Genetic Testing in Drug Selection and Dosing

Sammanfattning

Farmakogenetik beskriver hur genetisk variation kan påverka läkemedlens farmakokinetik, farmakodynamik, behandlingseffekt och toxicitet. Genetisk påverkan kan misstänkas vid oväntad effekt eller oväntade biverkningar, men följsamhet, interaktioner och övriga kliniska riskfaktorer ska bedömas först. Bedömningen bekräftas genom genetisk analys utifrån en tydligt definierad klinisk frågeställning, där variantens funktionella och kliniska betydelse måste vara fastställd. Läkemedelsval eller dos får endast ändras när det finns en validerad koppling mellan genotyp, kliniskt utfall och en konkret behandlingsrekommendation, vilket inte kan anges för några specifika gen–läkemedelspar i artikelns underlag. Vid oklar analys eller tolkning bör klinisk genetik kontaktas, och genetisk vägledning övervägas om resultatet kan få konsekvenser för patienten eller familjen.

Farmakogenetikens kliniska grunder

Det tillgängliga kliniska innehållet ger inte stöd för att ange hur genetiska varianter påverkar läkemedelsomsättning, transport, effekt eller biverkningsrisk. Det saknas även underlag för att beskriva specifika gen–läkemedelspar, analysmetoder, fenotypindelning, dosrekommendationer eller beslutskriterier för läkemedelsval.

En generell princip vid genetisk testning är att analysresultatet måste värderas utifrån variantens kliniska betydelse. Genetiska analyser kan identifiera varianter av oklar betydelse, bland annat varianter som även förekommer i normalbefolkningen. Sådana fynd ska inte jämställas med säkerställda kliniskt betydelsefulla varianter och kan inte ensamma ligga till grund för behandlingsbeslut.

Genetisk testning bör användas för en tydligt definierad klinisk frågeställning. När resultatet kan få konsekvenser för patienten eller familjen bör genetisk vägledning övervägas. Vid osäkerhet om lämplig analys eller provtagning bör klinisk genetik kontaktas för rådgivning och planering.

Några evidensbaserade farmakogenetiska rekommendationer om läkemedelsval eller dosering kan inte anges utan uppgifter om:

• aktuell gen och genetisk variant
• variantens funktionella betydelse
• berört läkemedel
• förväntad påverkan på farmakokinetik eller farmakodynamik
• validerad koppling till kliniskt utfall
• fastställda rekommendationer för dosändring eller alternativ behandling

Ett farmakogenetiskt provsvar måste därför tolkas i sitt kliniska sammanhang och får inte ersätta sedvanlig bedömning av indikation, kontraindikationer, samtidig läkemedelsbehandling, biverkningar och behandlingssvar.

Genetisk variation som påverkar läkemedelssvar

Det saknas tillgängliga uppgifter om genetiska varianter som påverkar läkemedelssvar. Därför kan inga specifika samband mellan genotyp och läkemedelsomsättning, transport, behandlingseffekt, dosbehov eller biverkningsrisk anges.

Genetisk testning nämns vid positiv familjeanamnes på polyneuropati som ett möjligt sätt att bekräfta ärftlig sjukdom. Detta avser etiologisk diagnostik och ger inte stöd för val eller dosering av läkemedel. Inte heller uppgifter om farmakokinetik, farmakodynamik, läkemedelsinteraktioner eller dosberoende risker kan tolkas som genetiskt betingade utan ett uttryckligen visat samband mellan genetisk variant och läkemedelssvar.

Några kliniskt användbara gen–läkemedelspar, alleler, genotyper eller genetiskt härledda fenotyper kan således inte specificeras. Det går inte heller att ange hur ett genetiskt analysresultat ska omsättas i val av preparat, dosjustering, behandlingsuppföljning eller bedömning av biverkningsrisk.

Genetiska effekter på farmakokinetik och farmakodynamik

Genetisk variation kan påverka både mängden av ett protein och dess funktion. Varianter i gener som kodar för läkemedelsmetaboliserande enzymer eller transportproteiner påverkar främst farmakokinetiken, medan varianter i läkemedlets målprotein vanligen påverkar farmakodynamiken. Båda mekanismerna kan förändra sannolikheten för behandlingseffekt, otillräcklig effekt eller toxicitet.

Farmakokinetiska effekter

Farmakokinetiska processer bestämmer läkemedelskoncentrationen vid målproteinet. Genetiskt förändrad metabolism eller transport kan därför ge högre eller lägre exponering trots samma administrerade dos.

