Evidensbaserad medicin: tolkning av studieresultat

Sammanfattning

Tolkning av studieresultat bör följa en fast ordning. Börja med frågan, studiedesignen och det primära utfallet. Bedöm därefter risken för systematiska fel, läs effektstorleken tillsammans med dess konfidensintervall och översätt relativa effekter till absoluta konsekvenser vid en relevant baslinjerisk. Först därefter bör p-värdet beaktas. Statistisk signifikans visar varken att effekten är kliniskt viktig eller att resultatet är fritt från bias. Ett icke-signifikant resultat visar inte att behandlingarna är likvärdiga.

Randomiserade studier ger i regel bäst underlag för behandlingseffekter, men randomisering skyddar inte mot bristande allokeringssekretess, bortfall, selektiv rapportering eller olämpliga analyser. Observationsstudier kan vara nödvändiga för prognos, sällsynta biverkningar och långtidseffekter, men associationer måste bedömas med särskild hänsyn till confounding, selektion och tidsrelaterad bias. Systematiska översikter är inte automatiskt tillförlitliga. Deras värde beror på sökning, studieinklusion, risk för bias, heterogenitet och publikationsbias.

Slutligen ska resultatets tillämpbarhet värderas mot den aktuella patientens risk, samsjuklighet, behandlingsalternativ, värderingar och uppföljningstid. En rimlig klinisk slutsats redovisar därför effektens riktning, storlek, osäkerhet, evidensens tillförlitlighet och förväntad absolut nytta respektive skada.

En praktisk ordning för tolkning

Rapporteringsriktlinjer som CONSORT, STROBE och PRISMA förbättrar transparensen i rapporter om randomiserade studier, observationsstudier respektive systematiska översikter [1-3]. De är däremot inte kvalitetsstämplar. En välskriven studie kan vara metodologiskt svag, medan en bristfälligt rapporterad studie ibland kan vara väl genomförd men omöjlig att bedöma.

Följande arbetsgång minskar risken att slutsatsen styrs av artikelns rubrik, abstract eller p-värde:

flowchart TD
A["Formulera den kliniska frågan<br>och identifiera studiedesignen"] --> B["Kontrollera population,<br>intervention, jämförelse och utfall"]
B --> C["Identifiera primärt utfall<br>och förregistrerad analys"]
C --> D["Bedöm risk för systematiska fel<br>och bortfall"]
D --> E["Läs effektstorlek och<br>konfidensintervall"]
E --> F["Beräkna absolut effekt<br>vid relevant baslinjerisk"]
F --> G["Bedöm klinisk betydelse,<br>skador och uppföljningstid"]
G --> H["Värdera samstämmighet,<br>indirekthet och publikationsbias"]
H --> I["Avgör om resultatet är<br>tillämpbart på patienten"]

GRADE skiljer mellan enskilda studiers metodologiska kvalitet och tillförlitligheten i ett samlat evidensunderlag. Evidensens tillförlitlighet graderas som hög, måttlig, låg eller mycket låg utifrån risk för bias, inkonsekvens, indirekthet, bristande precision och publikationsbias. Graderingen av evidens ska hållas åtskild från rekommendationens styrka, eftersom även nytta, skada, resursåtgång och patientpreferenser påverkar ett kliniskt beslut [4].

Börja med rätt fråga och rätt studiedesign

Strukturera frågan

En behandlingsfråga kan vanligen beskrivas med:

• Population: Vilka patienter studerades?
• Intervention: Vilken behandling, dos, intensitet och behandlingstid användes?
• Jämförelse: Placebo, ingen behandling, standardbehandling eller aktiv kontroll?
• Utfall: Vilka patientviktiga utfall mättes?
• Tid: När mättes utfallet?

Frågan måste motsvara studiens estimand, alltså den effekt som analysen faktiskt avser att uppskatta. Effekten av att tilldelas behandling, effekten av att påbörja behandling och effekten av att följa behandlingen enligt protokoll är olika frågor.

