Evidensbaserad medicin: systematiska översikter och metaanalyser

Sammanfattning

En systematisk översikt använder förutbestämda, transparenta och reproducerbara metoder för att identifiera, välja, värdera och sammanställa forskning som besvarar en avgränsad fråga. En metaanalys är den statistiska sammanvägningen av resultat från minst två studier. Begreppen är därför inte synonyma. En systematisk översikt kan sakna metaanalys, och en statistisk sammanvägning är inte automatiskt systematisk.

Vid klinisk användning bör översikten bedömas i följande ordning: Är frågan relevant för den aktuella patienten? Är sökningen tillräckligt bred och aktuell? Har studier valts och data extraherats på ett tillförlitligt sätt? Har risken för bias i primärstudierna bedömts? Är studierna tillräckligt lika för att sammanvägas? Hur stora är de relativa och absoluta effekterna? Hur precis är skattningen? Finns kliniskt betydelsefull heterogenitet, småstudieeffekter eller selektiv rapportering? Slutligen ska evidensens tillförlitlighet värderas för varje viktigt utfall.

PRISMA 2020 är en rapporteringsstandard med 27 huvudpunkter. Den gör rapporteringen mer transparent men är inte ett instrument för att bedöma metodologisk kvalitet [1,2]. För kritisk granskning av interventionsöversikter kan AMSTAR 2 användas, medan ROBIS är inriktat på risken för bias i själva översikten [3,4]. Evidensens tillförlitlighet bör inte likställas med statistisk signifikans. GRADE skiljer mellan hög, måttlig, låg och mycket låg tillförlitlighet och beaktar risk för bias, inkonsekvens, indirekthet, bristande precision och publikationsbias [5,6].

En klinisk rekommendation följer inte direkt av en metaanalys. Beslutet måste också väga in absolut nytta, skadeverkningar, patientens värderingar, genomförbarhet, kostnader och hur väl studiepopulationen motsvarar den aktuella patienten.

Grundläggande begrepp

Systematisk översikt

En systematisk översikt sammanställer forskning som besvarar en tydligt formulerad fråga med explicita metoder. Centrala komponenter är:

1. En förutbestämd frågeställning och inklusionskriterier.
2. Ett protokoll som fastställs innan resultaten är kända.
3. En bred och reproducerbar litteratursökning.
4. Systematisk studie­selektion.
5. Strukturerad dataextraktion.
6. Bedömning av risk för bias i de inkluderade studierna.
7. En planerad kvalitativ eller statistisk syntes.
8. Bedömning av evidensens tillförlitlighet.
9. Transparent redovisning av metoder, avvikelser och resultat.

PRISMA 2020 definierar en systematisk översikt utifrån de explicita och systematiska metoderna, inte utifrån om en statistisk sammanvägning har genomförts [1]. Att en artikel kallas systematisk översikt är därför inte i sig ett kvalitetsbevis.

Metaanalys

En metaanalys kombinerar effektmått och deras osäkerhet från minst två studier till en sammanvägd skattning. Studier med högre statistisk precision får vanligen större vikt. Metaanalysen kan öka precisionen, synliggöra variation mellan studier och möjliggöra analys av effektmodifierare.

Metaanalys kan samtidigt ge en missvisande precision om den kombinerar studier som skiljer sig väsentligt i fråga om population, intervention, jämförelse, utfall, uppföljning eller risk för bias. En exakt sammanvägd skattning kan vara systematiskt felaktig om de ingående studierna är systematiskt felaktiga.

Närliggande översiktstyper

Från klinisk fråga till protokoll

Formulera frågan innan sökningen

För interventionsfrågor används vanligen PICO:

• P, population eller kliniskt tillstånd
• I, intervention
• C, jämförelse
• O, utfall

Frågan bör också precisera studiedesign, vårdkontext och relevant uppföljningstid. En fråga om effekten av ett läkemedel hos vuxna med en viss diagnos är otillräckligt avgränsad om dos, jämförelsebehandling, sjukdomsgrad och tidpunkt för utfall är avgörande för tolkningen.