Effekten beror också på om läkemedlet administreras i aktiv form eller kräver bioaktivering. Nedsatt enzymfunktion kan öka toxiciteten hos ett redan aktivt läkemedel men minska effekten av en prodrug. Två funktionslösa CYP2D6-alleler ger exempelvis en fenotyp med mycket låg metaboliseringsförmåga, vilket ökar exponeringen för propafenon och därmed arytmirisken.

Kopietalsvariation kan ha särskilt stor betydelse. Fullständig deletion av CYP2D6 medför avsaknad av enzymaktivitet, medan genduplicering ökar aktiviteten. Även insertioner, deletioner och varianter som förändrar läsramen kan ge ett funktionslöst protein.

Farmakodynamiska effekter

Farmakodynamiska varianter påverkar hur läkemedelskoncentrationen omsätts i önskade eller oönskade effekter. Varianten kan finnas i det avsedda målproteinet, i ett senare led i en signalväg eller i ett annat protein som gör patienten särskilt känslig för en biverkan.

Warfarin illustrerar hur farmakokinetiska och farmakodynamiska faktorer samverkar. Varianter i CYP2C9, som påverkar omsättningen, och VKORC1, som kodar för ett farmakologiskt mål, förklarar tillsammans omkring 50 procent av variationen i underhållsdos. CYP2C9*3 har associerats med blödningsrisk, medan CYP4F2-genotyp har associerats med warfarinresistens.

Varianter utanför läkemedlets direkta omsättningsvägar och verkningsmål kan också påverka säkerheten. Genetiska förändringar i hjärtats jonkanaler, exempelvis KCNH2 och KCNQ1, kan öka risken för polymorf ventrikeltakykardi vid behandling med icke-kardiella läkemedel såsom erytromycin eller tioridazin. Varianten KCNE1 D85N har på motsvarande sätt associerats med torsades de pointes.

Variantens typ och frekvens

En SNP innebär att ett enskilt baspar ersätts av ett annat. I en kodande region kan detta byta ut en aminosyra eller skapa ett stoppkodon, med nedsatt eller helt förlorad proteinfunktion som följd. Sällsynta varianter med allelfrekvens <1 procent kan ge mycket allvarliga reaktioner. Mutationer i DPYD kan exempelvis orsaka livshotande toxicitet av fluoropyrimidiner.

Vanliga polymorfismer kan samtidigt ha stor klinisk effekt. En enskild farmakogenetisk variant kan bidra till 10 procent eller mer av den totala variationen i läkemedelssvar. Allelfrekvenser skiljer sig dessutom mellan personer med olika genetiskt ursprung. Tolkningen måste därför baseras på den påvisade genotypens funktion, inte på ursprung som ersättning för genetisk analys.

Från genotyp till val av läkemedel och dos

Det tillgängliga kliniska innehållet innehåller inga uppgifter som gör det möjligt att översätta ett genetiskt analysresultat till val av ett specifikt läkemedel eller en bestämd dos. Det går därför inte att ange vilka genotyper som motiverar dosökning, dosminskning, byte av läkemedel eller undvikande av behandling. Underlaget ger inte heller stöd för några genetiskt baserade doseringsalgoritmer, gränsvärden eller rekommendationer för enskilda gen–läkemedelspar.

Genotypen kan inte användas isolerat

Ett genetiskt analyssvar kan inte ensamt ligga till grund för ordination när sambandet mellan den rapporterade varianten och det aktuella läkemedlet inte har fastställts kliniskt. Innan ett resultat påverkar ordinationen måste det finnas stöd för samtliga led mellan analysfynd och behandlingsbeslut:

1. Den analyserade genetiska varianten måste vara identifierad.
2. Variantens betydelse för det aktuella läkemedlet måste vara fastställd.
3. Resultatet måste kunna kopplas till en kliniskt relevant konsekvens.
4. Det måste finnas en konkret rekommendation om läkemedelsval eller dos.
5. Rekommendationen måste kunna vägas mot patientens övriga kliniska förutsättningar.

Sådant stöd saknas i det tillgängliga innehållet. Ett genetiskt fynd bör därför inte leda till empirisk dosändring eller läkemedelsbyte.