Välj studiedesign efter frågan

Studiedesignen bestämmer vilka slutsatser som är möjliga. En randomiserad studie kan ge stöd för kausal behandlingseffekt. En observationsstudie visar primärt en association, även efter statistisk justering. En diagnostisk studie visar hur ett test klassificerar patienter, inte nödvändigtvis om införandet av testet förbättrar hälsa.

Bedöm intern validitet före resultatens storlek

Randomiserade studier

Randomisering skapar jämförbara grupper i förväntan, men bara om tilldelningssekvensen är slumpmässig och dold fram till inklusion. Allokeringssekretess ska inte förväxlas med blindning:

• Allokeringssekretess hindrar den som inkluderar patienter från att förutse nästa tilldelning.
• Blindning hindrar deltagare, behandlare eller utfallsbedömare från att påverkas av kunskap om tilldelningen.

Metaepidemiologiska data visar att otillräcklig eller oklar sekvensgenerering och allokeringssekretess i genomsnitt är förenade med överdrivna behandlingseffekter. Problemet är tydligast för subjektivt bedömda utfall och vid bristande blindning av utfallsbedömare [5].

Granska minst följande:

1. Var randomiseringsmetoden trovärdig?
2. Var tilldelningen dold fram till inklusion?
3. Var blindning möjlig, genomförd och sannolikt framgångsrik?
4. Var primärt utfall definierat före datainsyn?
5. Var grupperna analyserade enligt ursprunglig tilldelning?
6. Hur stort var bortfallet, varför uppstod det och skilde det sig mellan grupperna?
7. Var uppföljningen tillräckligt lång för både nytta och skada?
8. Stämmer publikationen med protokoll, register och statistisk analysplan?

Statistiska signifikanstest av baslinjevariabler bör inte användas för att avgöra om randomiseringen lyckades. Slumpmässiga skillnader förväntas. Viktigare är om skillnaderna är prognostiskt betydelsefulla, om de kan ha uppstått genom selektion efter randomisering och om den planerade analysen hanterade starka prognostiska faktorer.

Intention-to-treat och per protokoll

En intention-to-treat-analys jämför deltagarna enligt randomiserad grupp, oavsett följsamhet och överkorsning. Den bevarar randomiseringens prognostiska balans och uppskattar i regel effekten av en behandlingsstrategi eller behandlingstilldelning.

En per-protokollanalys begränsar eller omklassificerar deltagare efter följsamhet. Den kan bättre närma sig effekten av att faktiskt följa behandlingen, men randomiseringens skydd kan gå förlorat eftersom följsamhet ofta hänger samman med prognos.

Begreppet modifierad intention-to-treat saknar enhetlig innebörd. Läs exakt vilka deltagare som uteslutits. Exklusion efter randomisering, till exempel av patienter som aldrig tog en dos eller saknade ett visst prov, kan skapa selektionsbias.

Bortfall och saknade data

Bortfallsandelen ensam avgör inte risken för bias. Fem procents bortfall kan vara allvarligt om det är relaterat till behandling och utfall, medan ett större slumpmässigt bortfall ibland har mindre betydelse. Bedöm:

• absolut antal och andel i varje grupp
• orsaker och tidpunkt
• om utfallet kunde ha inträffat efter senaste kontakt
• antaganden vid imputering
• känslighetsanalyser under alternativa antaganden

En analys av positiva kardiovaskulära studier fann ett medianvärde för fragilitetsindex på 13. I ungefär 30 procent av studierna översteg antalet förlorade till uppföljning fragilitetsindex [6]. Fragilitetsindex anger hur få händelser som behöver ändras för att ett signifikant binärt resultat ska bli icke-signifikant. Måttet kan illustrera statistisk skörhet, men ersätter inte effektstorlek, konfidensintervall eller risk för bias.