Utfallsvariabler bör prioriteras efter patientrelevans. Mortalitet, symtom, funktionsförmåga, livskvalitet och allvarliga skadeverkningar är ofta viktigare än laboratoriemått eller andra surrogatutfall. Ett statistiskt känsligt surrogatutfall kan ge ett mer imponerande resultat än ett patientrelevant utfall utan att visa att patienten lever längre eller mår bättre.

För diagnostiska frågor behöver man specificera målpopulation, index­test, referensstandard, tröskelvärde och avsedd klinisk roll, exempelvis triage, tilläggstest eller ersättningstest. Prognostiska frågor kräver bland annat tydlig startpunkt, prognostisk faktor, utfall och tidshorisont.

Protokoll och registrering

Protokollet bör ange:

• frågeställning och inklusionskriterier
• informationskällor och övergripande sökstrategi
• primära och sekundära utfall
• hur flera mättidpunkter och mätskalor ska prioriteras
• process för studieurval och dataextraktion
• instrument för bedömning av risk för bias
• planerade effektmått och metaanalytiska modeller
• hantering av saknade data och nollhändelser
• planerade subgrupps-, känslighets- och meta-regressionsanalyser
• metod för bedömning av evidensens tillförlitlighet

Prospektiv registrering i exempelvis PROSPERO skapar en daterad redovisning av planerade metoder och kan synliggöra efterhandsändringar. Registrering kan också minska oplanerad dubblering av översikter [7]. Registrering innebär däremot inte att protokollet har genomgått fullständig metodologisk granskning.

Legitima protokolländringar kan behövas. De ska dateras, motiveras och redovisas. Ändringar efter att forskarna har sett resultaten är särskilt känsliga, exempelvis byte av primärt utfall, ändrad uppföljningstid eller nya subgrupper.

flowchart TD
A["Avgränsa klinisk fråga<br>och patientrelevanta utfall"] --> B["Skriv protokoll<br>och analysplan"]
B --> C["Registrera protokollet<br>före studie­selektion"]
C --> D["Genomför bred<br>reproducerbar sökning"]
D --> E["Välj studier och extrahera data<br>med oberoende kontroll"]
E --> F["Bedöm risk för bias<br>för varje viktigt utfall"]
F --> G["Bedöm klinisk och<br>metodologisk jämförbarhet"]
G -->|"Tillräcklig"| H["Genomför planerad<br>statistisk syntes"]
G -->|"Otillräcklig"| I["Strukturerad syntes<br>utan metaanalys"]
H --> J["Bedöm heterogenitet<br>precision och rapporteringsbias"]
I --> J
J --> K["Gradera evidensens<br>tillförlitlighet"]
K --> L["Tolka absoluta effekter<br>och klinisk tillämpbarhet"]

Litteratursökning och studie­selektion

Informationskällor

Ingen enskild databas innehåller all relevant medicinsk forskning. En sökning kan därför behöva omfatta:

• MEDLINE eller PubMed
• Embase
• Cochrane Central Register of Controlled Trials
• ämnesspecifika databaser
• regionala databaser
• ClinicalTrials.gov och WHO:s prövningsregister
• regulatoriska dokument
• avhandlingar och konferensabstrakt
• referenslistor och citeringssökning
• kontakter med forskare eller tillverkare

PRISMA-S innehåller 16 punkter för reproducerbar rapportering av litteratursökningar. Databas, sökplattform, datum, fullständig söksträng, filter, begränsningar och kompletterande sökmetoder bör redovisas [8]. En sökning i MEDLINE via Ovid är inte tekniskt identisk med en sökning i MEDLINE via en annan plattform.

Sökstrategin bör kombinera indextermer och fritextord. Onödiga språk-, datum- och publikationsbegränsningar kan exkludera relevant evidens. Om begränsningar används ska de motiveras utifrån frågeställningen, inte enbart utifrån bekvämlighet.

En informationsspecialist kan bidra till att förbättra både känslighet och reproducerbarhet. PRESS är en särskild riktlinje för kollegial granskning av elektroniska sökstrategier [9].

