Cancer and Aging Research Group Chemotherapy Toxicity Tool (CARG-TT)

Klinisk bakgrund

Att välja kemoterapiintensitet till patienter 65 år eller äldre med solid tumör är ett beslut där ålder och performance status (ECOG eller Karnofsky) inte räcker till. Äldre patienter tolererar cytostatika sämre än yngre på grund av sänkt fysiologisk reserve, komorbiditet och polyfarmaci, men sambandet är inte förutsägbart från kronologisk ålder ensam. CARG-TT utvecklades för att kvantifiera risken för allvarlig kemoterapitoxicitet (grad 3–5 enligt CTCAE) och därigenom stödja beslutet om standarddos kontra reducerad intensitet från start [1]. Fem av de 11 variablerna hämtas från en kort geriatrisk bedömning (fall, läkemedelshjälp, gångförmåga, social aktivitet, hörsel) och tillför prognostisk information utöver vad ECOG och ålder kan ge [1, 2].

ASCO:s riktlinje för geriatrisk onkologi rekommenderar CARG-TT (eller CRASH) för att skatta risken för kemoterapitoxicitet hos patienter 65 år eller äldre, tillsammans med en geriatrisk bedömning som täcker funktion, komorbiditet, fall, depression, kognition och nutrition [2].

Beräkning av Cancer and Aging Research Group Chemotherapy Toxicity Tool

CARG-TT är summan av 11 viktade variabler som inhämtas före behandlingsstart:

$$\text{CARG-TT} = 2,\mathbb{1}$${\text{ålder}\geq 72} + 3,\mathbb{1}{\text{Hb}<\text{gräns}(\text{kön})} + 3,\mathbb{1}{\text{CrCl}<34} + 2,\mathbb{1}{\text{GI/GU}} + 2,\mathbb{1}{\text{standarddos}} + 2,\mathbb{1}{\text{polykemoterapi}} + 2,\mathbb{1}{\text{nedsatt hörsel}} + 3,\mathbb{1}{\geq 1,\text{fall}} + 1,\mathbb{1}{\text{läkemedelshjälp}} + 2,\mathbb{1}{\text{nedsatt gång}} + 1,\mathbb{1}_{\text{begränsad social aktivitet}}

där $\mathbb{1}$ är en indikatorfunktion som ger 1 om villkoret är uppfyllt och 0 annars. Hemoglobingränsen är könsspecifik: <10 g/dL för kvinnor och <11 g/dL för män. Kreatininclearance skattas med Jelliffe eller Cockcroft-Gault. Maximalt teoretiskt värde är 23, men i härledningskohorten spann poängen 0–19.

Härledningskohorten utgjordes av 500 patienter med medelåldern 73 år (spann 65–91) från sju amerikanska cancercentra, med stadium I–IV solid tumör (lunga 29 %, gastrointestinal 27 %, gynekologisk 17 %, bröst 11 %, urogenital 10 %, övriga 6 %) [1]. Alla påbörjade en ny kemoterapiregim. Grad 3–5-toxicitet inträffade hos 53 % (grad 3: 39 %, grad 4: 12 %, grad 5: 2 %). Medianpoäng var 7.

Tolkning i praktiken

En prospektiv observationsstudie av patienter med avancerad gastrointestinal cancer visade att högriskpatienter (CARG-TT ≥10) som fick standarddos hade betydligt högre incidens av grad 3–5 toxicitet och kortare överlevnad än dem som fick dosreducerad behandling [3]. Detta tyder på att poängen inte enbart förutsäger toxicitet utan också är prognostisk för behandlingsutfall, och att dosanpassning utifrån risknivå kan förbättra resultatet.

Validering och prestanda

CARG-TT har validerats externt i flera kohorter med varierande resultat. I en singaporiansk studie av 200 patienter 70 år eller äldre med solida tumörer (88,5 % kinesiska, resterande malaysiska, indiska och övriga) var AUC 0,74 (95 % KI 0,67–0,82) för prediktion av grad 3–5 toxicitet, vilket tyder på god diskrimination [4]. I samma studie upplevde 68,5 % grad 3–5 toxicitet, och CARG-TT presterade bättre än den behandlande onkologens oberoende kliniska skattning.

