Släktträdet är den kliniska genetikens arbetsverktyg och samtidigt ett av de billigaste och mest informationsrika undersökningar som finns i sjukvården. Det kräver inget annat än papper, penna och en strukturerad anamnes, men avgör vilka frågor som ska ställas till laboratoriet, hur ett svar ska tolkas och vilka släktingar som behöver erbjudas uppföljning. Ett dåligt taget släktträd leder till missad ärftlig sjukdom, till onödiga analyser och till felaktiga riskbesked. Den här texten handlar om hantverket: hur man ritar, frågar, tolkar och undviker de vanligaste felen.

Sammanfattning

Ett kliniskt användbart släktträd omfattar minst tre generationer, med proband markerad med pil, och innehåller för varje individ ålder eller födelseår, hälsotillstånd, ålder vid sjukdomsdebut, dödsålder och dödsorsak.

Standardiserad notation används internationellt: fyrkant för man, cirkel för kvinna, romb när könet är okänt eller inte ska anges, fylld symbol för drabbad, snedstreck genom symbolen för avliden, en liten fylld punkt i mitten för anlagsbärare utan sjukdom och en dubbel horisontell linje mellan partner för konsangvinitet.

Diagnoser i familjen ska verifieras mot journal, patologisvar eller register där det är möjligt. Självrapporterade cancerdiagnoser hos släktingar är ofta felaktiga med avseende på organ, och en obekräftad uppgift kan leda till både under- och överutredning.

Ålder vid debut väger tyngre än enbart antalet drabbade. Ovanligt tidig debut, bilateral eller multifokal sjukdom, drabbad man vid en typiskt kvinnlig sjukdom och flera besläktade tumörformer i samma släktgren är starkare signaler om ärftlighet än att många äldre släktingar haft en vanlig sjukdom.

Släktträdets tolkning begränsas av små familjer, hoppade generationer på grund av ofullständig penetrans, nymutationer, adoptioner, avbrutna kontakter och felaktigt angivet faderskap. Ett släktträd som ser negativt ut utesluter därför inte ärftlig sjukdom.

Varför släktanamnesen fortfarande har hög värde

I en tid med billig sekvensering skulle släktanamnesen kunna framstå som föråldrad, men den fyller funktioner som ingen laboratorieanalys ersätter. Den anger vilken analys som är motiverad, den ger den förhandssannolikhet mot vilken ett laboratoriesvar ska tolkas, och den identifierar de familjemedlemmar som ska erbjudas testning eller klinisk uppföljning. En variant med oklar betydelse kan ibland omklassificeras utifrån om den samsegregerar med sjukdomen i familjen, vilket förutsätter ett korrekt släktträd.

Släktanamnesen fångar dessutom risk som inte är monogen. Anhopning av hjärt-kärlsjukdom, diabetes, venös tromboembolism eller psykisk sjukdom speglar både polygen risk och delad miljö, och kan motivera tidigare eller tätare screening även när ingen enskild gen kan pekas ut. Trots detta tas släktanamnesen ofta ytligt eller inte alls i rutinsjukvård, och de uppgifter som finns i journalen är sällan strukturerade nog att kunna användas för riskbedömning i efterhand.

En praktisk grundregel är att släktanamnesen ska tas åtminstone en gång och dokumenteras strukturerat i samband med nybesök, vid nyupptäckt sjukdom med möjlig ärftlig komponent, före planerad graviditet, och vid varje utredning av ett barn med utvecklingsavvikelse eller missbildning. Den bör också uppdateras med jämna mellanrum, eftersom nya fall i familjen kan ändra bedömningen helt.

Notation och uppbyggnad

Symbolerna följer en internationell standard som gör att ett släktträd kan läsas av vem som helst. Fyrkant betecknar man, cirkel kvinna och romb en individ vars kön är okänt, ännu inte fastställt eller medvetet inte angivet. En fylld symbol anger att individen har den aktuella fenotypen, en tom att individen är opåverkad, och en delvis fylld symbol kan användas när flera olika fenotyper markeras i samma träd; en teckenförklaring är då obligatorisk. Ett snedstreck genom symbolen anger att individen är avliden. Probanden, den individ som initierade utredningen, markeras med en pil, och konsultanden, den som söker rådgivning, kan markeras separat.