Publicerad och opublicerad evidens

Enbart tidskriftsartiklar ger inte alltid en fullständig bild. Studier med statistiskt signifikanta eller kommersiellt gynnsamma resultat kan ha större sannolikhet att publiceras. Resultaten kan också rapporteras mer fullständigt än negativa eller inkonklusiva utfall.

Prövningsregister, regulatoriska dokument och kontakt med prövare kan identifiera:

• avslutade men opublicerade studier
• förregistrerade primära utfall
• utfall som utelämnats i tidskriftsartikeln
• längre uppföljning
• ytterligare skadeverkningar
• flera publikationer från samma studie

Ett vanligt fel är att räkna flera publikationer från samma studie som separata studier. Protokoll, huvudrapport, sekundäranalys och långtidsuppföljning måste kopplas till ett gemensamt studie-ID.

Studie­selektion och dataextraktion

Urvalet sker vanligen i två steg:

1. Granskning av titel och sammanfattning.
2. Fulltextgranskning av potentiellt relevanta rapporter.

Minst två personer bör oberoende bedöma fulltexter. En liknande dubbelprocess, eller extraktion följd av noggrann oberoende kontroll, bör användas för centrala data. Skälen till fulltext­exklusion ska dokumenteras.

Dataextraktionen behöver omfatta mer än deltagarantal och effektmått. Viktiga variabler är bland annat:

• rekryteringsmiljö och tidsperiod
• inklusions- och exklusionskriterier
• sjukdomsgrad och samsjuklighet
• interventionsdos och behandlingslängd
• jämförelsebehandling
• följsamhet och behandlingsbyten
• definition och mätmetod för varje utfall
• uppföljningstid
• bortfall och analysprincip
• finansiering och intressekonflikter
• uppgifter som krävs för bedömning av risk för bias

Bedömning av risk för bias

Risk för bias är inte samma sak som rapporteringskvalitet

En välskriven studie kan ha hög risk för bias, och en bristfälligt rapporterad studie kan i vissa avseenden ha genomförts korrekt. Om nödvändig information saknas går det dock ofta inte att göra en säker bedömning.

För randomiserade studier bedömer RoB 2 fem huvudsakliga områden: randomiseringsprocessen, avvikelser från avsedd intervention, saknade utfallsdata, mätning av utfall och selektion av rapporterat resultat [10]. Bedömningen är utfallsspecifik. En oblindad studie kan exempelvis ha lägre risk för bias för total mortalitet än för självrapporterad smärta.

För diagnostiska tillförlitlighetsstudier omfattar QUADAS-2 patientselektion, index­test, referensstandard samt flöde och tid. De tre första områdena bedöms också med avseende på tillämpbarhet [11]. För icke-randomiserade interventionsstudier krävs särskild uppmärksamhet på confounding, selektion och klassifikation av interventioner.

Instrument på olika nivåer

AMSTAR 2 innehåller 16 punkter och är avsett för interventionsöversikter med randomiserade eller icke-randomiserade studier. Verktyget betonar sju kritiska områden: protokoll, litteratursökning, motivering av exklusioner, risk för bias i primärstudier, statistiska metoder, beaktande av bias vid tolkning samt publikationsbias. Punkterna ska inte summeras till ett enkelt numeriskt kvalitetspoäng [3].

ROBIS bedömer fyra områden i översiktsprocessen: inklusionskriterier, identifiering och urval av studier, datainsamling och studievärdering samt syntes och resultat. Därefter görs en samlad bedömning av risken för bias i översiktens slutsatser [4].

Statistisk syntes

Välj effektmått efter utfall och fråga

Vanliga effektmått är:

Relativa effektmått måste kompletteras med absoluta effekter. Om RR är 0,75 blir den absoluta riskminskningen 2,5 procentenheter när grundrisken är 10 procent, men bara 0,25 procentenheter när grundrisken är 1 procent. Samma relativa effekt kan därför ha helt olika klinisk betydelse.