Finansiering och intressekonflikter

Finansiering är inte i sig bevis för att en studie är felaktig, men ska ingå i helhetsbedömningen. I en metodologisk Cochraneöversikt var industrisponsrade läkemedels- och medicintekniska studier oftare gynnsamma för sponsorns produkt, både avseende effektresultat och slutsatser. Skillnaden förklarades inte fullt ut av vanliga risk för bias-domäner [7].

Kontrollera därför sponsorns roll i design, datahantering, analys, manus och beslut om publicering. Läs författarnas ekonomiska relationer och om oberoende forskare hade tillgång till fullständiga data.

Förstå effektmåtten

Ett studieresultat bör beskrivas med tre komponenter:

1. Punktestimatet, den mest förenliga uppskattningen från observerade data.
2. Osäkerheten, vanligen ett 95-procentigt konfidensintervall.
3. Den kliniska skalan, till exempel absolut risk, symtompoäng eller överlevnadstid.

Binära utfall

Antag hypotetiskt att en händelse inträffar hos 20 procent i kontrollgruppen och 15 procent i behandlingsgruppen.

NNT ska alltid kopplas till population, behandling, utfall och tid. Ett NNT på 20 efter fem år är inte jämförbart med ett NNT på 20 efter 30 dagar. NNT avrundas vanligen uppåt till närmaste heltal när det beskriver nytta. Vid skada används ofta number needed to harm, NNH.

Den absoluta effekten beror på baslinjerisken. Om RR 0,75 kan överföras till en population med 4 procents risk blir behandlingsrisken cirka 3 procent, den absoluta riskreduktionen 1 procentenhet och NNT cirka 100. Samma relativa effekt kan därför vara kliniskt betydelsefull hos högriskpatienter men marginell hos lågriskpatienter.

Oddskvot

Oddskvoten, OR, jämför odds snarare än risker. Om händelsen är ovanlig ligger OR nära RR. Vid vanliga utfall kan OR ge ett starkare intryck av effekten och bör inte beskrivas som en riskkvot.

I fallkontrollstudier kan den absoluta risken normalt inte beräknas direkt från urvalet, eftersom antalet fall och kontroller bestäms av studiedesignen. OR är där ett naturligt associationsmått.

Kontinuerliga utfall

En medelvärdesskillnad behåller den ursprungliga enheten, exempelvis 4 mm Hg lägre systoliskt blodtryck eller 1,5 poäng lägre smärta. Fråga om skillnaden är större än mätfelet och kliniskt viktig.

Standardiserad medelvärdesskillnad används när studier mäter samma fenomen med olika skalor. Resultatet uttrycks i standardavvikelser och är mindre intuitivt. Dess kliniska betydelse beror på skalornas validitet och variationen i de studerade populationerna.

En minsta kliniskt viktig skillnad är inte en universell naturkonstant. Den kan bero på utgångsvärde, sjukdomsgrad, patientperspektiv, metod och om förändringen gäller individ eller grupp. Jämför därför konfidensintervallet både med noll och med en i förväg motiverad klinisk gräns.

Tidsberoende utfall

En hazardkvot, HR, jämför den momentana händelseintensiteten mellan grupperna. HR 0,75 betyder inte automatiskt att 25 procent av händelserna förebyggs, att överlevnaden förlängs med 25 procent eller att risken vid en viss tidpunkt är 25 procent lägre.

Tolka HR tillsammans med:

• Kaplan-Meier-kurvor eller kumulativa incidenskurvor
• antal patienter under risk över tid
• absoluta händelserisker vid kliniskt relevanta tidpunkter
• median uppföljning
• bedömning av antagandet om proportionella hazarder

Om kurvorna korsar varandra kan en enda HR vara missvisande. Alternativ som begränsad genomsnittlig överlevnadstid kan då vara mer informativa.