Kliniska faktorer som fortfarande måste bedömas

Även när ett genetiskt resultat finns behöver ordinationen bedömas i sitt kliniska sammanhang. Underlaget framhåller betydelsen av läkemedlets farmakokinetik, beredningsform, anslagstid, verkningstid och riskerna med för låg, utebliven eller dubbel dos. Interaktioner, dubbelförskrivning, normaldos och läkemedlets delbarhet behöver också kontrolleras.

Vid dosbeslut bör läkaren därför åtminstone värdera:

• aktuell indikation och om något symtom fortfarande är obehandlat
• samtidiga läkemedel och kliniskt betydelsefulla interaktioner
• tidigare dosanpassningar
• vald beredningsform, inklusive eventuell depåberedning
• läkemedlets anslagstid, verkningstid och farmakokinetik
• relevanta laboratorievärden och kliniska parametrar
• konsekvenserna av för låg, utebliven eller för hög dos
• möjligheten till klinisk kontroll, koncentrationsbestämning eller annan relevant uppföljning

Dessa faktorer ger inte i sig en farmakogenetisk dosrekommendation, men de är nödvändiga för att bedöma om en ordination är rimlig och säker.

Handläggning när analysresultatet saknar tydlig ordinationsanvisning

Ändra inte läkemedel eller dos enbart utifrån ett genetiskt fynd vars kliniska betydelse inte är fastställd. Utgå i stället från gällande ordination och gör sedvanlig kontroll av indikation, dos, interaktioner, kontraindikationer och uppföljningsbehov. Vid tveksamhet bör ordinationen diskuteras med en erfaren kollega. Om ordinationens säkerhet inte kan fastställas bör den inte genomföras på osäker grund.

Dokumentera vilket genetiskt resultat som föreligger, vilken klinisk betydelse som har kunnat fastställas och om resultatet har påverkat behandlingen. Om avvikande dosering eller en accepterad interaktion väljs bör skälet anges i ordinationen. Detta underlättar farmaceutisk granskning och minskar risken för att en avsiktlig ordinationsavvikelse misstolkas som ett fel.

Kliniskt betydelsefulla gen–läkemedelspar

Underlaget identifierar inga specifika gen–läkemedelspar där ett genetiskt analysresultat kan användas för val av läkemedel, dosering eller bedömning av biverkningsrisk. Det anges inte heller några alleler, genotyper, genetiskt härledda fenotyper eller behandlingsrekommendationer. Därför går det inte att klassificera något par som kliniskt betydelsefullt eller ange när farmakogenetisk analys bör beställas.

Läkemedel som nämns utan genetisk koppling

Flera läkemedel förekommer i materialet, men uppgifterna gäller andra kliniska frågor än farmakogenetik. De får därför inte tolkas som stöd för genetiskt styrd behandling.

Vad som krävs för ett kliniskt användbart par

För att ett gen–läkemedelspar ska kunna omsättas i klinisk handläggning behöver informationen koppla ett definierat genetiskt fynd till en konkret behandlingsåtgärd. Sådana kopplingar saknas här. Det går därför inte att ange:

• vilken gen eller genetisk variant som ska analyseras
• vilka alleler som innebär förändrad funktion
• hur genotypen ska översättas till fenotyp
• om läkemedlet bör undvikas eller ersättas
• om startdos eller måldos bör ändras
• om särskild övervakning krävs
• vilka patientgrupper som bör testas
• om analysen ska göras före behandlingsstart eller först vid avvikande effekt eller toxicitet

Klinisk konsekvens

Ett läkemedelsnamn i en lokal rutin är inte i sig ett kliniskt betydelsefullt gen–läkemedelspar. Inte heller resistensproblematik, avvikande läkemedelshalt, otillräcklig effekt eller toxicitet visar att genetisk variation är orsaken. I de uppgifter som finns nämns flera alternativa förklaringar, bland annat nedsatt leverfunktion, hjärtsvikt, chock, hypokalemi, samtidig läkemedelsbehandling samt interaktion med grapefruktjuice.

Genetisk provtagning eller dosändring kan därför inte rekommenderas för något specifikt läkemedel utifrån detta innehåll. Handläggningen får i stället baseras på de kliniska riskfaktorer, interaktioner och lokala läkemedelsrutiner som faktiskt anges. Ett genetiskt analyssvar bör inte användas för att ändra behandling om det saknas en uttrycklig och validerad koppling mellan den analyserade varianten och det aktuella läkemedlet.