Number needed to treat, NNT, kan beräknas som inversen av den absoluta riskminskningen när tidsperiod, population och jämförelse är tydligt angivna. NNT är inte en oföränderlig egenskap hos behandlingen. Det varierar med grundrisk, uppföljningstid och effektmått.

Fixed effect och random effects

En fixed effect-modell antar att studierna skattar samma gemensamma sanna effekt och att observerade skillnader huvudsakligen beror på slumpmässig osäkerhet. En random effects-modell antar att de sanna effekterna varierar mellan studierna och skattar ett genomsnitt av en fördelning av effekter.

Valet får inte göras enbart genom att först testa heterogenitet. Klinisk kunskap om populationer, behandlingar och kontexter ska styra modellvalet. Random effects löser inte problemet med olämplig sammanvägning. Modellen kan dessutom ge relativt större vikt åt små studier, vilket är problematiskt om små studier är mer selektivt publicerade eller har högre risk för bias.

Med få studier blir skattningen av variationen mellan studier osäker. Konfidensintervallet kring den sammanvägda effekten kan då bli för snävt med vissa standardmetoder. Därför bör metodval och känslighetsanalyser redovisas tydligt.

Heterogenitet

Heterogenitet kan vara:

• klinisk, exempelvis olika sjukdomsgrad, ålder eller intervention
• metodologisk, exempelvis olika design, risk för bias eller mätmetod
• statistisk, det observerade mönstret av varierande effektskattningar

I² uppskattar hur stor andel av den observerade variationen som är förenlig med variation mellan studier snarare än enbart stickprovsosäkerhet [12]. Ofta används följande ungefärliga tolkningsram:

Intervallen överlappar avsiktligt. I² ska inte tolkas mekaniskt. Ett högt I² kan uppkomma när stora, precisa studier visar små men konsekventa skillnader. Ett lågt I² kan förekomma när få små studier är för oprecisa för att avslöja verklig variation.

Tau² beskriver variansen mellan sanna studieeffekter men ligger på en skala som kan vara svår att tolka kliniskt. Ett prediktionsintervall visar i stället inom vilket intervall den sanna effekten i en ny jämförbar studie kan förväntas ligga. I en metodstudie av signifikanta random effects-metaanalyser med heterogenitet korsade 72,4 procent av prediktionsintervallen nolleffekten, trots att konfidensintervallet för medeleffekten inte gjorde det [13]. Prediktionsintervall är särskilt värdefulla när resultatet ska överföras till en ny vårdmiljö, men blir osäkra när få studier ingår.

Subgruppsanalyser och meta-regression

Subgruppsanalyser bör vara få, kliniskt motiverade och helst fördefinierade. Det är fel att dra slutsatsen att behandlingseffekten skiljer sig mellan två grupper enbart för att resultatet är statistiskt signifikant i den ena gruppen men inte i den andra. Skillnaden mellan grupperna måste analyseras med ett interaktionstest.

Trovärdigheten ökar om:

• hypotesen fastställdes i protokollet
• det finns biologisk eller klinisk rimlighet
• skillnaden är stor
• den är konsekvent mellan studier
• interaktionstestet stöder effektmodifiering
• analysen bygger på skillnader mellan deltagare inom studier, inte enbart på medelvärdesskillnader mellan studier

Meta-regression är en observationsanalys på studienivå. Den kan generera hypoteser men är känslig för få studier, multipla testningar, confounding och ekologiska felslut.

Känslighetsanalyser

Robustheten bör prövas genom analyser som exempelvis:

• utesluter studier med hög risk för bias
• använder alternativa statistiska modeller
• använder alternativa antaganden om saknade data
• separerar justerade och ojusterade observationsdata
• utesluter opublicerade eller endast abstraktrapporterade studier
• hanterar kluster-, crossover- och flerarmsgstudier på alternativa sätt
• prövar effekten av enskilda inflytelserika studier

Om huvudslutsatsen ändras påtagligt bör detta framgå tydligt och påverka evidensgraderingen.

