Monoklonal gammopati av renal signifikans: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Monoklonal gammopati av renal signifikans, MGRS, är ett samlingsbegrepp för njursjukdom som orsakas av ett nefrotoxiskt monoklonalt immunglobulin från en liten B-cells- eller plasmacellsklon, utan att klonen i sig uppfyller etablerade hematologiska kriterier för behandlingskrävande malignitet. MGRS är alltså inte MGUS med samtidig njursjukdom. Det krävs ett sannolikt orsakssamband mellan det monoklonala proteinet och njurskadan. Diagnosen fastställs vanligen genom njurbiopsi med ljusmikroskopi, immunfluorescens och elektronmikroskopi. Serum- och urinelfores med immunfixation samt fria lätta kedjor i serum ska analyseras, men negativa resultat utesluter inte MGRS. Benmärgsundersökning med flödescytometri och cytogenetik används för att identifiera klonen.

Kliniska uttryck omfattar albuminuri eller annan proteinuri, nefrotiskt syndrom, hematuri, progredierande njurfunktionsnedsättning, Fanconis syndrom och i vissa fall systemisk amyloidos, kryoglobulinemi eller komplementmedierad sjukdom. Behandlingen riktas mot den proteinproducerande klonen, även om tumörbördan är liten. Plasmacellsdriven sjukdom behandlas vanligen med bortezomib- eller daratumumabbaserad terapi, medan en CD20-positiv B-cellsklon vanligen behandlas med rituximabbaserad terapi. Målet är snabb och djup hematologisk respons, helst mycket god partiell respons eller komplett respons, eftersom detta är tydligt kopplat till bättre njurrespons och minskad risk för terminal njursvikt. Vid klonnegativ PGNMID är behandlingen mer osäker och måste individualiseras. Njurfunktionen, proteinurin, biopsins grad av kronisk skada, patientens biologiska ålder och möjligheten till framtida njurtransplantation ska vägas in. Njurtransplantation är möjlig, men risken för recidiv är hög om den hematologiska sjukdomen inte är välkontrollerad.

Bakgrund och epidemiologi

Definition

International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group definierar MGRS genom två samtidiga förhållanden:

1. En eller flera njurlesioner är orsakade av ett nefrotoxiskt monoklonalt immunglobulin.
2. Den underliggande B-cells- eller plasmacellsklonen uppfyller inte i sig gällande hematologiska kriterier för behandling av multipelt myelom, Waldenströms makroglobulinemi, kronisk lymfatisk leukemi eller annan lymfoproliferativ malignitet [1].

Begreppet introducerades för att synliggöra att en liten klon kan orsaka irreversibel njurskada trots att den tidigare skulle ha klassificerats som MGUS och lämnats obehandlad [2]. MGRS är därför en behandlingsindikation som grundas på organskada, inte på klonens storlek.

Indolent myelom, indolent Waldenströms makroglobulinemi, monoklonal B-cellslymfocytos och låggradiga lymfom kan omfattas av MGRS om de inte annars kräver behandling. Om patienten däremot uppfyller kriterier för behandlingskrävande hematologisk malignitet klassificeras tillståndet efter maligniteten, inte som MGRS. Lättkedjecylindrar i tubuli, så kallad cast-nefropati, betraktas som en myelomdefinierande njurmanifestation och faller därför i regel utanför MGRS-begreppet [1].

AL-amyloidos kan vara en MGRS-associerad sjukdom när en liten plasmacellsklon orsakar njuramyloidos utan annan myelomdefinierande händelse. I klinisk praxis används dock ofta den specifika diagnosen AL-amyloidos, särskilt vid systemisk sjukdom.

Förekomst

Exakt populationsincidens för MGRS är okänd. Tillståndet är sannolikt underdiagnostiserat eftersom:

• monoklonala proteiner kan förekomma i mycket låg koncentration
• njurbiopsi inte alltid utförs hos äldre patienter med kronisk njursjukdom
• en påvisad monoklonal komponent felaktigt kan betraktas som betydelselös MGUS
• vissa lesioner, särskilt PGNMID, ofta saknar detekterbar cirkulerande monoklonal komponent.

