Kreatininclearance (Cockcroft–Gault)

Klinisk bakgrund

Kreatininclearance (Cockcroft–Gault) skattar njurclearance av kreatinin och används i första hand för dosering av läkemedel som utsöndras renalt. Ekvationen fyller en specifik funktion som inte helt har övertagits av nyare eGFR-formler: de dosrekommendationer som finns i produktresuméer för direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) och många andra läkemedel baserades i de pivotala studierna på Cockcroft–Gault, inte på CKD-EPI. Det innebär att dosbeslut för dessa preparat formellt förutsätter just denna ekvation, även om laboratorierna i dag rapporterar eGFR enligt CKD-EPI som standard [1,2].

Beslutet som instrumentet tjänar är alltså inte diagnostiken av kronisk njursjukdom utan den konkreta frågan: vilken dos ska patienten ha av detta läkemedel, givet dess renala elimination? Utan en skattning av kreatininclearance blir dosjusteringen en gissning, särskilt i gränslandet kring de trösklar där dosreduktion träder in.

Beräkning av Kreatininclearance (Cockcroft–Gault)

Ekvationen skattar kreatininclearance utifrån ålder, kroppsvikt, kön och S-kreatinin:

$$\text{CrCl} = \frac{(140 - \text{ålder}) \times \text{vikt}}{72 \times S_{\text{kreatinin}}} \times 0{,}85_{\text{(kvinna)}}$$

där CrCl anges i mL/min, ålder i år, vikt i kg och S-kreatinin i mg/dL. Faktorn 0,85 appliceras för kvinnor och kompenserar för deras lägre muskelmassa och därmed lägre kreatininproduktion. Observera att S-kreatinin måste anges i mg/dL; om laboratoriet rapporterar i µmol/L måste värdet divideras med 88,4 innan det sättas in i formeln.

Härledningskohorten utgjordes av 249 patienter i åldern 18 till 92 år, hos vilka sambandet mellan ålder och 24-timmars kreatininexkretion per kg kroppsvikt etablerades. Ekvationen validerades mot medelvärdet av två uppmätta 24-timmars kreatininclearance i 236 patienter, med en korrelationskoefficient mellan skattat och uppmätt värde på 0,83 [3]. Kohorten var övervägande manlig och bestod av patienter med stabil njurfunktion på en allmänmedicinsk vårdavdelning i Halifax, Kanada, publicerad 1976.

Tolkning i praktiken

Kreatininclearance (Cockcroft–Gault) har inga inbyggda tolkningsband i samma mening som riskpoängsformulär. Resultatet är en kontinuerlig skattning i mL/min som ska matchas mot doseringsrekommendationerna för det aktuella läkemedlet. Konkreta exempel:

Trösklarna varierar mellan preparat och indikationer. Det är produktresumén, inte ekvationen, som definierar gränsvärdena. Uppgiften för kalkylatorn är att leverera det CrCl-värde som dosbeslutet ska baseras på.

Validering och prestanda

Ekvationens ursprungliga korrelation på r = 0,83 mot uppmätt kreatininclearance [3] har i efterhand visat sig optimistisk av flera skäl. En systematisk svaghet är att Cockcroft–Gault togs fram före standardiseringen av kreatininanalyser med isotopspädningmasspektrometri (IDMS), som infördes globalt omkring 2010. Efter standardiseringen har S-kreatininvärdena sjunkit något, vilket systematiskt överdriver det skattade kreatininclearance jämfört med vad som gällde i härledningskohorten [1].

I en holländsk retrospektiv kohortstudie av 455 diabetespatienter med uppmätt 24-timmars kreatininclearance som referens presterade Cockcroft–Gault bättre än både MDRD och CKD-EPI hos överviktiga och obesa patienter. Bias för Cockcroft–Gault minskade från −13,4 mL/min vid BMI under 25 till −3,2 mL/min vid BMI över 30, medan CKD-EPI:s bias ökade i absoluta tal till −29,6 mL/min i samma grupp. Med en accepterad dispersion på 30 procent hade Cockcroft–Gault en träffsäkerhet på 76,8 procent hos obesa, jämfört med 37,3 procent för CKD-EPI [4]. Detta är ett viktigt argument för att behålla Cockcroft–Gault just för dosering hos överviktiga patienter, trots att CKD-EPI i övrigt är överlägset för klassificering av njurfunktion.

