Klassificering av epitel

Epitel klassificeras primärt efter antalet cellager och formen hos de luminala eller ytligaste cellerna. Klassifikationen återspeglar vävnadens barriärstyrka, transportegenskaper och distensibilitet och är central för histologisk diagnostik av metaplasi, dysplasi och epiteliala tumörer. Korrekt bedömning förutsätter att epitelet är orienterat vinkelrätt mot ytan och att relationen till basalmembranet kan följas.

Klassifikationsprinciper och nomenklatur

Epitel är sammanhängande cellskikt som täcker kroppsytor, bekläder lumen och serösa hålrum samt bildar körtelparenkym. Den morfologiska klassifikationen bygger på två axlar: antalet cellager och formen hos de apikala cellerna. Termerna kombineras, exempelvis enkelt kubiskt epitel eller flerskiktat skivepitel.

I ett enkelt epitel vilar samtliga celler på basalmembranet. Det behöver inte innebära att varje cell når lumen; pseudostratifierat epitel är därför ett enkelt epitel trots sitt flerskiktade utseende. I ett flerskiktat epitel finns minst två verkliga cellager, och endast det basala lagret har direkt kontakt med basalmembranet. Formen på de basala cellerna avgör inte benämningen: ett epitel med kubiska basalceller och tillplattade ytceller är flerskiktat skivepitel.

Urotel, även kallat övergångsepitel, utgör en specialiserad kategori. Dess morfologi förändras kraftigt med distensionsgraden, men det ska inte omklassificeras efter hur tillplattade ytcellerna råkar vara i ett utspänt organ.

Gemensamma strukturella kännetecken för epitel

Epitelceller ligger tätt sammanfogade med mycket sparsamt extracellulärt matrix mellan cellerna. Den sammanhängande arkitekturen skapar en fysisk och selektiv barriär. Cellernas laterala membran förenas genom täta fogar, adherens junctions, desmosomer och gap junctions, medan den basala domänen förankras i underlaget genom bland annat hemidesmosomer.

Cellerna har apikal–basal polaritet. Den apikala ytan vetter mot ett lumen, en serös kavitet eller den yttre miljön och kan bära mikrovilli, stereocilier eller cilier. Den basolaterala domänen innehåller andra transportörer och adhesionsmolekyler än den apikala. Exempelvis skapar basolateralt lokaliserat Na⁺/K⁺-ATPas de jongradienter som driver sekundär aktiv absorption över tarm- och njurepitel.

Epitel är avaskulära. Syre och näringsämnen diffunderar från kapillärer i underliggande bindväv genom basalmembranet, och metaboliter transporteras i motsatt riktning. Diffusionsavståndet blir särskilt betydelsefullt i tjocka flerskiktade epitel; uttalad förtjockning eller avlossning från stroma kan därför försämra epitelets nutrition. Epitel kan däremot vara innerverade, vilket är tydligt i exempelvis epidermis och cornea.

Den omkring 50–100 nm tjocka basallaminan ligger närmast epitelcellerna och består framför allt av laminin, kollagen IV, nidogen och heparansulfatproteoglykanen perlekan. Laminin binder cellulära integriner, kollagen IV bildar ett nätverk och nidogen samt perlekan kopplar samman och stabiliserar matrixkomponenterna. Under basallaminan finns en retikulär lamina med framför allt kollagen III och andra stromala matrixproteiner. I ljusmikroskopisk terminologi används basalmembran ofta om hela denna sammansatta gränszon.

Basalmembranet ger mekaniskt stöd, reglerar cellpolaritet och migration samt fungerar som molekylärt filter. Det är samtidigt en viktig diagnostisk gräns: epitelial atypi som är begränsad ovanför ett intakt basalmembran är intraepitelial, medan invasion förutsätter genombrott till underliggande stroma.

Cellform, snittplan och morfologiska kriterier

En skivepitelcell är tunnare än den är bred och har vanligen en tillplattad eller diskusformad kärna. En kubisk cell har ungefär samma höjd som bredd och oftast en rund, centralt placerad kärna. En cylindrisk cell är högre än bred; kärnan är ofta oval med längdaxeln parallell med cellens och ligger vanligen basalt eller i den basala halvan.

Bedömningen ska göras i ett snitt som är så vinkelrätt mot epitelets fria yta som möjligt. Ett tangentiellt snitt genom ett enkelt epitel kan visa flera intilliggande cellprofiler ovanför varandra och därmed ge falsk flerskiktning. Ett snett snitt genom cylinderepitel kan dessutom få cellerna att se kubiska ut och kärnorna att ligga på varierande nivåer.