MGUS förekommer hos ungefär 3 procent av personer över 50 år, cirka 5 procent över 70 år och upp till 8 procent av äldre män. Kronisk njursjukdom är också vanlig i dessa åldersgrupper. Samtidig MGUS och njursjukdom innebär därför inte automatiskt MGRS [1]. I en biopsikohort med 280 patienter med monoklonal gammopati och njursjukdom hade 33 procent en MGRS-lesion. AL-amyloidos var vanligast, följd av PGNMID, light chain deposition disease, typ I-kryoglobulinemisk glomerulonefrit och lättkedjeproximal tubulopati [3].

Patofysiologi och klassifikation

Njurskadans typ bestäms främst av det monoklonala immunglobulinets struktur, laddning, löslighet, förmåga till självaggregation och interaktion med matrix, celler eller komplementsystemet. Klonens storlek har mindre betydelse. En mycket liten klon kan således producera ett starkt nefrotoxiskt protein [1,4].

Skadan kan uppstå genom:

• organiserad deposition i form av fibriller, mikrotubuli eller kristaller
• icke-organiserad granulär eller linjär deposition
• intracellulär ackumulation i proximala tubuliceller eller histiocyter
• komplementaktivering utan tydlig immunglobulindeposition
• endotelskada och trombotisk mikroangiopati.

Viktiga MGRS-associerade njurlesioner

MIDD och amyloidos drabbar ofta flera njurkompartment. PGNMID är däremot vanligen begränsad till glomeruli. Vid C3-glomerulopati och trombotisk mikroangiopati kan immunglobulindeposition saknas helt, vilket gör det svårare att bevisa sambandet med gammopatin [1,4].

Klinisk bild

Renala manifestationer

MGRS ska misstänkas vid en monoklonal gammopati i kombination med något av följande:

• nytillkommen eller ökande albuminuri eller proteinuri
• nefrotiskt syndrom
• glomerulär hematuri
• snabbt eller oförklarat sjunkande eGFR
• akut njurskada utan annan tydlig förklaring
• Fanconis syndrom eller annan proximal tubulär dysfunktion
• låg C3 eller C4 i kombination med glomerulonefrit
• återkomst av tidigare oklar njursjukdom efter njurtransplantation.

Albumindominerad proteinuri talar för glomerulär skada, exempelvis amyloidos, MIDD eller PGNMID. En stor skillnad mellan total proteinuri och albuminuri antyder utsöndring av lätta kedjor eller annan tubulär proteinuri. Urinsticka för albumin kan därför underskatta sjukdomsbördan.

I en stor MIDD-kohort hade 69 procent eGFR under 30 ml/min/1,73 m² och 18 procent behövde njurersättande behandling redan vid diagnos. Medianfördröjningen mellan upptäckt njuravvikelse och MIDD-diagnos var omkring 12 månader [5].

PGNMID presenterar sig oftast med kronisk glomerulär sjukdom. Omkring hälften har nefrotiskt syndrom, cirka två tredjedelar nedsatt njurfunktion och upp till 80 procent hematuri. Akut nefritiskt syndrom är mindre vanligt. Låg C3 eller C4 ses hos en minoritet [6,7].

Vid njuramyloidos är proteinurin vanligen albumindominerad och ofta nefrotisk. Isolerad hematuri är ovanlig. AL-amyloidos bör särskilt misstänkas vid samtidig hjärtsvikt med förtjockade kammarväggar, ortostatism, autonom eller perifer neuropati, makroglossi eller periorbitala purpura [8].