Vid konkurrerande risker, exempelvis annan död innan njursvikt, kan vanlig Kaplan-Meier-metod överskatta sannolikheten för det aktuella utfallet. I en granskning av randomiserade studier med tidsberoende utfall var 31 av 40 potentiellt utsatta för konkurrerande risker, men endast fem rapporterade kumulativ incidensfunktion [8]. Konkurrerande händelser ska inte okritiskt hanteras som vanlig censurering.

Konfidensintervall, p-värden och klinisk betydelse

Konfidensintervallet

Ett 95-procentigt konfidensintervall beskriver vilka effektstorlekar som är förenliga med data och modellens antaganden. I upprepade studier med samma metod skulle 95 procent av de beräknade intervallen täcka det sanna parametervärdet.

Nollvärdet är:

• RR, OR eller HR = 1
• riskskillnad eller medelvärdesskillnad = 0

Ett smalt intervall visar högre precision än ett brett intervall, men precision garanterar inte riktighet. En mycket stor observationsstudie kan ge ett extremt smalt intervall kring ett snedvridet estimat.

Fyra vanliga mönster är:

P-värdet

P-värdet är sannolikheten, givet nollhypotesen och analysmodellens antaganden, att observera ett resultat minst lika extremt som det erhållna. Det är inte:

• sannolikheten att nollhypotesen är sann
• sannolikheten att resultatet beror på slump
• effektens storlek
• sannolikheten att resultatet replikeras
• ett mått på klinisk betydelse

Gränsen 0,05 är en konvention, inte en biologisk skiljelinje. Resultat med p = 0,049 och p = 0,051 bör inte behandlas som kvalitativt motsatta. Rapportera och tolka det exakta p-värdet tillsammans med effektstorlek och konfidensintervall.

Multipla analyser

Om 20 oberoende hypoteser testas med signifikansnivån 0,05 är sannolikheten för minst ett falskt positivt resultat cirka 64 procent när alla nollhypoteser är sanna. Risken ökar vid många:

• utfall
• tidpunkter
• doser
• subgrupper
• statistiska modeller
• alternativa definitioner

Avgör därför om analysen var fördefinierad, hierarkiskt testad eller korrigerad för multiplicitet. Ett signifikant sekundärt utfall väger lätt om det primära utfallet var negativt och ingen multiplicitetsstrategi fanns.

Missvisande framställning, ofta kallad spin, innebär att författarna framhäver sekundära utfall, subgrupper eller gynnsamma formuleringar trots att det primära utfallet inte stödjer slutsatsen. I en systematisk granskning av negativa non-inferiority-studier inom onkologi identifierades spin i 75 procent av rapporterna [9]. Läs därför resultatdelen före diskussionens slutsats.

Utfallens relevans

Primära, sekundära och explorativa utfall

Det primära utfallet styr vanligen stickprovsberäkningen och den huvudsakliga hypotesprövningen. Sekundära utfall kan ge viktig kompletterande information men har ofta lägre statistisk säkerhet. Post hoc-analyser är hypotesgenererande.

Kontrollera att:

• primärt utfall är samma i register, protokoll, analysplan och publikation
• tidpunkten inte har ändrats
• utfallsdefinitionen inte har modifierats efter datainsyn
• alla fördefinierade viktiga utfall rapporteras

Patientviktiga utfall och surrogat

Mortalitet, funktion, symtom, livskvalitet, sjukhusinläggning och allvarliga komplikationer är vanligtvis mer direkt relevanta än laboratorievärden eller bilddiagnostiska mått. Ett surrogatutfall kan vara användbart om det är väl validerat för den aktuella sjukdomen, behandlingsmekanismen och patientgruppen. Samband mellan surrogat och kliniskt utfall räcker inte. Det måste också finnas stöd för att behandlingens effekt på surrogatet tillförlitligt förutsäger effekten på det patientviktiga utfallet.