Veckade slemhinnor, villi, körtelmynningar och papiller skapar ytterligare orienteringsproblem. Kontraherade eller svullna celler kan ändra proportionerna mellan höjd och bredd, och fixation kan ge retraktion mellan epitel och stroma. Klassifikationen bör därför grundas på flera välorienterade områden, inte på en enstaka cellprofil.

Enkelt skivepitel

Enkelt skivepitel består av ett enda lager mycket tunna celler. Cytoplasman kan vara så tunn att den knappt syns i rutinmässig hematoxylin–eosinfärgning; de tillplattade kärnorna blir då det mest framträdande fyndet. Konstruktionen minimerar diffusionssträckan och lämpar sig för gasutbyte, filtration och bildandet av lågfriktionsytor, men ger begränsat skydd mot abrasion.

I alveolerna utgör typ I-pneumocyter huvuddelen av den gasutbytande ytan. Deras tunna cytoplasma ligger nära kapillärendotelet, och de båda basallaminorna är på många ställen förenade. Luft–blodbarriären omfattar därmed typ I-pneumocyt, basallamina och kapillärendotel. Typ II-pneumocyter är mer kubiska, producerar surfaktant och fungerar som progenitorceller, men ändrar inte alveolytans övergripande klassifikation.

Andra lokaler är parietala bladet i Bowmans kapsel och tunna segment av Henles slynga. Endotel är den specialiserade enkla skivepitelbeklädnaden i blodkärl, lymfkärl och hjärtats hålrum. Mesotel bekläder pleura, perikard och peritoneum och producerar en glatt serös yta som reducerar friktion mellan rörliga organ.

Endotel och mesotel identifieras inte enbart genom cellformen utan också genom anatomiskt sammanhang och vid behov immunhistokemi. En tunn yta med ett enda lager platta celler ska heller inte förväxlas med flerskiktat skivepitel, där endast de ytligaste cellerna är platta och flera underliggande lager kan demonstreras.

Enkelt kubiskt epitel

Enkelt kubiskt epitel består av ett cellager med ungefär lika stor höjd och bredd. Kärnorna är vanligen runda och centralt placerade, vilket gör att ett tvärsnitt genom en tubulus ofta visar en regelbunden ring av kärnförande celler kring lumen. Cellvolymen medger fler organeller och transportproteiner än i enkelt skivepitel.

Typiska lokaler är njurtubuli, mindre utförsgångar och tyreoideas folliklar. I njurens proximala tubuli har cellerna ett uttalat apikalt borstbräm och eosinofil, mitokondrierik cytoplasma, medan distala tubuli har tydligare lumen och mindre framträdande mikrovilli. Båda räknas ändå som enkelt kubiskt epitel.

Tyreoideas follikelepitel varierar med funktionstillstånd. Vid låg aktivitet kan folliklarna beklädas av låga kubiska eller nästan skivepitelliknande celler kring rikligt kolloid, medan stimulerade follikelceller blir högre och mer cylindriska. Förändringen speglar syntes, endocytos och bearbetning av tyreoglobulin.

Ovariets ytepitel är vanligen enkelt kubiskt men kan vara lågt och varierande. Retinalt pigmentepitel är ett enkelt kubiskt, starkt pigmenterat epitel med betydelse för blod–retinabarriären, fagocytos av fotoreceptorernas yttre segment och omsättning av visuella pigment. Apikala specialiseringar eller pigmentering ändrar inte grundklassifikationen.

Enkelt cylinderepitel

Enkelt cylinderepitel består av höga, polariserade celler med ovala kärnor, vanligen orienterade i epitelets längdriktning och belägna basalt. Den större cytoplasmavolymen möjliggör omfattande proteinsyntes, vesikeltransport och membranbunden transport. Epitelet är därför vanligt där absorption eller sekretion dominerar.

Icke-cilierat enkelt cylinderepitel bekläder ventrikel, tunntarm, kolon och gallblåsa. Ventrikelns ytceller utsöndrar slem och bikarbonat, medan tunntarmens enterocyter absorberar näringsämnen genom ett tätt borstbräm av mikrovilli. Kolon har absorptiva celler och rikligt med bägarceller, vilka producerar muciner som bildar ett skyddande och smörjande slemskikt.

Mikrovilli är apikala, aktinbaserade utskott som ökar membranytan. Ett tätt mikrovillifält syns ljusmikroskopiskt som borstbräm eller strierad kant. Bägarceller är encelliga exokrina körtlar insprängda i epitelet. Varken mikrovilli eller bägarceller utgör egna epitelklasser; klassifikationen förblir enkelt cylinderepitel.