Extrarenala ledtrådar

Utredning och diagnostik

Principer

MGRS-utredningen kräver samarbete mellan nefrolog, hematolog och njurpatolog. Njurbiopsin identifierar lesionen. Hematologisk utredning identifierar den producerande klonen och avgör om patienten har MGRS eller en manifest malignitet.

flowchart TD
A["Monoklonal komponent och<br>njurpåverkan"] --> B["Kvantifiera proteinuri,<br>albuminuri, hematuri och eGFR"]
B --> C["Serum- och urinelfores<br>med immunfixation samt sFLC"]
C --> D["Bedöm om njursjukdomen<br>har annan säker förklaring"]
D -->|"Nej eller osäkert"| E["Njurbiopsi med ljusmikroskopi,<br>IF och elektronmikroskopi"]
D -->|"Ja"| F["Behandla alternativ orsak<br>och följ njurförloppet"]
E --> G["MGRS-associerad lesion"]
G --> H["Benmärgsprov med morfologi,<br>flödescytometri, FISH och genetik"]
H --> I["Klassificera plasma- eller<br>B-cellsklon"]
I --> J["Klonriktad behandling och<br>renal stödbehandling"]
E --> K["Ingen MGRS-lesion"]
K --> F

Inledande laboratorieutredning

Följande bör ingå:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin, eGFR, urea och elektrolyter
• kalcium, fosfat, bikarbonat och urat
• albumin, leverstatus och laktatdehydrogenas
• kvantifiering av total proteinuri och albuminuri, helst dygnsurin eller validerade kvoter
• urinsediment
• serumelfores och serumimmunfixation
• urinelfores och urinimmunfixation
• fria lätta kedjor i serum, sFLC, med kappa/lambda-kvot
• IgG, IgA och IgM
• C3 och C4
• kryoglobuliner vid relevant klinik eller proliferativ glomerulonefrit
• hepatit B, hepatit C och HIV vid kryoglobulinemi eller inför immunsuppressiv behandling.

Kombinationen serumimmunfixation, urinimmunfixation och sFLC ger högst känslighet. Vid AL-amyloidos kan gemensam användning påvisa en monoklonal avvikelse hos omkring 97 procent [8].

Båda fria lätta kedjorna stiger vid nedsatt glomerulär filtration. Kvoten är därför mer informativ än en isolerad koncentration. Ett ofta använt referensintervall för kappa/lambda-kvoten vid eGFR under 60 ml/min/1,73 m² är 0,37 till 3,10, jämfört med ungefär 0,26 till 1,65 vid normal njurfunktion [3,9]. Analysmetod och laboratoriets egna njurfunktionsanpassade intervall ska följas. En normal kvot utesluter inte intakt immunglobulinproducerande sjukdom eller PGNMID.

När ska njurbiopsi utföras?

Njurbiopsi rekommenderas vid monoklonal gammopati och:

• oförklarad njurfunktionsnedsättning
• proteinuri som inte rimligen förklaras av annan sjukdom
• atypiskt eller snabbt förlopp vid diabetes eller hypertoni
• glomerulär hematuri
• Fanconis syndrom eller oförklarad proximal tubulär dysfunktion
• misstänkt C3-glomerulopati eller trombotisk mikroangiopati
• misstänkt återfall efter njurtransplantation.

Proteinuri på minst 1,5 g per dygn, hematuri, avvikande sFLC-kvot och monoklonalt protein i urin ökar sannolikheten för MGRS, men lägre proteinuri utesluter inte diagnosen. I Mayo-modellen ingår även diabetes, kreatinin, C3 och systoliskt blodtryck. Vid en beräknad riskgräns på 10 procent var känsligheten 98,9 procent och specificiteten 50,5 procent. Modellen ska användas som beslutsstöd, inte som ersättning för klinisk bedömning eller biopsi [3].

Hög ålder är inte i sig kontraindikation. Den rapporterade större blödningsrisken efter njurbiopsi hos patienter med MGRS förefaller inte vara högre än för andra biopsipatienter och ligger omkring 4 procent i konsensusmaterialet [1]. Transjugulär biopsi kan övervägas vid särskilt hög blödningsrisk.

Biopsi kan ibland undvaras om AL-amyloidos redan är säkert verifierad i annan vävnad, amyloidtypen är korrekt fastställd och den renala manifestationen är typisk. Vid tveksam amyloidtyp, atypisk njurmanifestation eller misstanke om ytterligare njurlesion bör njurbiopsi utföras.