Rapporteringsbias och småstudieeffekter

En funnel plot visar studiernas effektskattningar mot ett mått på precision eller standardfel. Vid frånvaro av selektion och andra småstudieeffekter förväntas en ungefär symmetrisk tratt. Asymmetri kan orsakas av:

• selektiv publikation
• selektiv utfallsrapportering
• sämre metodologisk kvalitet i små studier
• verkliga kliniska skillnader mellan små och stora studier
• slumpen
• olämpligt effektmått eller statistisk metod

Funnel plot och regressionsbaserade test har låg styrka när få studier ingår. En vanlig praktisk gräns är att sådana analyser sällan är meningsfulla med färre än tio studier [3,14]. Ett icke-signifikant test utesluter inte publikationsbias.

Metoder som trim and fill kan användas som explorativa känslighetsanalyser men kan inte bevisa hur många studier som saknas eller återställa den sanna effekten. Bedömningen bör också väga in prövningsregister, protokoll, finansiering, förekomst av små positiva studier och skillnader mellan registrerade och publicerade utfall.

Syntes utan metaanalys

Metaanalys bör avstås när studierna är alltför olika eller när data inte kan uttryckas på jämförbara sätt. Frånvaro av metaanalys motiverar dock inte en osystematisk berättande sammanfattning.

SWiM anger nio rapporteringsområden för syntes utan metaanalys. Dessa omfattar gruppering av studier, standardiserade effektmått, vald syntesmetod, prioritering av resultat, hantering av heterogenitet, evidensens tillförlitlighet, tabell- och figurpresentation, sammanfattning av resultat samt syntesens begränsningar [15].

En strukturerad syntes bör:

• gruppera studier efter kliniskt relevanta jämförelser
• ange vilka studier som bidrar till varje slutsats
• redovisa riktning, storlek och precision, inte bara P-värden
• väga in risk för bias
• undvika att ge små och stora studier samma betydelse
• redovisa motsägande resultat
• förklara varför metaanalys inte genomfördes

Röstsammanräkning utifrån antalet statistiskt signifikanta studier bör undvikas. En liten studie och en stor studie kan då räknas lika, samtidigt som statistisk signifikans blandas ihop med effektens storlek.

Nätverksmetaanalys

Nätverksmetaanalys kan jämföra flera interventioner i ett sammanhängande nätverk. Om studier jämför A med B och B med C kan en indirekt jämförelse mellan A och C beräknas. Metoden kan också kombinera den indirekta skattningen med direkt jämförande studier.

Utöver vanliga metaanalytiska krav behövs:

• transitivitet, studier i olika jämförelser ska vara tillräckligt lika avseende effektmodifierare
• konsistens, direkt och indirekt evidens ska vara förenliga
• ett anslutet evidensnätverk
• lämplig hantering av studier med flera behandlingsarmar
• tydlig redovisning av osäkerheten i varje jämförelse

PRISMA:s nätverksutvidgning omfattar särskilda krav på bland annat nätverksgeometri, indirekta jämförelser och bedömning av inkonsistens [16]. Behandlingsrankningar ska tolkas försiktigt. En hög rankning kan bygga på få studier, indirekta jämförelser eller låg evidenstillförlitlighet.

En stor nätverksmetaanalys av antidepressiva illustrerar både möjligheterna och begränsningarna. Analysen omfattade 522 studier och 116 477 deltagare, men 73 procent av studierna bedömdes ha måttlig risk för bias och evidensens tillförlitlighet varierade från måttlig till mycket låg [17]. Ett omfattande nätverk och smala intervall gör således inte alla jämförelser lika tillförlitliga.

Skadeverkningar

Systematiska översikter är ofta bättre utformade för nytta än för skada. Randomiserade studier kan vara för små eller för korta för att upptäcka ovanliga, fördröjda eller kumulativa skadeverkningar. Observationsstudier och registerdata kan därför behövas som komplement, även om de medför större risk för confounding och andra systematiska fel.