Sammansatta utfall

Sammansatta utfall ökar antalet händelser och den statistiska precisionen, men kan dölja vilken komponent som driver resultatet. Bedöm komponenterna var för sig med avseende på:

1. betydelse för patienten
2. frekvens
3. effektens riktning och storlek
4. känslighet för bedömarens beslut

Ju större skillnad i klinisk betydelse och frekvens mellan komponenterna, desto mindre informativt är det sammansatta utfallet. En minskning av kombinationen död, infarkt eller vårdkontakt kan helt drivas av fler vårdkontakter utan påvisad effekt på död eller infarkt [10].

Biverkningar

Frånvaro av statistiskt signifikant skillnad i biverkningar visar sällan att behandlingarna är lika säkra. Studier dimensioneras vanligtvis för effekt, inte för sällsynta skador. Granska aktiv kontra passiv insamling, definitioner, exponeringstid, antal behandlade och om behandlingsavbrott ingår.

Publicerade artiklar kan innehålla betydligt mindre skadeinformation än kliniska studierapporter. I en jämförelse av fem orlistatstudier var metoder och fullständiga biverkningsdata mer utförligt redovisade i studierapporterna än i tidskriftspublikationerna [11]. För säkerhetsbedömning behövs därför ofta registerdata, regulatoriska rapporter och längre observationsstudier utöver randomiserade studier.

Särskilda studiedesigner

Non-inferiority och ekvivalens

En non-inferiority-studie ska visa att den nya behandlingen inte är sämre än kontrollen med mer än en fördefinierad marginal. Den visar inte att behandlingarna är identiska. Marginalen måste vara kliniskt och metodologiskt motiverad.

Tolkningen bör baseras på konfidensintervallets relation till både nollskillnaden och marginalen. Både intention-to-treat- och per-protokollanalys är viktiga, eftersom bristande följsamhet kan få behandlingar att framstå som mer lika och därmed gynna slutsatsen non-inferiority.

I en granskning av 209 non-inferiority- och ekvivalensstudier var marginalen definierad i 94 procent men motiverad i endast ungefär en fjärdedel. Både intention-to-treat- och per-protokollanalys rapporterades i mindre än hälften, och 21 procent av slutsatserna bedömdes som felaktiga eller obegripliga [12].

Ett icke-signifikant resultat i en vanlig superiority-studie bevisar inte non-inferiority eller ekvivalens. För sådana slutsatser krävs en särskilt utformad studie med fördefinierad marginal och tillräcklig precision.

Subgrupper

Ett resultat som är signifikant i en undergrupp men inte i en annan visar inte att behandlingseffekten skiljer sig mellan grupperna. Det krävs ett interaktionstest.

En trovärdig subgruppseffekt bör:

• vara fördefinierad
• bygga på en biologiskt eller kliniskt rimlig hypotes
• avse få testade subgrupper
• visa en statistiskt stödd interaktion
• vara konsekvent mellan närliggande utfall
• helst bekräftas i andra studier

Subgrupper baserade på variabler mätta efter randomisering, exempelvis följsamhet eller tidigt behandlingssvar, är särskilt känsliga för bias.

Diagnostiska studier

Från sensitivitet till kliniskt beslut

Sensitivitet är andelen sjuka som testar positivt. Specificitet är andelen icke-sjuka som testar negativt. Dessa mått påverkas mindre direkt av prevalensen än prediktiva värden, men varierar med sjukdomsspektrum, tröskelvärde, tidigare testning och klinisk miljö [13].

Positivt prediktivt värde anger sannolikheten för sjukdom efter positivt test i den studerade populationen. Negativt prediktivt värde anger sannolikheten för frånvaro av sjukdom efter negativt test. Båda ändras när prevalensen eller patientselektionen ändras.

Likelihoodkvoter är ofta mer överförbara:

• Positiv likelihoodkvot: sensitivitet / (1 minus specificitet)
• Negativ likelihoodkvot: (1 minus sensitivitet) / specificitet

Eftertestodds beräknas som företestodds multiplicerat med likelihoodkvoten. Sannolikhet omvandlas till odds med formeln $p/(1-p)$.