Patologisk diagnostik

Biopsin bör bedömas med:

1. Ljusmikroskopi, inklusive Kongoröd färgning vid misstanke om amyloidos.
2. Immunfluorescens för IgG, IgA, IgM, kappa, lambda, C3, C1q och fibrinogen.
3. IgG-subklassning när intakt monoklonalt IgG misstänks.
4. Elektronmikroskopi för depositionslokalisation och ultrastruktur.
5. Kompletterande tekniker vid behov.

Immunfluorescens på proteasbehandlad paraffininbäddad vävnad kan avslöja maskerade monoklonala depositioner. Omkring 5 till 10 procent av patienter med monoklonal gammopati och ett initialt C3-glomerulopatimönster kan i stället ha membranoproliferativ glomerulonefrit med maskerade immunglobulindepositioner [1].

Enbart restriktion till en lätt kedja eller en IgG-subklass bevisar inte alltid monoklonalitet. Fibrillär glomerulonefrit och vissa andra immunkomplexsjukdomar kan uppvisa skenbar monotypi. DNAJB9-färgning, paraffინimmunfluorescens och ibland masspektrometri behövs för korrekt klassifikation [4,10].

Vid amyloidos måste amyloidproteinet typbestämmas. Förekomst av MGUS är inte bevis för AL-amyloidos eftersom äldre patienter samtidigt kan ha ATTR-, AA- eller hereditär amyloidos. Laserdissektion med masspektrometri är referensmetod när immunfärgningen är negativ, motsägelsefull eller osäker [8].

Kryoglobulinanalys

Vid provtagning för kryoglobuliner ska provrör, transport och koagulation hållas vid minst 37 °C fram till serumseparation. Felaktig nedkylning före separation är en vanlig orsak till falskt negativt resultat. Serum inkuberas därefter kallt och ett eventuellt precipitat ska åter lösas vid uppvärmning. Vid stark klinisk misstanke och negativt prov bör analysen upprepas två eller tre gånger [11].

Hematologisk klonutredning

Efter att en MGRS-lesion identifierats ska följande vanligen utföras:

• benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi
• immunhistokemi och multiparameterflödescytometri
• FISH och relevant molekylärgenetik
• datortomografi av thorax, buk och bäcken vid misstänkt lymfom
• lågdos helkropps-CT, MR eller FDG-PET/CT vid misstänkt plasmacellssjukdom
• lymfkörtelbiopsi om patologisk lymfkörtel finns.

Det monoklonala proteinet i blod eller urin bör stämma överens med depositionens tunga och lätta kedja. Diskordans kräver omprövning av om gammopatin verkligen orsakar njurlesionen.

Klonen är särskilt svår att påvisa vid PGNMID. Endast omkring 30 procent har detekterbart monoklonalt protein eller en påvisbar benmärgsklon [6,7]. Negativ hematologisk utredning upphäver därför inte en välgrundad biopsidiagnos.

Differentialdiagnoser

Icke-MGRS-relaterad njursjukdom vid MGUS

Vanliga alternativa diagnoser är:

• diabetesnefropati
• hypertensiv eller ischemisk nefropati
• IgA-nefropati
• primär membranös nefropati
• ANCA-associerad glomerulonefrit
• läkemedelsutlöst tubulointerstitiell nefrit
• akut tubulär skada
• infektiös glomerulonefrit.

I Mayo-kohorten hade två tredjedelar av biopsierade patienter med monoklonal gammopati en annan njurdiagnos än MGRS. Diabetesnefropati och arterioskleros var vanligast [3].

Multipelt myelom och andra behandlingskrävande maligniteter

Anemi, hyperkalcemi, lytiska lesioner, hög plasmacellsandel eller annan myelomdefinierande händelse talar för multipelt myelom. Cast-nefropati betraktas i regel som myelomdefinierande njursjukdom. Symtomgivande lymfadenopati, cytopenier, organomegali, hyperviskositet eller konstitutionella symtom kan innebära behandlingskrävande lymfom, kronisk lymfatisk leukemi eller Waldenströms makroglobulinemi [1].