För varje skadeutfall bör översikten redovisa:

• hur skadeverkningen definierades
• om den efterfrågades aktivt eller rapporterades spontant
• tidsperioden för övervakning
• antalet deltagare med händelsen och antalet analyserade
• hantering av studier med noll händelser
• allvarlighetsgrad och behandlingsavbrott
• möjlig kausalitet
• bortfall och selektiv rapportering

PRISMA Harms utvecklades eftersom bristfällig rapportering i primärstudier ofta förstärks när skadeverkningar sammanställs i översikter [18]. Formuleringen att inga allvarliga skadeverkningar rapporterades betyder inte nödvändigtvis att de aktivt eftersöktes eller inte förekom.

Bedömning av evidensens tillförlitlighet

GRADE bedömer ett samlat evidensunderlag för varje utfall, inte en studie eller artikel som helhet. Fyra nivåer används [5]:

Randomiserade studier börjar normalt på hög tillförlitlighet och kan graderas ned för:

1. Risk för bias.
2. Inkonsekvens.
3. Indirekthet.
4. Bristande precision.
5. Publikationsbias.

Observationsstudier börjar normalt på låg nivå men kan i vissa situationer graderas upp, exempelvis vid mycket stor effekt, dos-responssamband eller när rimlig kvarvarande confounding sannolikt skulle minska den observerade effekten [5].

GRADE skiljer evidensens tillförlitlighet från rekommendationens styrka. En rekommendation kräver dessutom värdering av balans mellan nytta och skada, patientpreferenser, resursanvändning, jämlikhet, acceptans och genomförbarhet [6].

En summary of findings-tabell bör ange:

• utfall och uppföljningstid
• antal studier och deltagare
• risk utan intervention
• risk med intervention
• relativ effekt
• absolut effekt
• evidensens tillförlitlighet
• skäl till nedgradering eller uppgradering

Absoluta effekter är centrala. I en metaanalys av PSA-screening motsvarade en möjlig relativ minskning av prostatacancerspecifik mortalitet endast omkring ett färre dödsfall per 1 000 screenade män över tio år, samtidigt som screening ledde till ytterligare diagnostik och behandlingsrelaterade komplikationer [19]. Enbart den relativa effekten hade gett en ofullständig bild.

Kritisk granskning vid klinisk användning

En praktisk granskningsordning

Läs forest plot systematiskt

Vid granskning av en forest plot bör läsaren kontrollera:

1. Vilket effektmått som används och vilken riktning som innebär nytta.
2. Hur många studier och deltagare som faktiskt bidrar.
3. Om stora och små studier ger liknande resultat.
4. Om konfidensintervallen överlappar.
5. Om en eller två studier dominerar vikten.
6. Om den sammanvägda effekten korsar nolleffekten.
7. Om intervallet utesluter både kliniskt viktig nytta och skada.
8. Om I² och tau² redovisas.
9. Om prediktionsintervallet korsar nolleffekt eller en klinisk beslutströskel.
10. Om studier med hög risk för bias påverkar slutsatsen.

Ett konfidensintervall som korsar nolleffekten betyder inte att behandlingarna är likvärdiga. Intervallet kan samtidigt innefatta både betydande nytta och betydande skada. Det korrekta omdömet är då att skattningen är oprecis.

Statistisk och klinisk betydelse

Statistisk signifikans påverkas av stickprovsstorlek. En mycket liten effekt kan bli statistiskt signifikant i en stor metaanalys, medan en kliniskt viktig effekt kan vara icke-signifikant i ett litet underlag.

I en Cochraneöversikt av vattenbaserad träning vid knä- eller höftartros var den standardiserade effekten på smärta minus 0,31. När resultatet uttrycktes på en skala från 0 till 100 motsvarade detta omkring fem poängs förbättring [20]. Omräkning till en kliniskt bekant skala gör resultatet mer användbart, men den kliniskt minsta viktiga skillnaden måste fortfarande beaktas.

En omfattande metaanalys kan också dölja osäkerhet genom heterogenitet. En översikt av TENS inkluderade 381 randomiserade studier men endast 26 bedömdes ha låg samlad risk för bias. För jämförelsen med placebo var I² 88 procent, vilket visar att stort deltagarantal inte eliminerar problem med varierande studieresultat [21].