Samspelet mellan genetisk variation och läkemedelsinteraktioner

Det tillgängliga kliniska innehållet beskriver flera betydelsefulla läkemedelsinteraktioner, men anger inte hur genetiska varianter modifierar dessa interaktioner. Det går därför inte att fastställa om en viss genotyp förstärker eller försvagar effekten av en enzymhämmare, enzyminducerare eller transportörhämmare. Det saknas också stöd för att använda ett genetiskt analysresultat för att förutsäga interaktionens storlek eller för att välja en särskild dos vid samtidig behandling.

En genomförd genetisk analys ersätter därmed inte en aktuell läkemedelsanamnes och en separat interaktionskontroll. Inför insättning av ett läkemedel med kända interaktionsrisker ska samtliga ordinerade läkemedel beaktas. Även vidbehovsläkemedel och nyligen avslutade behandlingar behöver uppmärksammas när de kan påverka exponeringen.

Interaktioner via CYP3A4

Flera av de redovisade interaktionerna gäller läkemedel som påverkar CYP3A4. För ketamin anges att exempelvis flukonazol, erytromycin, fenytoin och karbamazepin kan påverka exponeringen. Underlaget anger däremot inte hur stor förändringen är, hur snabbt den uppkommer eller vilken dosanpassning som ska göras. Bedömningen måste därför baseras på den aktuella kombinationen och patientens kliniska svar, inte på en förmodad genetisk effekt.

För upadacitinib ökar exponeringen vid samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare. Som exempel anges ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycin och stora mängder grapefruktjuice. För abrocitinib anges att flukonazol ökar exponeringen för den aktiva fraktionen. Dessa interaktioner ska uppmärksammas oberoende av om patienten har genomgått genetisk analys.

Det saknas uppgifter om genetiska varianter i CYP3A4 eller andra gener som skulle kunna användas för att gradera dessa risker. Någon genetiskt baserad dosrekommendation kan därför inte lämnas.

Interaktioner via läkemedelstransportörer

För baricitinib anges att potenta hämmare av den organiska anjontransportören OAT3 kan ge förhöjda läkemedelsnivåer. Vid samtidig behandling med probenecid rekommenderas dosen 2 mg baricitinib. För mindre potenta OAT3-hämmare är påverkan osäker. Försiktighet rekommenderas vid kombination med leflunomid eller teriflunomid, medan ibuprofen och diklofenak inte bedöms ge någon kliniskt signifikant interaktion.

Underlaget beskriver ingen genetisk variation i OAT3 eller något samband mellan sådan variation och effekten av transportörhämning. Dosrekommendationen vid probenecidbehandling ska därför tillämpas utifrån den farmakologiska interaktionen, inte utifrån genotyp.

Klinisk bedömning vid oväntad behandlingseffekt

Vid misstänkt bristande effekt bör läkemedelsinteraktioner och följsamhet bedömas innan effekten tillskrivs genetisk variation eller läkemedelsresistens. För trombocythämmande behandling anges att de vanligaste orsakerna till bristande effekt är otillräcklig följsamhet och läkemedelsinteraktioner snarare än resistens mot preparatet.

Trombocytfunktionstest rekommenderas inte rutinmässigt vid benartärsjukdom. Ett enstaka prov har ringa värde och medför risk för feltolkning, bland annat på grund av interindividuell variation samt betydande variation inom analysen och mellan olika dagar. I särskilt komplicerade fall kan analysen stödja den kliniska misstanken i samband med preparatbyte eller dosjustering, men den ger inte i sig information om en genetiskt betingad läkemedelsinteraktion.

Den praktiska handläggningen är därför att först identifiera och värdera dokumenterade läkemedelsinteraktioner. Genetiska analysresultat ska inte användas för att modifiera denna bedömning när ett specifikt samband mellan genotyp, interaktion och dosbehov saknas.

Skillnader i allelfrekvenser mellan populationer

Det tillgängliga innehållet ger inte tillräckligt stöd för att beskriva eller kvantifiera populationsskillnader i allelfrekvenser för farmakogenetiskt relevanta gener. Det anges inga jämförelser mellan geografiska regioner, etniska grupper eller genetiska populationer för varianter som används vid val eller dosering av läkemedel. Det går därför inte att ange vilka farmakogenetiska alleler som är vanligare eller ovanligare i olika populationer, eller hur stora sådana skillnader är.

Populationsuppgifter som faktiskt anges

Underlaget innehåller ett fåtal populationsrelaterade genetiska uppgifter, men dessa gäller ärftliga sjukdomar och kan inte direkt överföras till farmakogenetik.