Andra amyloidosformer

AA-, ATTR-, ALECT2- och hereditära amyloidosformer kan sammanfalla med MGUS. Felaktig klassifikation som AL-amyloidos riskerar att leda till verkningslös och toxisk cytostatikabehandling. Amyloidtypning är därför obligatorisk [8].

PGNMID-liknande sjukdom

PGNMID måste skiljas från:

• typ I-kryoglobulinemisk glomerulonefrit
• immunotaktoid glomerulopati
• fibrillär glomerulonefrit
• MIDD
• lupusnefrit
• infektiös glomerulonefrit
• membranös nefropati med skenbart monotypiska depositioner.

PGNMID definieras av proliferativ eller membranoproliferativ glomerulonefrit, glomerulära monotypiska depositioner, granulära elektronmikroskopiska depositioner och avsaknad av typiska kryoglobulinfynd. IgG3-kappa är vanligast, men IgG1, IgG2, IgA, IgM och enbart lätt kedja förekommer [6,7].

Behandling

Övergripande mål

Behandlingen ska:

• stoppa produktionen av det nefrotoxiska immunglobulinet
• bevara eller förbättra njurfunktionen
• minska proteinuri och andra njurmanifestationer
• förhindra terminal njursvikt
• möjliggöra säker njurtransplantation
• förhindra recidiv i njurtransplantat
• vid systemisk AL-amyloidos minska risken för progredierande hjärt- och annan organskada.

Behandlingen riktas mot klonen, inte mot depositionerna. Undantag är akut plasmaferes vid vissa cirkulerande kryoproteiner samt komplementhämning i noga utvalda komplementmedierade tillstånd.

Randomiserade behandlingsstudier saknas för de flesta MGRS-lesioner. Rekommendationerna bygger därför på mindre kohorter, MGRS-konsensus och behandlingsprinciper från motsvarande maligna plasmacells- eller B-cellssjukdomar [12,13].

Val efter klontyp

Exempel på läkemedelsdoser

Doserna nedan speglar publicerade studieregimer. De är inte universella för all MGRS. Dosering ska beslutas av hematolog och anpassas efter ålder, skörhet, hjärtpåverkan, neuropati, infektioner, cytopenier och njurfunktion.

Svensk tillgång, subvention och godkänd indikation kan avvika från internationella studieregimer. Flera behandlingar vid MGRS utan manifest malignitet kan kräva individuell bedömning och multidisciplinär förankring.

AL-amyloidos

Vid nydiagnostiserad AL-amyloidos är daratumumab tillsammans med bortezomib, cyklofosfamid och dexametason etablerad internationell förstahandsbehandling för många patienter. I ANDROMEDA-studien gav tillägg av daratumumab hematologisk komplett respons hos 53,3 procent jämfört med 18,1 procent med enbart CyBorD. Renal respons efter sex månader sågs hos 53,0 respektive 23,9 procent [14].

Patienter med avancerad hjärtamyloidos är särskilt känsliga för hypotension, arytmi, vätskeöverbelastning och behandlingsrelaterad mortalitet. Dexametason och intravenös vätska ska användas försiktigt. Autolog stamcellstransplantation kan övervägas hos noggrant selekterade patienter med god funktionsnivå och begränsad hjärtpåverkan [16].

MIDD och lättkedjeproximal tubulopati

Bortezomibbaserad behandling är vanlig eftersom preparatet ger snabb plasmacellsreduktion och kan användas vid kraftigt nedsatt njurfunktion. Autolog stamcellstransplantation kan övervägas hos lämpliga patienter.

