavsett behandlingsrespons.

Validering och prestanda

Flera externa valideringar har genomförts med varierande resultat. I en dansk populationsbaserad kohort om 274 patienter med alkoholhepatit presterade Lille-modellen med en AUC på 0,74 till 0,78 för 28-dagarsmortalitet, vilket var lägre än i härledningskohorten men i nivå med andra prognostiska score (MELD, ABIC, Glasgow) [3]. I samma studie förbättrades prediktiv förmåga vid omscore på dag 7 [3].

I en brittisk biopsiverifierad kohort om 71 patienter uppnådde Lille-modellen en AUC på 0,81 för 30-dagarsmortalitet och 0,82 för 90-dagarsmortalitet hos patienter med DF ≥ 32 [2]. Modellen hade utmärkt negativt prediktivt värde (86 till 100 procent) men lågt positivt prediktivt värde (17 till 50 procent), vilket innebär att den är starkare på att identifiera dem som kommer att klara sig än att förutsäga död [2].

I den stora STOPAH-studien, omfattande 1 068 patienter, utvärderades både statiska score (MELD, ABIC, Glasgow, DF) och dynamiska score (Lille) [5]. Kombinationen av ett statiskt baslinjescore med Lille-modellen på dag 7 minskade antalet patienter som exponerades för kortikosteroider och förbättrade 90-dagarsutfallet jämfört med strategin att behandla alla med DF ≥ 32 och utvärdera med Lille [5]. En senare studie av Louvet och medarbetare, med en härledningskohort om 538 patienter och en valideringskohort om 604 patienter, visade att kombinationen MELD + Lille var bättre än antingen MELD eller Lille ensamt för att prediktera 2- och 6-månadersöverlevnad [4].

En amerikansk multicenterstudie inom Veterans Health Administration omfattande 2 618 patienter med svår alkoholhepatit fann att kortikosteroider inte gav någon överlevnadsfördel efter justering för patientkaraktäristika [7]. Bland de 428 patienter som klassificerades som responders (Lille < 0,45) påverkades inte överlevnaden av behandlingens längd: en kortare kurs (≤ 7 dagar) var inte sämre än en full 28-dagarskurs [7]. Denna studie ifrågasätter därmed både den generella nyttan av kortikosteroider och betydelsen av behandlingslängd hos responders, men observationsstudien kan inte utesluta indikationsbias.

Begränsningar

Lille-modellen gäller endast patienter med svår alkoholhepatit som redan har påbörjat kortikosteroidbehandling. Den kan inte användas för att avgöra om en patient ska starta steroider, och den är inte ett allmänt prognostiskt score för alkoholhepatit oberoende av behandling. Modellen kräver bilirubin på dag 7 och kan därmed inte beräknas tidigare i förloppet. Ett dag 4-baserat Lille-score har föreslagits men är inte lika väl validerat och används inte i riktlinjerna [6].

Njurinsufficiens poängsätts binärt vid kreatinin > 1,3 mg/dL (115 μmol/L). Detta tröskelvärde är högre än det i AKI-kriterier och kan missa patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Gränsen härstammar från härledningskohorten och har inte reviderats.

Modellen är härledd i en population med DF ≥ 32 och kan inte extrapoleras till patienter med mildare sjukdomsgrad. Den har inte heller validerats för patienter med samtidig sepsis, gastrointestinal blödning eller annan kontraindikation mot kortikosteroider, eftersom sådana patienter vanligen exkluderas från steroidbehandling och därmed från studierna.

Ett vanligt fel är att tolka Lille-poängen som ett mått på allmän prognos snarare än på steroidrespons. En patient kan ha ett lågt Lille-värde och därmed vara en responder, men ändå ha hög mortalitet på grund av hög ålder, grav leverinsufficiens eller andra komorbiditeter. Kombinationen med ett statiskt score (MELD eller ABIC) ger en mer komplett riskbild [4,5].

Källor

1. Louvet A m.fl. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007. PMID: 17518367
2. Papastergiou V m.fl. Nine scoring models for short-term mortality in alcoholic hepatitis: cross-validation in a biopsy-proven cohort. Aliment Pharmacol Ther 2014. PMID: 24612165
3. Sandahl TD m.fl. Validation of prognostic scores for clinical use in patients with alcoholic hepatitis. Scand J Gastroenterol 2011. PMID: 21591871
4. Louvet A m.fl. Combining data from liver disease scoring systems better predicts outcomes of patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2015. PMID: 25935634
5. Forrest EH m.fl. Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. J Hepatol 2018. PMID: 29175535
6. Jophlin LL m.fl. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol 2024. PMID: 38174913
7. Durkin C m.fl. Survival benefit from corticosteroids in severe alcohol-associated hepatitis attributed to clinical and treatment differences in a large multicenter cohort. Clin Transl Gastroenterol 2025. PMID: 39620604