Generationer numreras med romerska siffror uppifrån och ned, och individer inom varje generation med arabiska siffror från vänster till höger, så att varje person kan refereras entydigt som exempelvis II:3. Partner förbinds med en horisontell linje; en dubbel horisontell linje anger konsangvinitet och ett snedstreck över partnerlinjen anger separation. Syskon hängs under en gemensam syskonlinje, från vänster till höger i födelseordning, och tvillingar ritas med linjer som utgår från en gemensam punkt, förbundna med en horisontell linje vid monozygoti. Graviditet markeras med bokstaven P och beräknad graviditetslängd, spontan abort som en liten fylld triangel eller punkt, och inducerad abort med ett snedstreck över symbolen. En liten punkt centrerat i symbolen anger heterozygot anlagsbärare av en autosomalt recessiv sjukdom, och en punkt i en cirkel används på motsvarande sätt för bärare av en X-bunden variant.

Notationen för kön har reviderats för att kunna skilja mellan det kön som tilldelats vid födseln, vilket är det biologiskt relevanta för ärftlighetsberäkningen, och individens könsidentitet. Rekommendationen är att biologiskt kön styr symbolen medan könsidentiteten anges i text intill, så att risken beräknas korrekt utan att individen felbenämns.

Varje symbol förses med ålder eller födelseår, och för drabbade individer med diagnos och ålder vid debut. För avlidna anges dödsålder och dödsorsak. Ett släktträd utan åldrar är i praktiken oanvändbart, eftersom åldersberoende penetrans gör att en frisk 25-åring och en frisk 75-åring i samma position ger helt olika information.

Anamnestekniken

Börja med probanden och arbeta utåt: syskon och deras barn, därefter föräldrar, föräldrarnas syskon och deras barn, och sist mor- och farföräldrar. Ta en gren i taget och håll isär moderns och faderns sida, eftersom sammanblandning av grenar är ett av de vanligaste felen och kan förvandla ett tydligt dominant mönster till brus.

Frågorna bör vara konkreta snarare än allmänna. Frågan om det finns någon ärftlig sjukdom i släkten ger nästan alltid nekande svar, medan frågor om vem som har opererats, vem som fått cancer och i vilket organ, vem som avlidit plötsligt före 50 års ålder, vem som haft hjärtinfarkt före 55 respektive 65 års ålder, om någon har pacemaker eller defibrillator, om något barn avlidit tidigt, om det förekommit upprepade missfall och om föräldrarna är släkt med varandra ger användbar information. Fråga också efter etnisk bakgrund och ursprungsort, eftersom bärarfrekvenser för flera recessiva sjukdomar varierar kraftigt mellan populationer.

Uppgifter ska verifieras när de har betydelse för handläggningen. En självrapporterad diagnos hos en avlägsen släkting har låg tillförlitlighet, särskilt vad gäller vilket organ en cancer utgått från; magcancer, äggstockscancer och livmodercancer förväxlas ofta i familjeberättelser, och just den distinktionen kan avgöra om Lynchs syndrom bör misstänkas. Verifiering sker med samtycke via journalkopior, patologisvar, dödsorsaksintyg eller nationella register.

Att läsa mönstret

När trädet är ritat ställs frågan vilket nedärvningsmönster som är förenligt med bilden. Nyckelfrågorna är få: förekommer drabbade i flera på varandra följande generationer eller i en enda syskonskara, är könsfördelningen jämn, finns överföring från far till son, och är föräldrarna släkt.

Drabbade i varje generation med jämn könsfördelning och bevarad överföring från far till son talar för autosomalt dominant nedärvning. Drabbade begränsade till en syskonskara med friska föräldrar talar för autosomalt recessiv nedärvning, särskilt vid konsangvinitet. Drabbade uteslutande eller nästan uteslutande av manligt kön, kopplade via friska kvinnor, utan någon överföring från far till son, talar för X-bunden recessiv nedärvning. Ett mönster där en drabbad man får enbart drabbade döttrar och inga drabbade söner talar för X-bunden dominant nedärvning. Ett träd där sjukdomen förs vidare av alla drabbade kvinnor men av ingen drabbad man talar för mitokondriell nedärvning.

Utöver mönstret bär trädet på information om sjukdomens biologi. Successivt tidigare debut i varje generation väcker misstanke om anticipation och en repetitionsexpansion. Kraftigt varierande svårighetsgrad inom samma familj talar för variabel expressivitet. Friska mellanled i ett i övrigt dominant mönster talar för ofullständig penetrans. Ett ensamt fall utan familjeanamnes kan vara nymutation, recessiv sjukdom, X-bunden sjukdom i en liten familj, eller inte genetiskt betingat alls.