I en kohort med 88 patienter med MIDD uppnådde 42 procent minst mycket god partiell hematologisk respons. Sådan respons var betydligt vanligare efter proteasomhämmarbaserad behandling eller autolog stamcellstransplantation än efter äldre regimer. Renal respons sågs hos 53 procent av patienter med hematologisk komplett respons, jämfört med 24 procent utan komplett respons. Femårig njuröverlevnad var 57 procent [5]. En systematisk översikt stöder bortezomibbaserad terapi och autolog stamcellstransplantation, men underlaget består huvudsakligen av små retrospektiva serier [17].

Vid lättkedjeproximal tubulopati kan normalisering av sFLC och stabilisering av eGFR uppnås, men etablerad tubulär dysfunktion och Fanconis syndrom kan kvarstå. Fosfat, bikarbonat, kalium och vitamin D ska ersättas efter behov.

PGNMID

Om en klon påvisas ska behandlingen riktas mot denna. Vid plasmacellsklon används vanligen bortezomib- eller daratumumabbaserad terapi. Vid CD20-positiv B-cellsklon används vanligen rituximab.

När ingen klon kan identifieras är behandlingen osäker. Patienter med låg och stabil proteinuri, stabil eGFR och liten inflammatorisk aktivitet kan i vissa fall följas med renoprotektiv behandling. Vid nefrotisk proteinuri, sjunkande eGFR, aktiv glomerulonefrit eller liten grad av irreversibel fibros talar mer för empirisk klonriktad behandling.

I en öppen fas 2-studie behandlades tio utvärderbara patienter med PGNMID med daratumumab. Alla uppnådde någon gång partiell eller komplett renal respons. Medianproteinurin sjönk från 4 346 mg per dygn till 1 264 mg per dygn efter tolv månader, medan njurfunktionen var stabil. Tre patienter recidiverade efter avslutad behandling [15]. Resultaten är lovande men studien var liten och saknade kontrollgrupp.

I en kohort med 29 klonnegativa MGRS-fall, nästan alla PGNMID, uppnådde 38 procent komplett och 25 procent partiell renal respons. Behandlingarna varierade kraftigt. Uttalad interstitiell fibros och tubulär atrofi var kopplad till sämre chans till komplett respons [9]. Steroidmonoterapi har generellt svagt stöd och bör inte ersätta klonriktad behandling vid progredierande sjukdom.

C3-glomerulopati med monoklonal gammopati

Monoklonala och polyklonala immunglobuliner kan aktivera den alternativa komplementvägen. I en kohort med 41 patienter hade 44 procent låg C3 och 78 procent förhöjt lösligt C5b-9. Immunglobulin från 65 procent av testade patienter kunde förstärka C3-konvertasaktivitet in vitro, men både monoklonala och polyklonala mekanismer förekom [18].

Klonriktad behandling är motiverad när klinik, biopsi och komplementutredning stöder ett samband. Om den monoklonala komponenten minskar utan renal förbättring ska diagnosen omprövas. Genetisk eller autoantikroppsmedierad C3-glomerulopati kan föreligga oberoende av gammopatin. Komplementhämmare kan då övervägas enligt särskild specialistbedömning.

Kryoglobulinemi

Typ I-kryoglobulinemi behandlas mot den monoklonala klonen. Plasmaferes är ett tillägg vid:

• snabbt progredierande glomerulonefrit
• hyperviskositet
• omfattande purpura eller hudnekros
• digital ischemi
• allvarlig neurologisk eller annan organpåverkan.

Plasmaferes avlägsnar cirkulerande kryoglobulin men eliminerar inte produktionen och ska därför kombineras med klonriktad behandling. Rituximab kan initialt öka IgM eller kryoglobulinhalten. Vid hög proteinkoncentration eller hyperviskositet kan plasmaferes före rituximab minska risken för flare [11].

Renoprotektiv och understödjande behandling

Klonriktad behandling ska kombineras med sedvanlig behandling av kronisk njursjukdom:

• ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare vid albuminuri om blodtryck och njurfunktion tillåter
• individuell bedömning av SGLT2-hämmare, eftersom specifika MGRS-data saknas
• loopdiuretika vid ödem
• blodtrycksbehandling
• statin enligt kardiovaskulär risk
• trombosprofylax vid uttalat nefrotiskt syndrom efter individuell riskbedömning
• vaccinationer och infektionsprofylax inför klonriktad behandling
• dosanpassning av renalt eliminerade läkemedel
• behandling av anemi, acidos och mineral- och skelettsjukdom enligt CKD-principer.