Ett test med positiv likelihoodkvot 10 ger en betydligt större ökning av sjukdomssannolikheten än ett test med positiv likelihoodkvot 2. Den kliniska nyttan beror ändå på om eftertestsannolikheten passerar en tröskel för behandling, ytterligare testning eller exspektans.

Risk för bias i diagnostiska studier

STARD rekommenderar transparent rapportering av bland annat patientselektion, indexmetod, referensstandard, tröskelvärden, blindning, obestämda resultat och patientflöde [14]. QUADAS-2 strukturerar bedömningen i fyra domäner: patientselektion, indexmetod, referensstandard samt flöde och tid [15].

Var särskilt vaksam på:

• fallkontrolldesign med svårt sjuka fall och friska kontroller
• exklusion av svårklassificerade patienter
• att endast testpositiva får referensstandarden
• olika referensstandarder i olika grupper
• kännedom om indextestet vid tolkning av referensstandarden
• datadrivet val av optimalt tröskelvärde
• lång eller varierande tid mellan testerna

AUC för en ROC-kurva sammanfattar diskrimination över många möjliga trösklar, men avgör inte vilket tröskelvärde som är kliniskt lämpligt och tar inte direkt hänsyn till konsekvenserna av falskt positiva och falskt negativa resultat.

Prognosmodeller och riskprediktion

En prognosmodell ska inte bedömas enbart efter statistiskt signifikanta prediktorer. Viktigare är:

• diskrimination, modellens förmåga att rangordna risk
• kalibrering, överensstämmelsen mellan predikterad och observerad risk
• klinisk nytta vid relevanta beslutströsklar
• intern och extern validering
• hantering av saknade data
• risk för överanpassning

Ett högt C-index kan samexistera med dålig kalibrering. En modell kan alltså rangordna patienter väl men systematiskt överskatta eller underskatta deras absoluta risk. TRIPOD anger rapporteringskrav för utveckling, validering och uppdatering av diagnostiska och prognostiska modeller [16].

Resultat från enbart utvecklingsmaterial är ofta optimistiska. Slumpmässig uppdelning av ett litet datamaterial i tränings- och testdel är vanligen mindre effektivt än att använda hela materialet med bootstrap eller korsvalidering för intern validering. Klinisk användning kräver dessutom extern validering i annan tid, miljö eller population.

Observationsstudier

Association är inte automatiskt kausalitet

Confounding uppstår när en faktor påverkar både exponeringen och utfallet. Vid confounding by indication får exempelvis sjukare patienter oftare en behandling, vilket kan få behandlingen att se skadlig ut. Omvänt kan selektion av friskare behandlade patienter skapa en skenbar nytta.

Statistisk justering eliminerar bara confounding från variabler som har mätts tillräckligt väl och modellerats korrekt. Propensity score, matchning och regressionsanalys gör inte en observationsstudie randomiserad.

Bedöm särskilt:

• hur behandlade och obehandlade valdes
• om viktiga prognostiska faktorer mättes före behandling
• balans före och efter justering
• överlappning i behandlingssannolikhet
• felklassificering av exponering och utfall
• negativ kontroll eller andra känslighetsanalyser
• om resultaten är robusta för okänd confounding

Tidsrelaterad bias

Immortal time-bias uppstår när en patient måste överleva en viss period för att klassificeras som exponerad, samtidigt som denna period felaktigt räknas till den exponerade gruppen. Det kan skapa en konstgjord överlevnadsfördel.

Ett användbart sätt att granska en observationsstudie av behandling är att formulera den hypotetiska randomiserade målstudie som analysen försöker efterlikna. Behörighet, behandlingstilldelning och start av uppföljning måste sammanfalla. Bristande synkronisering kan skapa immortal time-bias och selektionsbias även om confounding i övrigt hanterats väl [17].