Riskberäkning

Den enklaste riskberäkningen bygger direkt på mendelska förhållanden. Barn till en heterozygot förälder med autosomalt dominant sjukdom har 50 procents risk att ärva anlaget. Syskon till ett barn med autosomalt recessiv sjukdom har 25 procents risk att vara drabbat, men bland de friska syskonen är risken för bärarskap två tredjedelar. En kvinna vars bror har en X-bunden recessiv sjukdom och vars mor är bärare har 50 procents risk att själv vara bärare.

Denna a priori-risk behöver ofta justeras med hänsyn till den information som finns om individen, vilket görs med bayesiansk beräkning. Principen är att förhandssannolikheten kombineras med sannolikheten för de observationer som gjorts, för varje möjlig hypotes. Ett standardexempel är en kvinna med 50 procents förhandsrisk att vara bärare av en X-bunden recessiv sjukdom, som har tre friska söner. Om hon vore bärare skulle sannolikheten att alla tre sönerna blivit friska vara en åttondel; om hon inte vore bärare skulle den vara i praktiken ett. Efter sammanvägning sjunker hennes bärarrisk från 50 procent till ungefär 11 procent. Samma logik används vid åldersberoende penetrans, där en symtomfri individ som passerat en stor del av riskperioden har lägre kvarvarande risk än förhandsrisken antyder, och vid tolkning av ett normalt biokemiskt eller kliniskt fynd med känd sensitivitet.

Ett annat vanligt exempel gäller autosomalt recessiva sjukdomar där en anlagsbärare vill veta risken för sina barn. Här kombineras den egna bärarrisken med partnerns bärarrisk, som skattas ur bärarfrekvensen i den aktuella populationen, och därefter med den mendelska risken på en fjärdedel att två bärare får ett drabbat barn. En förälder som med säkerhet är bärare och vars partner har en bärarrisk på en av 30 får därmed en risk på ungefär en av 120 för varje barn. Resultatet kan förändras radikalt om partnern testas, vilket ofta är den mest informativa åtgärden i sådana samtal.

Riskbesked bör alltid ges i flera format: som andel, som naturlig frekvens och i relation till risken i befolkningen. Många feltolkar en risk på 25 procent som att exakt ett av fyra barn kommer att drabbas, och det är därför värt att uttryckligen förklara att varje graviditet är en oberoende händelse och att tidigare utfall inte påverkar nästa.

Vid multifaktoriella tillstånd finns ingen modell att räkna ur, och upprepningsrisken hämtas i stället från empiriska studier. Risken stiger med antalet drabbade förstagradssläktingar, med hur nära släkt de är, med sjukdomens svårighetsgrad och när den drabbade tillhör det kön som normalt löper lägst risk för tillståndet.

Fallgropar och felkällor

En liten familj kan aldrig visa ett tydligt mönster. Med få syskon och få barn kan ett recessivt tillstånd framstå som isolerat och ett dominant tillstånd som en nymutation. Det är därför fel att dra slutsatsen att en sjukdom inte är ärftlig enbart för att familjen är negativ.

Adoption, tidig död av föräldrar, avbrutna släktkontakter, donerade könsceller och felaktigt angivet faderskap gör att den biologiska släktskapen inte alltid motsvarar den sociala. Frågan om biologiskt föräldraskap bör ställas neutralt och separat till varje förälder när ett testresultat är beroende av det, och fynd som avslöjar en oväntad släktskap kräver särskild försiktighet.

Ascertainment bias uppstår när familjer identifieras just för att de har många drabbade, vilket överskattar penetrans och svårighetsgrad i litteraturen. Det är också lätt att överskatta betydelsen av att flera äldre släktingar drabbats av en vanlig sjukdom; med tillräckligt många släktingar är en anhopning av vanliga tillstånd förväntad. Motsatsen är att bortse från en enda men mycket informativ signal, exempelvis en enda kvinna med bilateral bröstcancer före 40 års ålder eller en enda plötslig oförklarad död hos en ung person.