Cilierat enkelt cylinderepitel förekommer bland annat i tuba uterina och delar av uterus. Ciliernas koordinerade slag bidrar tillsammans med glatt muskulatur och vätskeströmmar till transport av oocyt och tidigt embryo. Sekretoriska, icke-cilierade celler finns samtidigt i epitelet, och deras proportioner varierar med hormonell påverkan.

Pseudostratifierat cylinderepitel

Pseudostratifierat cylinderepitel ser flerskiktat ut eftersom kärnorna ligger på olika höjd och cellerna har varierande form. Det avgörande kriteriet är att samtliga celler har kontakt med basalmembranet. De kortare basal- och intermediärcellerna når däremot inte lumen, medan de högre cylindriska cellerna gör det.

Det cilierade respiratoriska epitelet i större luftvägar innehåller cilierade cylinderceller, bägarceller, basalceller och andra specialiserade celltyper. Slem fångar partiklar och mikroorganismer, och motila cilier transporterar slemskiktet mot farynx. Basalcellerna fungerar som progenitorpopulation och kan återbilda flera av epitelets differentierade celltyper efter skada.

I epididymis och ductus deferens finns pseudostratifierat cylinderepitel med långa stereocilier. Stereocilierna är aktinbaserade och icke-motila och ska inte förväxlas med motila cilier. De bidrar till absorption och modifiering av luminalvätskan, särskilt i epididymis.

Gränsdragningen mot äkta flerskiktat cylinderepitel kräver att cellernas basala kontakt bedöms. Om flera kompletta cellager ligger ovanpå varandra och de ytliga cellerna saknar kontakt med basalmembranet är epitelet flerskiktat. Sneda snitt genom veckat respiratoriskt epitel är en vanlig orsak till felklassificering.

Flerskiktat skivepitel: icke-förhornat

Icke-förhornat flerskiktat skivepitel är uppbyggt för att motstå mekanisk nötning på fuktiga ytor. Det basala lagret består av kubiska eller lågt cylindriska proliferativa celler som är förankrade i basalmembranet. Dotterceller förskjuts apikalt, lämnar cellcykeln och genomgår successiv differentiering.

De intermediära cellerna är vanligen polyedriska och sammanhålls av desmosomer. Mot ytan blir cellerna gradvis plattare, men de behåller kärna och cytoplasma. Frånvaron av ett anukleärt stratum corneum skiljer epitelet från förhornat flerskiktat skivepitel.

Viktiga lokaler är munhåla, orofarynx, esofagus, vagina, ektocervix och corneas yta. Epitelets tjocklek gör att ytliga celler kan nötas av utan att barriären omedelbart bryts. Fukt från lokala sekret eller tårvätska förhindrar uttorkning av de levande ytcellerna.

Delar av gingiva och annan oral slemhinna kan vara parakeratiniserade. Ytcellerna innehåller då kvarvarande, ofta pyknotiska kärnor samtidigt som keratiniseringen är mer uttalad än i ett helt icke-förhornat epitel. Gränsen mellan ortokeratinisering, parakeratinisering och icke-förhornad slemhinna kan variera med lokal mekanisk belastning och inflammation.

Flerskiktat skivepitel: förhornat

Förhornat flerskiktat skivepitel utgör epidermis. Keratinocyter bildas i stratum basale, där de är mitotiskt aktiva och fäster till basalmembranet via hemidesmosomer. När cellerna förskjuts utåt ändras deras keratinuttryck och de ansamlar intermediära keratinfilament.

I stratum spinosum är keratinocyterna polyedriska och sammanbundna av rikligt med desmosomer. Vid histologisk preparering krymper cytoplasman medan desmosomala förbindelser kvarstår, vilket ger det karakteristiska taggiga utseendet. Keratinfilamenten överför dragkrafter till desmosomerna och fördelar mekanisk belastning genom vävnaden.

I stratum granulosum ses keratohyalina granula med proteiner som organiserar keratinfilamenten. Lamellära granula frisätter lipider till det extracellulära rummet och bygger upp en vattenavvisande barriär. Under den terminala differentieringen förloras kärna och organeller, och cellerna omvandlas till platta korneocyter i ett anukleärt stratum corneum.

Tjock hud på handflator och fotsulor har kraftigt stratum corneum och ett stratum lucidum mellan granulosum och corneum. Tunn hud på övriga kroppen har tunnare hornlager och hårfolliklar. Benämningarna tunn och tjock hud avser i första hand epidermis, inte hela hudens djup.