Systematiska översikter och metaanalyser

Är översikten verkligen systematisk?

PRISMA 2020 kräver bland annat redovisning av sökstrategier, urval, risk för bias, syntesmetoder, heterogenitet, känslighetsanalyser och evidensens tillförlitlighet [3]. PRISMA bedömer rapportering, inte metodologisk kvalitet.

AMSTAR 2 kan användas för kritisk granskning av systematiska översikter. Särskilt viktiga domäner är förhandsregistrerat protokoll, tillräcklig sökning, motivering av exkluderade studier, bedömning av risk för bias, lämplig metaanalys och beaktande av publikationsbias. AMSTAR 2 ska inte reduceras till en enkel totalsumma eftersom en kritisk brist kan döljas av många mindre väl genomförda moment [18].

Tolka forest plot

Varje studies punktestimat och konfidensintervall ska läsas före det sammanvägda resultatet. Fråga:

• Pekar effekterna åt samma håll?
• Överlappar intervallen?
• Dominerar en enda stor studie?
• Är små studier mer gynnsamma?
• Är interventioner, populationer och utfall tillräckligt lika?
• Är den sammanvägda effekten kliniskt begriplig?

En fixed effect-modell antar en gemensam underliggande effekt för alla studier. En random effects-modell tillåter att den sanna effekten varierar mellan studier. Random effects löser inte klinisk olikhet och kan ge relativt större vikt åt små studier.

Heterogenitet

Cochrans Q testar om variationen är större än förväntad av slumpen men har låg styrka vid få studier. $I^2$ uppskattar andelen observerad variation som tillskrivs skillnader mellan studier snarare än stickprovsvariation. Värdet ska inte tolkas mekaniskt. Klinisk betydelse beror på effektmått, precision, antal studier och variationens riktning.

Tau i kvadrat beskriver variansen mellan sanna studieeffekter på analysens skala. Ett prediktionsintervall uppskattar inom vilket intervall effekten i en ny jämförbar studie kan ligga. Vid betydande heterogenitet är prediktionsintervallet ofta mer kliniskt informativt än konfidensintervallet kring medeleffekten.

Småstudieeffekter och publikationsbias

Funnel plot-asymmetri kan bero på publikationsbias, metodologiska brister, klinisk heterogenitet eller slump. Frånvaro av asymmetri utesluter inte publikationsbias, särskilt när få studier ingår. AMSTAR 2 anger att funnel plot normalt kräver minst omkring tio studier för meningsfull bedömning [18].

I en metaepidemiologisk analys av intensivvårdsstudier rapporterade små studier större gynnsamma effekter än stora studier. Små studier hade också sämre rapporterad sekvensgenerering, allokeringssekretess, blindning och intention-to-treat-analys [19]. Ett sammanvägt positivt resultat som helt drivs av små studier bör därför betraktas som osäkert tills det bekräftats i större välgjorda studier.

Från studie till patient

Intern validitet kommer före extern validitet. Ett starkt snedvridet resultat blir inte kliniskt användbart bara för att patienterna liknar den aktuella patienten. När intern validitet är acceptabel bör följande jämföras:

Nationella behandlingsbegränsningar, subventioner och organisatoriska förutsättningar kan avvika från internationella studier. Sådana skillnader måste kontrolleras mot aktuella svenska rekommendationer och produktinformation innan resultatet omsätts i vård.

En kliniskt användbar slutsats kan formuleras så här:

Hos patienter som liknar den studerade populationen minskade behandlingen det primära patientviktiga utfallet relativt, men den absoluta effekten var beroende av baslinjerisken. Konfidensintervallet var förenligt med mellan X och Y färre händelser per 1 000 behandlade under Z år. Risken för bias var låg eller måttlig, men tillämpbarheten begränsades av kort uppföljning och få sköra patienter.