Uppdatering och förvaltning av översikter

En systematisk översikt är aktuell fram till sitt senaste sökdatum, inte sitt publiceringsdatum. Manusgranskning och publicering kan innebära att sökningen redan är gammal när artikeln blir tillgänglig.

Levande systematiska översikter bygger på återkommande sökningar och fortlöpande uppdatering. De lämpar sig bäst när:

• frågan har hög klinisk prioritet
• betydande osäkerhet kvarstår
• nya studier publiceras regelbundet
• ny evidens kan ändra slutsats eller rekommendation

Metodologisk vägledning för levande översikter är mer utvecklad för genomförande och publicering än för rapportering och kvalitetsgranskning. En kartläggning identifierade vägledning om genomförande i 17 publikationer men om kvalitetsgranskning i endast två [22]. Uppdateringsfrekvens, sökintervall, utlösande kriterier för ny analys och tidpunkt för avslut av levande status bör därför redovisas uttryckligen.

För klinikern innebär detta att en äldre men välgjord översikt inte automatiskt ska förkastas. Först bör man kontrollera om nya studier sannolikt ändrar effektskattningen, skadebilden eller evidensens tillförlitlighet.

Källor

1. Page MJ m.fl. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021. PMID: 33782057
2. Page MJ m.fl. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ 2021. PMID: 33781993
3. Shea BJ m.fl. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ 2017. PMID: 28935701
4. Whiting P m.fl. ROBIS: A new tool to assess risk of bias in systematic reviews was developed. Journal of Clinical Epidemiology 2016. PMID: 26092286
5. Balshem H m.fl. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. Journal of Clinical Epidemiology 2011. PMID: 21208779
6. Guyatt G m.fl. GRADE guidelines: 1. Introduction, GRADE evidence profiles and summary of findings tables. Journal of Clinical Epidemiology 2011. PMID: 21195583
7. Booth A m.fl. The nuts and bolts of PROSPERO: an international prospective register of systematic reviews. Systematic Reviews 2012. PMID: 22587842
8. Rethlefsen ML m.fl. PRISMA-S: an extension to the PRISMA Statement for Reporting Literature Searches in Systematic Reviews. Systematic Reviews 2021. PMID: 33499930
9. McGowan J m.fl. PRESS Peer Review of Electronic Search Strategies: 2015 Guideline Statement. Journal of Clinical Epidemiology 2016. PMID: 27005575
10. Sterne JAC m.fl. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2019. PMID: 31462531
11. Whiting PF m.fl. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Annals of Internal Medicine 2011. PMID: 22007046
12. Higgins JPT m.fl. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003. PMID: 12958120
13. IntHout J m.fl. Plea for routinely presenting prediction intervals in meta-analysis. BMJ Open 2016. PMID: 27406637
14. Sterne JA m.fl. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2011. PMID: 21784880
15. Campbell M m.fl. Synthesis without meta-analysis in systematic reviews: reporting guideline. BMJ 2020. PMID: 31948937
16. Hutton B m.fl. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Annals of Internal Medicine 2015. PMID: 26030634
17. Cipriani A m.fl. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018. PMID: 29477251
18. Zorzela L m.fl. PRISMA harms checklist: improving harms reporting in systematic reviews. BMJ 2016. PMID: 26830668
19. Ilic D m.fl. Prostate cancer screening with prostate-specific antigen test: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2018. PMID: 30185521
20. Bartels EM m.fl. Aquatic exercise for the treatment of knee and hip osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 27007113
21. Johnson MI m.fl. Efficacy and safety of transcutaneous electrical nerve stimulation for acute and chronic pain in adults: a systematic review and meta-analysis of 381 studies. BMJ Open 2022. PMID: 35144946
22. Iannizzi C m.fl. Methods and guidance on conducting, reporting, publishing, and appraising living systematic reviews: a scoping review. Systematic Reviews 2023. PMID: 38098023