Hyperkeratos innebär förtjockat hornlager, parakeratos kvarvarande kärnor i hornlagret och acantos förtjockat stratum spinosum. Dessa reaktionsmönster förekommer vid bland annat kronisk friktion, inflammation och psoriasis. De förändrar epitelets tjocklek och mognad men inte dess grundklassifikation som förhornat flerskiktat skivepitel.

Flerskiktat kubiskt och flerskiktat cylinderepitel

Flerskiktat kubiskt och flerskiktat cylinderepitel är betydligt ovanligare än flerskiktat skivepitel. Även här bestäms namnet av de mest apikala cellerna. Basalcellerna kan vara kubiska även när ytcellerna är cylindriska.

Flerskiktat kubiskt epitel består ofta av två eller ett fåtal cellager. Det finns i större utförsgångar från svettkörtlar och i vissa gångavsnitt i mamma- och spottkörtlar. Kombinationen av flera lager och relativt metabolt aktiva ytceller ger både mekaniskt skydd och möjlighet till viss modifiering av sekretets jon- och vatteninnehåll.

Flerskiktat cylinderepitel förekommer i delar av större körtelgångar, conjunctiva och manliga urethra. Ytcellerna är cylindriska, medan underliggande celler kan vara kubiska eller polyedriska. Lokala övergångar mellan epiteltyper är vanliga, varför vävnadens anatomiska nivå måste vägas in.

Differentialdiagnosen mot pseudostratifierat cylinderepitel avgörs inte av antalet kärnrader. I pseudostratifierat epitel når alla celler basalmembranet; i ett verkligt flerskiktat cylinderepitel saknar de ytliga cellerna basal kontakt. Då detta sällan kan avgöras i dåligt orienterade snitt bör bedömningen göras i flera sammanhängande områden.

Urotel eller övergångsepitel

Urotel är ett specialiserat flerskiktat epitel som bekläder njurbäcken, uretärer, urinblåsa och proximala delar av urethra. Det måste kombinera låg permeabilitet för vatten, joner och urinämnen med förmåga till omfattande sträckning. Epitelet är vanligen omkring 3–7 cellager tjockt beroende på lokal och distensionsgrad.

Basalcellerna är små och vilar på basalmembranet. Ovanför dem finns ett eller flera lager intermediära, ofta päronformade eller polyedriska celler. De stora ytliga paraplycellerna täcker flera underliggande celler och är kupolformade i odistenderat tillstånd; de kan vara binukleära.

Paraplycellernas apikala membran innehåller styva plack av uroplakiner. Mellan placken finns mer flexibla membranregioner, och subapikala vesiklar fungerar som membranreserv. Vid fyllnad fogas membran in i den apikala ytan, samtidigt som cellerna breddas och plattas. Täta fogar mellan paraplycellerna begränsar paracellulärt läckage.

När urinblåsan är tom framstår urotelet som tjockt och ytcellerna som kupolformade. Vid distension blir epitelet tunnare och paraplycellerna skivepitelliknande. Det ska ändå inte benämnas flerskiktat skivepitel eftersom cellidentitet, uroplakinplack och den distensibla organisationen kvarstår.

Apikala specialiseringar och cellförband

Apikala utskott klassificeras efter cytoskelett och funktion. Mikrovilli innehåller aktinfilament och ökar absorptionsytan, exempelvis i tunntarm och proximala njurtubuli. Stereocilier är mycket långa, aktinbaserade och i regel icke-motila; de förekommer bland annat i epididymis och i innerörats sensoriska epitel.

Motila cilier är mikrotubulibaserade utskott med axonem som möjliggör koordinerade slag. De transporterar slem i luftvägar och bidrar till transport i tuba uterina. Primära cilier är vanligen solitära och icke-motila och fungerar som mekanosensoriska eller kemiska signaleringsorganeller. Dessa specialiseringar beskriver funktion men skapar inte separata epitelklasser.

Täta fogar reglerar vilka ämnen som kan passera mellan cellerna och förhindrar att apikala transportproteiner diffunderar in i det basolaterala membranet. Zonula adherens och desmosomer fördelar mekanisk belastning, medan gap junctions samordnar elektrisk och metabol aktivitet. Basala hemidesmosomer kopplar cellernas keratincytoskelett till laminin i basallaminan.

Kliniskt kan störningar i dessa strukturer ge uttalad epitelial dysfunktion. Autoantikroppar mot desmosomala proteiner kan orsaka intraepitelial blåsbildning, medan defekter i hemidesmosomer eller förankringsstrukturer vid dermoepidermala gränsen kan ge separation från basalmembranet. Läkemedel som hämmar jontransportörer påverkar på motsvarande sätt epitelets vektoriella transport utan att ändra dess morfologiska klass.