En sådan formulering är mer informativ än att behandlingen var effektiv, positiv eller statistiskt signifikant.

Checklista vid journal club eller kliniskt beslut

1. Är frågan relevant och tydligt definierad?
2. Är studiedesignen lämplig för frågan?
3. Vilket var det fördefinierade primära utfallet?
4. Är utfallet patientviktigt?
5. Var randomisering, allokeringssekretess och blindning adekvata?
6. Hur hanterades bortfall, överkorsning och saknade data?
7. Stämmer artikel, protokoll, register och analysplan?
8. Hur stor är effekten relativt och absolut?
9. Hur brett är konfidensintervallet?
10. Utesluter intervallet både ingen effekt och kliniskt viktig effekt?
11. Har multipla utfall, subgrupper eller tidpunkter analyserats?
12. Drivs ett sammansatt utfall av mindre viktiga komponenter?
13. Är säkerhetsdata tillräckliga?
14. Är resultatet samstämmigt med andra studier?
15. Finns heterogenitet, småstudieeffekter eller publikationsbias?
16. Är finansiering och författarintressen transparenta?
17. Liknar studiepopulationen den aktuella patienten?
18. Hur förändras den absoluta nyttan vid patientens baslinjerisk?
19. Är behandlingens börda och skaderisk acceptabla?
20. Hur hög är den samlade evidensens tillförlitlighet?

Källor

1. Moher D m.fl. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. International Journal of Surgery 2012. PMID: 22036893
2. Vandenbroucke JP m.fl. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. PLoS Medicine 2007. PMID: 17941715
3. Page MJ m.fl. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021. PMID: 33782057
4. Balshem H m.fl. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. Journal of Clinical Epidemiology 2011. PMID: 21208779
5. Page MJ m.fl. Empirical Evidence of Study Design Biases in Randomized Trials: Systematic Review of Meta-Epidemiological Studies. PLoS One 2016. PMID: 27398997
6. Khan MS m.fl. Fragility Index in Cardiovascular Randomized Controlled Trials. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 2019. PMID: 31822121
7. Lundh A m.fl. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28207928
8. Austin PC, Fine JP. Accounting for competing risks in randomized controlled trials: a review and recommendations for improvement. Statistics in Medicine 2017. PMID: 28102550
9. Ito C m.fl. Misleading Reporting (Spin) in Noninferiority Randomized Clinical Trials in Oncology With Statistically Not Significant Results: A Systematic Review. JAMA Network Open 2021. PMID: 34874407
10. McCoy CE. Understanding the Use of Composite Endpoints in Clinical Trials. Western Journal of Emergency Medicine 2018. PMID: 30013696
11. Hodkinson A m.fl. Reporting of harms outcomes: a comparison of journal publications with unpublished clinical study reports of orlistat trials. Trials 2016. PMID: 27103582
12. Schiller P m.fl. Quality of reporting of clinical non-inferiority and equivalence randomised trials: update and extension. Trials 2012. PMID: 23157733
13. Fischer JE m.fl. A readers' guide to the interpretation of diagnostic test properties: clinical example of sepsis. Intensive Care Medicine 2003. PMID: 12734652
14. Cohen JF m.fl. STARD 2015 guidelines for reporting diagnostic accuracy studies: explanation and elaboration. BMJ Open 2016. PMID: 28137831
15. Whiting PF m.fl. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Annals of Internal Medicine 2011. PMID: 22007046
16. Collins GS m.fl. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ 2015. PMID: 25569120
17. Hernán MA m.fl. Specifying a target trial prevents immortal time bias and other self-inflicted injuries in observational analyses. Journal of Clinical Epidemiology 2016. PMID: 27237061
18. Shea BJ m.fl. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ 2017. PMID: 28935701
19. Zhang Z m.fl. Small studies may overestimate the effect sizes in critical care meta-analyses: a meta-epidemiological study. Critical Care 2013. PMID: 23302257