Vid AL-amyloidos med autonom hypotension eller hjärtamyloidos tolereras renin-angiotensinsystemblockad ofta dåligt. Diures ska balanseras mot risken för hypotension och försämrad organperfusion.

Uppföljning och prognos

Monitorering

Under aktiv behandling följs vanligen varannan till var fjärde vecka:

• blodstatus
• kreatinin, eGFR och elektrolyter
• albumin
• leverstatus
• sFLC och kvot
• mätbar M-komponent i serum och urin
• behandlingsspecifik toxicitet.

Proteinuri, albuminuri och urinsediment bör bedömas minst var tredje månad under initial behandling. Efter stabil respons kan intervallen förlängas till tre till sex månader.

Vid AL-amyloidos ska hjärtmarkörer och berörda organs funktion följas. Vid kryoglobulinemi följs hud-, nerv- och kärlmanifestationer. Vid C3-glomerulopati följs C3 och vid tillgång relevanta komplementmarkörer.

Responsbedömning

Hematologisk respons bedöms enligt kriterier för den aktuella klonen eller AL-amyloidos. Vid mätbara fria lätta kedjor är målet minst mycket god partiell respons och helst komplett respons. I en modern multikenterkohort fick 75 procent av patienterna med minst mycket god partiell hematologisk respons renal respons, jämfört med ingen av patienterna med stabil hematologisk sjukdom [19].

Renal respons bedöms med proteinuri och eGFR. Ett praktiskt generellt mått är minst 30 procents minskning av proteinurin utan mer än 25 procents försämring av eGFR. Vid PGNMID har komplett respons ofta definierats som proteinuri under 0,5 g per dygn med stabil njurfunktion, och partiell respons som minst 50 procents minskning till under 3 g per dygn [9,15].

För renal AL-amyloidos har graderad respons föreslagits:

I en kohort med 732 patienter var djupare renal respons tydligt kopplad till lägre risk för njurersättande behandling och bättre överlevnad. Femårsrisken för njurersättande behandling, bedömd efter sex månaders respons, var 11 procent utan renal respons, 12 procent vid partiell respons, 2,1 procent vid mycket god partiell respons och 0 procent vid komplett respons [20].

Renal respons kommer ofta senare än hematologisk respons. Kvarstående proteinuri under de första månaderna innebär därför inte automatiskt behandlingssvikt om den hematologiska responsen är djup och eGFR stabil.

Förnyad njurbiopsi

Förnyad biopsi är inte rutin. Den kan övervägas vid:

• oförklarad snabb försämring
• misstänkt ny njursjukdom
• diskrepans mellan hematologisk respons och renal progression
• misstänkt recidiv efter transplantation
• osäkerhet om aktiv glomerulonefrit eller irreversibel kronisk skada.

I klonnegativ MGRS gav upprepade biopsier oftast begränsad information och visade främst tilltagande interstitiell fibros och tubulär atrofi [9].

Prognos

Prognosen påverkas av:

• MGRS-lesionens typ
• eGFR vid diagnos
• proteinurins grad
• omfattningen av glomeruloskleros, interstitiell fibros och tubulär atrofi
• systemisk organpåverkan, särskilt hjärtamyloidos
• hur snabbt en hematologisk respons uppnås
• responsens djup och varaktighet.

PGNMID leder till terminal njursvikt hos omkring 20 till 25 procent inom några år i rapporterade kohorter [6,7]. Vid MIDD är eGFR under 20 ml/min/1,73 m² vid diagnos en stark negativ prognostisk faktor [5]. Tidig diagnos före omfattande kronisk skada är därför avgörande.