Systematisk histologisk identifiering och felkällor

En reproducerbar bedömning börjar med att identifiera den fria ytan eller lumen och därefter basalmembranets ungefärliga läge. Antalet kärnrader ska inte likställas med antalet cellager. Följ i stället cellgränserna och avgör vilka celler som verkligen når basalmembranet.

En praktisk arbetsordning är:

1. Lokalisera lumen, fri yta och underliggande bindväv.
2. Bedöm om snittet är vinkelrätt eller tangentiellt.
3. Räkna verkliga cellager, inte enbart kärnrader.
4. Kontrollera om alla celler har basal kontakt.
5. Klassificera de mest apikala cellernas form.
6. Identifiera keratinlager, cilier, borstbräm, bägarceller eller paraplyceller.
7. Jämför med organets anatomiska lokal och funktion.

Sneda snitt kan skapa falsk skiktning, medan veckad slemhinna kan föra flera delar av samma epitel in i samma synfält. Autolys suddar ut cellgränser och kärnor. Mekanisk epitelavlossning kan simulera en blåsa eller få basalcellslagret att saknas, och dålig orientering kan dölja basalmembranet helt.

Endotel skiljs från mesotel främst genom lokalisation: endotel ligger mot blod eller lymfa, mesotel mot serösa kaviteter. Pseudostratifierat epitel skiljs från flerskiktat cylinderepitel genom att alla celler har basal kontakt. Urotel talar för urinvägslokal, paraplyceller och varierande tjocklek, medan icke-förhornat skivepitel har en mer regelbunden mognad mot platta, kärnförande ytceller.

Vid patologiska förändringar kan immunhistokemi komplettera morfologin. Cytokeratiner stödjer epitelial differentiering, medan mer specifika markörer kan hjälpa till att identifiera exempelvis endotel eller urotel. Marköruttryck ersätter dock inte bedömning av arkitektur och basalmembranrelation.

Struktur–funktion och klinisk relevans

Epitelarkitekturen speglar en avvägning mellan transport och skydd. Ett enkelt skivepitel ger kort diffusionssträcka men liten mekanisk reserv. Kubiska och cylindriska celler rymmer fler mitokondrier, membrantransportörer och sekretoriska organeller. Flerskiktning tillåter ytliga celler att nötas bort utan att den basala barriären förloras, medan urotelet kombinerar flerskiktning med distensibilitet och låg urinpermeabilitet.

Vid skivepitelmetaplasi i rökexponerade luftvägar ersätts cilierat pseudostratifierat cylinderepitel av flerskiktat skivepitel. Den nya vävnaden tål mekanisk och kemisk irritation bättre men förlorar cilier och delar av den mukociliära reningen. Metaplasi är ett förändrat differentieringsprogram hos lokala stam- eller progenitorceller, inte en direkt omvandling av en mogen cell till en annan.

Vid Barretts esofagus ersätts det normala icke-förhornade flerskiktade skivepitelet i distala esofagus av specialiserat cylinderepitel i samband med gastroesofageal reflux. Förändringen medför risk för dysplasi och adenocarcinom. På cervix möts ektocervix flerskiktade skivepitel och endocervix cylinderepitel i transformationszonen, där skivepitelmetaplasi är vanligt och där HPV-relaterad dysplasi ofta uppkommer.

Dysplasi innebär störd epitelmognad och arkitektur med bland annat kärnatypi, ökad mitosaktivitet och förlust av polaritet. Så länge förändringen är begränsad till epitelet och basalmembranet är intakt föreligger ingen stromainvasion. När atypiska epitelceller passerar basalmembranet och växer i stroma är förändringen invasiv och kan få tillgång till lymf- och blodkärl.

Tumörens differentiering anknyter ofta till epiteltypen. Skivepiteldifferentiering kan visa keratinisering och intercellulära bryggor, medan adenocarcinom uppvisar körtelbildning eller mucinproduktion. Klassifikation av det normala epitelet ger därför den morfologiska referensram som behövs för att förstå metaplasi, dysplasi, carcinom in situ och invasivt carcinom.

Källor

• Epithelium
• Epitel
• Category:Epithelium
• Epithelium
• Bild: File:Blausen 0356 Epitel sınıflaması (TR).png — UludagMD, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:00 Epithelium et mb basale.svg — Drpaulineneveu, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Alveolar Wall.svg — Original: Cruithne9 Vector: Pixelsquid🎱, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Buccal Mucosa.png — Tehran University of Medical Sciences, CC BY 3.0