Slutligen kan konsangvinitet vara okänd för familjen själv, till exempel i små eller isolerade befolkningar, och etnisk bakgrund kan förändra bärarsannolikheten flerfaldigt. Båda bör efterfrågas rutinmässigt snarare än bara när något i berättelsen ger anledning.

Kliniska tillämpningar

Inom onkogenetik styr släktträdet remiss för utredning. Signaler som motiverar remiss är cancer i ovanligt låg ålder, flera fall av samma eller relaterade tumörformer i samma släktgren, bilateral eller multifokal sjukdom i parade organ, flera primärtumörer hos samma individ, ovanliga tumörer, samt bröstcancer hos man. Vid misstanke om Lynchs syndrom är kombinationen av kolorektal cancer och endometriecancer i familjen central, och vid misstanke om ärftlig bröst- och äggstockscancer väger äggstockscancer i vilken ålder som helst tungt. Om en sjukdomsorsakande variant identifieras hos probanden kan riktad kaskadscreening erbjudas släktingar, vilket är enkelt, entydigt och kostnadseffektivt.

Inom kardiogenetik är släktträdet nödvändigt vid kardiomyopatier, jonkanalsjukdomar, ärftliga aortasjukdomar och plötslig oförklarad död hos unga. Förstagradssläktingar till en individ med en dominant nedärvd kardiomyopati har 50 procents risk att bära anlaget och erbjuds antingen riktad genetisk testning när varianten är känd, eller återkommande klinisk kontroll med EKG och ekokardiografi när ingen variant har kunnat påvisas. Vid plötslig död hos ung person är obduktion med sparat material för DNA-analys avgörande för hela familjens fortsatta utredning.

Inom reproduktiv medicin och pediatrik används släktträdet för att bedöma upprepningsrisk vid missbildning eller utvecklingsavvikelse, för att avgöra om anlagsbärartestning av partner är motiverad och för att planera fosterdiagnostik. Vid upprepade missfall är ett släktträd med flera missfall i samma gren en signal om balanserad strukturell kromosomavvikelse hos någon av föräldrarna.

Dokumentation och etik

Ett släktträd innehåller känsliga personuppgifter om personer som inte själva är patienter och som inte har samtyckt. Uppgifter om tredje part ska begränsas till det som är nödvändigt för patientens vård, och verifiering mot andra personers journaler kräver deras samtycke. Släktträdet bör sparas i journalen på ett sätt som gör det återsökbart och uppdaterbart, med datum och uppgift om vem som ritat det, eftersom det ofta behöver revideras när nya fall tillkommer.

En återkommande etisk fråga är hur information ska nå släktingar som kan ha nytta av den. Huvudregeln är att patienten själv informerar sina släktingar, och vårdens uppgift är att underlätta detta, exempelvis genom ett skriftligt familjebrev som patienten kan vidarebefordra. Patienten kan inte tvingas, och avvägningen när en patient vägrar informera släktingar om en behandlingsbar, allvarlig ärftlig sjukdom hör till de svåraste i klinisk genetik och bör hanteras tillsammans med genetisk vägledare eller klinisk genetiker.

Prediktiv testning av friska släktingar förutsätter att individen själv förstår innebörden och önskar veta. Rätten att inte veta ska respekteras, och det är fullt legitimt att en anlagsbärares vuxna barn väljer att avstå från testning. Testning av barn för vuxendebuterande tillstånd bör skjutas upp om ett positivt svar inte leder till åtgärder under barndomen.

Källor

Bennett RL, French KS, Resta RG m.fl. Practice resource-focused revision: Standardized pedigree nomenclature update centered on sex and gender inclusivity. J Genet Couns 2022. PMID: 36106433
Bennett RL, French KS, Resta RG m.fl. Standardized human pedigree nomenclature: update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 2008. PMID: 18792771
Ginsburg GS, Wu RR, Orlando LA. Family health history: underused for actionable risk assessment. Lancet 2019. PMID: 31395442
Rich EC, Burke W, Heaton CJ m.fl. Reconsidering the family history in primary care. J Gen Intern Med 2004. PMID: 15009784
Wood ME, Rehman HT, Bedrosian I. Importance of family history and indications for genetic testing. Breast J 2020. PMID: 31865627
Richards S, Aziz N, Bale S m.fl. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genet Med 2015. PMID: 25741868
Horton R, Pharoah P, Hayward J m.fl. Care of men with cancer-predisposing BRCA variants. BMJ 2021. PMID: 34649841

Pedigree Analysis