Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI)

Klinisk bakgrund

Beslutet om allogen hematopoietisk celltransplantation (HCT) kräver en strukturerad bedömning av patientens fysiologiska reserv. Ålder och performance status är nödvändiga men otillräckliga mått: två patienter i samma åldersdecennium och med samma Karnofsky-poäng kan ha radikalt olika tolerans för konditionering, beroende på organfunktion och komorbiditetsbörda. Instrumentet ska kvantifiera denna börda och därmed vägleda valet av konditioneringsintensitet samt skatta risken för icke-återfallsrelaterad mortalitet (nonrelapse mortality, NRM).

HCT-CI togs fram för att ersätta det generella Charlson-komorbiditetsindexet, som visserligen korrelerade med utfall efter HCT men fångade alltför få patienter med poäng över noll och saknade HCT-specifika definitioner av organdysfunktion. I härledningskohorten identifierades komorbiditeter hos endast 12 procent av patienterna med Charlson-indexet, jämfört med 62 procent med HCT-CI [1].

Beräkning av HCT-CI

HCT-CI är en summa av viktade komorbiditeter, där varje komorbidhet tilldelas 1, 2 eller 3 poäng baserat på dess prognostiska betydelse för NRM:

$$\text{HCT-CI} = \sum_{i=1}^{n} w_i$$

där $w_i$ är vikten för komorbiditet $i$. Vikterna är:

• 1 poäng: arytmi, hjärtsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, diabetes, cerebrovaskulär sjukdom, psykiatrisk störning, lindrig leversjukdom, obesitas, infektion
• 2 poäng: reumatologisk sjukdom, ulcussjukdom, måttlig njursjukdom, måttlig lungsjukdom
• 3 poäng: tidigare solid tumör, hjärtklaffssjukdom, svår lungsjukdom, måttlig/svår leversjukdom

Riskgrupper: låg (0), intermediär (1 till 2), hög ($\geq 3$).

Härledningskohorten utgjordes av 1 055 patienter som genomgick allogen HCT vid Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle mellan 1997 och 2003 [1]. Kohorten delades slumpmässigt i en träningsmängd och en valideringsmängd. Vikterna härleddes från Cox proportionella hazardmodeller för NRM i träningsmängden och bekräftades i valideringsmängden. Majoriteten av patienterna hade fått myeloablativ konditionering. Det primära utfallsmåttet var NRM, och sekundärt overall survival.

Tolkning i praktiken

I den prospektiva CIBMTR-valideringen var 1-års-NRM 17, 21 respektive 26 procent för poäng 0, 1 till 2 och $\geq 3$, och motsvarande 3-års-overall survival var 54, 47 respektive 38 procent [3].

Validering och prestanda

Härledningsstudien rapporterade en c-statistik på 0,661 för HCT-CI jämfört med 0,561 för Charlson-indexet (P < 0,001), med likelihood ratios på 23,7 respektive 7,1 [1].

Prospektiv CIBMTR-validering (8 115 allogena HCT-patienter, 2007 till 2009, samtliga amerikanska transplantationscentra som rapporterar till CIBMTR) bekräftade att ökande HCT-CI var oberoende associerat med både NRM och overall mortality (P < 0,0001) [3]. Poäng $\geq 3$ var konsekvent associerat med förhöjd risk i alla subgrupper, oavsett diagnos, ålder och konditioneringsintensitet. Interbedömarreliabilitet utvärderades med vägd kappa vid tre centra och visade god överensstämmelse.

Extern validering i icke-myeloablativ konditionering (287 patienter, Stanford, TLI/ATG-regim, 2008 till 2014) fann att HCT-CI associerades med overall mortality (justerad HR 1,17 per poängsteg; 95 procent KI 1,04 till 1,31) men inte signifikant med NRM [2]. Detta kan förklaras av den låga NRM-frekvensen i denna specifika regim (5,9 procent vid 1 år). Diabetes och tidigare solid tumör var de enskilda komorbiditeter som bäst predicerade mortalitet i denna kohort.

Jämförande studie mot Simplified Comorbidity Index (SCI) (573 patienter, Memorial Sloan Kettering, CD34-selekterade allografter, myeloablativ konditionering, 2008 till 2018) visade att endast fyra komorbiditeter (lungsjukdom, måttlig/svår leversjukdom, hjärtsjukdom och njurdysfunktion) samt ålder >60 år var oberoende prediktorer för NRM [4]. SCI uppnådde en AUC för 1-års-NRM på 70,3 i utvecklingskohorten och 72,0 i en extern valideringskohort, jämfört med 61,7 respektive 65,7 för HCT-CI. Av särskilt intresse är att ingen patient i MSKCC-kohorten uppfyllde HCT-CI:s njurdefinition (kreatinin >2 mg/dL), trots att 5 procent hade eGFR under 60 mL/min/1,73 m². Detta tyder på att HCT-CI:s njurkriterium är för grovt för moderna patientkohorter.

Begränsningar

HCT-CI härleddes från en kohort transplanterad 1997 till 2003, före etableringen av reducerad intensitet-konditionering som standard för äldre och komorbida patienter, och före moderna GVHD-profylaxregimer med t.ex. posttransplantationscyklofosfamid. Supportivvård och transplantationsmetoder har utvecklats sedan dess, vilket kan påverka enskilda komorbiditeters prognostiska vikt.

Njurdefinitionen (kreatinin >2 mg/dL) är föråldrad. I moderna kohorter uppfyller få patienter detta kriterium, samtidigt som måttlig njurfunktionsnedsättning (eGFR 60 till 89 mL/min/1,73 m²) visat sig vara oberoende associerad med NRM [4]. Detta innebär att HCT-CI systematiskt underskattar njurrelaterad risk.

Ulcussjukdom viktas till 2 poäng, men peptisk ulcus har förlorat mycket av sin prognostiska betydelse med modern syrahämmande behandling. I MSKCC-kohorten var ulcus inte associerat med NRM [4].

Instrumentet är inte validerat för pediatriska patienter utan modifiering. En adaptation av HCT-CI-definitioner för barn, ungdomar och unga vuxna har publicerats, men originalvikterna kan inte överföras direkt till denna population.

HCT-CI predicerar NRM och overall mortality, men inte återfallsrisk. Beslut om transplantation och konditioneringsintensitet måste också väga in sjukdomsspecifik risk, donortyp och GVHD-profylax.

Källor

1. Sorror ML, Maris MB, Storb R m.fl. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106(8):2912-9. PMID: 15994282
2. Veeraputhiran M, Yang L, Sundaram V m.fl. Validation of the Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index in Nonmyeloablative Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(10):1744-1748. PMID: 28668491
3. Sorror ML, Logan BR, Zhu X m.fl. Prospective Validation of the Predictive Power of the Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(8):1479-1487. PMID: 25862591
4. Shouval R, Fein JA, Cho C m.fl. The Simplified Comorbidity Index: a new tool for prediction of nonrelapse mortality in allo-HCT. Blood Adv 2022;6(5):1525-1535. PMID: 34507354