På intensivvårdsavdelningar är prestandan sämre. I en multinationell multicenterstudie av 383 intensivvårdspatienter med totalt 1708 uppmätta kreatininclearance-värden presterade Cockcroft–Gault med måttlig korrelation (r = 0,33 till 0,39) och måttlig träffsäkerhet (48 till 58 procent inom 30 procent av uppmätt värde) hos patienter utan förhöjt renalclearance. Med justerad kroppsvikt (adjusted body weight) blev prestandan bäst. Hos patienter med förhöjt renalclearance (augmented renal clearance, definierat som mCrCl ≥ 130 mL/min/1,73 m²) var korrelationen låg (r = 0,24 till 0,28) och bias hög, oavsett val av kroppsviktsparameter [5].

En retrospektiv studie av DOAC-dosering vid förmaksflimmer fann dosdiskordans mellan Cockcroft–Gault och CKD-EPI hos 8 procent av patienter som doserats korrekt enligt Cockcroft–Gault för rivaroxaban, och hos 3 procent för dabigatran. Diskordans baserad på CKD-EPI istället för Cockcroft–Gault var associerad med ökad risk för tromboemboli för rivaroxaban (OR 2,83, 95 procent CI 1,02 till 7,79) [2]. Detta understryker att doseringskriterierna i produktresuméerna inte godtyckligt kan bytas ut mot eGFR.

Begränsningar

Stabil njurfunktion är en förutsättning. Ekvationen förutsätter steady state mellan kreatininproduktion och kreatininelimination. Vid akut njurskada är S-kreatinin en fördröjd markör som speglar den glomerulära filtrationen från timmar till dagar tidigare, och Cockcroft–Gault ger då en systematisk överdrift av den faktiska clearance. På intensivvården gäller dessutom ofta förhöjt renalclearance, där ekvationen presterar dåligt oavsett val av kroppsviktsparameter [5].

Extrem kroppshydda. Vid obesitas överdriver faktorn (140 − ålder) × vikt clearance, eftersom fettvävnad inte producerar kreatinin. Justerad kroppsvikt (adjusted body weight) rekommenderas ofta vid BMI över 30, och idealvikt (ideal body weight) kan övervägas vid uttalad obesitas. Vid undernäring eller sarkopeni blir S-kreatinin lågt på grund av minskad muskelmassa, vilket kan ge en missvisande hög skattning av clearance trots faktiskt nedsatt filtration. Detta är särskilt relevant hos äldre, sköra patienter.

Kreatininassay-standardisering. Eftersom ekvationen härleddes mot icke-standardiserade kreatininanalyser kan den avvika påtagligt från eGFR beräknat med CKD-EPI, som är anpassat till IDMS-standardiserade metoder [1]. Avvikelsen är inte konstant utan beror på S-kreatininnivån: vid låga kreatininvärden blir överdriften av clearance mer uttalad.

Tubulär sekretion. Kreatininclearance inkluderar inte bara glomerulär filtration utan även tubulär sekretion av kreatinin (20 till 30 procent), varför kreatininclearance systematiskt överdriver den faktiska GFR med 10 till 20 procent [1]. Detta är en egenskap hos kreatininclearance som sådant, inte specifikt hos Cockcroft–Gault, men det förklarar varför doseringsrekommendationer baserade på Cockcroft–Gault kan ligga högre än vad som motsvarar den sanna GFR.

Könsfaktorn. Den fasta multiplikatorn 0,85 för kvinnor bygger på antagandet om 15 procent lägre muskelmassa. Individuell variation i kroppskomposition gör att denna korrektion kan vara både för stor och för liten.

Svensk kontext

Svenska laboratorier rapporterar i regel eGFR enligt CKD-EPI som standard, inte kreatininclearance enligt Cockcroft–Gault. Kliniker som doserar DOAK eller andra njurdosjusterade läkemedel måste därför ofta beräkna Cockcroft–Gault separat. Läkemedelsverket och europeiska produktresuméer (SmPC) för DOAK anger doseringskriterier baserade på CrCl enligt Cockcroft–Gault, och dessa gäller oavsett att eGFR (CKD-EPI) är det primära måttet för klassificering av kronisk njursjukdom i svensk praxis. Vid osäkerhet om vilken metod som ligger till grund för en dosrekommendation bör produktresumén konsulteras.

Källor

1. Sandhu G m.fl. Aligning kidney function assessment in patients with cancer to global practices in internal medicine. EClinicalMedicine 2025. PMID: 40290845
2. Bhalodia NJ m.fl. DOAC Dosing Discordance Using Different Estimates of Kidney Function and Outcomes. Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 37178305
3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976. PMID: 1244564
4. Drion I m.fl. The Cockcroft-Gault: a better predictor of renal function in an overweight and obese diabetic population. Obesity Facts 2011. PMID: 22166760
5. Cucci MD m.fl. Performance of different body weights in the Cockcroft-Gault equation in critically ill patients with and without augmented renal clearance: a multicenter cohort. Pharmacotherapy 2023. PMID: 36373197