Njurtransplantation

MGRS är inte en absolut kontraindikation mot njurtransplantation, men obehandlad sjukdom recidiverar ofta. I en serie med MIDD, C3-glomerulopati och lättkedjeproximal tubulopati var recidiv betydligt vanligare bland obehandlade patienter. Vid MIDD recidiverade 89 procent av obehandlade jämfört med 30 procent av förbehandlade patienter. Av fem patienter som uppnått komplett hematologisk respons före transplantation dog ingen, och endast en förlorade transplantatet under lång uppföljning [21].

Inför transplantation bör man eftersträva stabil och så djup hematologisk respons som möjligt, helst komplett respons när detta kan mätas. Klonnegativ PGNMID är svårare eftersom en hematologisk biomarkör saknas. Beslut kräver gemensam bedömning av transplantationsnefrolog, hematolog och njurpatolog. Efter transplantation behövs tät kontroll av proteinuri, sFLC, immunfixation och njurfunktion samt låg tröskel för transplantatbiopsi.

Källor

1. Leung N m.fl. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nature Reviews Nephrology 2019. PMID: 30510265
2. Leung N m.fl. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012. PMID: 23047823
3. Klomjit N m.fl. The Mayo MGRS Prediction Tool calculates the risk of finding monoclonal gammopathy of renal significance in a kidney biopsy in patients with monoclonal gammopathy. Kidney International 2025. PMID: 40403931
4. Sethi S m.fl. The Complexity and Heterogeneity of Monoclonal Immunoglobulin-Associated Renal Diseases. Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 29703839
5. Kourelis TV m.fl. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. American Journal of Hematology 2016. PMID: 27501122
6. Bridoux F m.fl. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a nephrologist perspective. Nephrology Dialysis Transplantation 2021. PMID: 33494099
7. Lin L, Chen N. A Review on the Diagnosis and Treatment of Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. International Journal of General Medicine 2022. PMID: 36540764
8. Feitosa VA m.fl. Renal amyloidosis: a new time for a complete diagnosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2022. PMID: 36197414
9. Terashita M m.fl. Clinical Outcomes of Monoclonal Gammopathy of Renal Significance Without Detectable Clones. Kidney International Reports 2023. PMID: 38106576
10. Aucouturier P m.fl. A Fresh Perspective on Monoclonal Gammopathies of Renal Significance. Kidney International Reports 2021. PMID: 34386655
11. Chen YP m.fl. Cryoglobulinemic vasculitis and glomerulonephritis: concerns in clinical practice. Chinese Medical Journal 2019. PMID: 31283654
12. Fermand JP m.fl. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance. Blood 2013. PMID: 24108460
13. Batko K m.fl. The clinical implication of monoclonal gammopathies: monoclonal gammopathy of undetermined significance and of renal significance. Nephrology Dialysis Transplantation 2019. PMID: 30169860
14. Kastritis E m.fl. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34192431
15. Zand L m.fl. Safety and Efficacy of Daratumumab in Patients with Proliferative GN with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. Journal of the American Society of Nephrology 2021. PMID: 33685975
16. Tan M m.fl. AL amyloidosis: Singapore Myeloma Study Group consensus guidelines on diagnosis, treatment and management. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 2023. PMID: 38920149
17. Masood A m.fl. Treatment of Light Chain Deposition Disease: A Systematic Review. Journal of Hematology 2022. PMID: 36118549
18. Chauvet S m.fl. Both Monoclonal and Polyclonal Immunoglobulin Contingents Mediate Complement Activation in Monoclonal Gammopathy Associated-C3 Glomerulopathy. Frontiers in Immunology 2018. PMID: 30333829
19. Mancuso K m.fl. Clinical Presentation and Long-Term Survival Outcomes of Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance: A Multicenter Retrospective Study. Cancer Medicine 2024. PMID: 39587728
20. Muchtar E m.fl. Graded Organ Response and Progression Criteria for Kidney Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis. JAMA Oncology 2024. PMID: 39088206
21. Heybeli C m.fl. Kidney Transplantation in Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance-Associated Lesions: A Case Series. American Journal of Kidney Diseases 2022. PMID: 34175375