I en japansk studie omfattande 76 patienter med medelåldern 71 år (spann 65–82) var incidensen av grad 3–5 toxicitet 38 %, 55 % respektive 76 % i låg-, intermediär- och högriskgrupperna (p = 0,035) [5]. Verktyget diskriminerade särskilt väl för allvarlig icke-hematologisk toxicitet (4 %, 31 % respektive 52 %, p < 0,01), medan diskriminationen för hematologisk toxicitet var svagare och inte statistiskt signifikant.

En fransk prospektiv kohort (ELCAPA) omfattande 248 patienter 70 år eller äldre som remitterats för geriatrisk bedömning före kemoterapi fann däremot att CARG-TT var en dålig prediktor av allvarlig toxicitet [6]. I denna population var de flesta patienter redan selekterade genom en geriatrisk utredning, och andra variabler (cancertyp, performance status, komorbiditet, BMI och MAX2-index) var oberoende associerade med toxicitet, inte CARG-TT-poängen. AUC var 0,55, vilket knappast överträffar slumpen.

CARG-TT har också validerats specifikt hos män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer, där det förutsade grad 3+-toxicitet vid både docetaxel- och androgenreceptorriktad behandling (abirateron eller enzalutamid) [7].

Begränsningar

CARG-TT är utvecklat och validerat för cytotoxisk kemoterapi hos patienter 65 år eller äldre med solida tumörer. Det saknar validering för immuncheckpointshämmare, riktade molekylära läkemedel och endokrin terapi, även om en studie indikerar potentiell användbarhet vid androgenreceptorriktad behandling [7]. Vid hematologiska maligniteter är verktyget inte validerat.

Verktyget skattar risken för toxicitet under den första kemoterapikursen i originalstudien. Kumulativ toxicitet över flera cykler är inte beaktad, och risken ökar med behandlingens längd. Den låga diskriminationen i ELCAPA-kohorten visar att CARG-TT presterar sämre i populationer som redan genomgått geriatrisk selektion före remiss till onkologi [6]. I en sådan population har de patienter som löper högst risk redan identifierats, och kvarvarande variabler i CARG-TT tillför mindre.

Flera valideringsstudier är små (76–200 patienter) och vissa retrospektiva. Den japanska studien fann ingen diskrimination för hematologisk toxicitet enskilt, möjligen påverkat av profylaktisk G-CSF-användning [5]. CARG-TT ersätter inte en fullständig geriatrisk bedömning, utan är avsett som ett komplement. ASCO betonar att verktyget ska användas tillsammans med bedömning av funktion, komorbiditet, kognition, depression och nutrition [2].

Källor

1. Hurria A, Togawa K, Mohile SG, m.fl. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2011;29(25):3457–65. PMID: 21810685
2. Mohile SG, Dale W, Somerfield MR, m.fl. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy: ASCO guideline for geriatric oncology. J Clin Oncol. 2018;36(22):2326–47. PMID: 29782209
3. Nishijima TF, Deal AM, Williams GR, m.fl. Impact of the Cancer and Aging Research Group score and treatment intensity on survival and toxicity outcomes in older adults with advanced noncolorectal gastrointestinal cancers. Cancer. 2022;128(10):1929–36. PMID: 35147991
4. Pang A, Jiali L, Ng A, m.fl. Use of the Cancer and Aging Research Group predictive model for chemotherapy-related toxic effects in a multiethnic, older adult Asian population. JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2237196. PMID: 36255721
5. Suto H, Inui Y, Okamura A. Validity of the Cancer and Aging Research Group predictive tool in older Japanese patients. Cancers. 2022;14(9):2075. PMID: 35565205
6. Frelaut M, Paillaud E, Beinse G, m.fl. External validity of two scores for predicting the risk of chemotherapy toxicity among older patients with solid tumors: results from the ELCAPA prospective cohort. The Oncologist. 2023;28(6):e341–e349. PMID: 37027521
7. Alibhai SMH, Breunis H, Hansen AR, m.fl. Examining the ability of the Cancer and Aging Research Group tool to predict toxicity in older men receiving chemotherapy or androgen-receptor-targeted therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer. 2021;127(14):2587–94. PMID: 33798267