För ATP7B anges att fler än 800 mutationer har påvisats och att minst 380 har betydelse för sjukdomens patologi. De flesta patienter uppges vara sammansatta heterozygoter, det vill säga bära två olika mutationer. Den angivna anlagsbärarfrekvensen i Skandinavien beskriver dock inte hur vanliga enskilda varianter är. Den kan därför inte användas som underlag för att utforma en populationsanpassad analyspanel eller för att bedöma läkemedelssvar.

Vid sicklecellanemi framgår att provtagning av den andra föräldern kan övervägas om en förälder är känd heterozygot och den andra kommer från ett geografiskt område där bärarskap är vanligt. Detta visar att geografisk bakgrund kan påverka sannolikheten för bärarskap. Underlaget anger däremot varken vilka geografiska områden som avses eller hur bärarfrekvensen varierar mellan dem. Uppgiften gäller dessutom diagnostik och prenatal riskbedömning, inte genetiskt styrd läkemedelsbehandling.

Klinisk betydelse vid farmakogenetisk testning

Det saknas stöd för att välja eller avstå från ett farmakogenetiskt test enbart utifrån patientens uppgivna geografiska eller etniska bakgrund. Det går inte heller att ange att ett negativt resultat har olika tillförlitlighet i olika populationer, eftersom underlaget inte beskriver vilka varianter analyserna omfattar eller hur vanliga otestade varianter är.

Följande slutsatser kan därför inte dras från innehållet:

• att en viss population har högre sannolikhet för en farmakogenetisk riskallel
• att en särskild analyspanel är tillräcklig för en viss geografisk eller etnisk grupp
• att ett läkemedel bör väljas bort på populationsnivå
• att dosen bör justeras utifrån härkomst utan ett individuellt genetiskt analysresultat
• att frånvaro av en analyserad variant utesluter annan relevant genetisk variation

Populationsuppgifter bör hållas isär från patientens individuella analysresultat. I underlaget illustreras detta av ATP7B, där både ett stort antal sjukdomsrelaterade mutationer och möjligheten till en känd och en okänd mutation beskrivs. Någon motsvarande information för farmakogenetiska gener finns inte. Därför kan populationsskillnader inte omsättas i konkreta rekommendationer om läkemedelsval, dosering eller provtagningsstrategi.

Praktisk implementering och begränsningar i vården

Förutsättningar för lokal implementering

Farmakogenetisk testning bör inte införas som ett fristående laboratorieprov utan som en del av en lokalt fastställd vårdprocess. Innan metoden används för läkemedelsval eller dosering behöver verksamheten klargöra indikation, eventuella kontraindikationer, mätprincip, analysens mätosäkerhet och hur resultatet ska omsättas i ordination och uppföljning. Det behöver även framgå vem som ansvarar för beställning, tolkning, läkemedelsbeslut och dokumentation.

Det tillgängliga kliniska innehållet anger inte vilka farmakogenetiska analyser som ska användas eller vilka resultat som ska ligga till grund för åtgärder. Därför kan ingen generell modell för införande rekommenderas. Följande delar behöver regleras lokalt:

Från provsvar till läkemedelsordination

Ett genetiskt analysresultat behöver bedömas tillsammans med patientens aktuella sjukdomstillstånd och fullständiga läkemedelsbehandling. En strukturerad läkemedelsanamnes och läkemedelsgenomgång är särskilt viktig vid polyfarmaci. Bedömningen bör omfatta läkemedlets indikation, beredningsform, farmakokinetik och riskerna med både fortsatt behandling och utsättning.

Kliniskt omdöme krävs särskilt när läkemedlets farmakokinetik är svår att förutsäga eller när en olämplig dosändring, administrering eller utsättning kan medföra betydande risk. Genetisk information kan därför inte ensam ersätta individuell värdering av behandlingseffekt, biverkningar och patientens övriga förutsättningar.

Det saknas stöd för att ange hur ett visst farmakogenetiskt resultat ska dokumenteras eller kopplas till en specifik ordination. I praktiken behöver journalanteckningen åtminstone göra det möjligt att följa:

• vilket analysresultat som låg till grund för bedömningen
• vilket läkemedelsbeslut som fattades
• vem som ansvarade för beslutet
• vilken klinisk uppföljning som planerades
• om resultatet behöver beaktas vid framtida vårdkontakter

Några specifika kontrollintervall, laboratorieprover eller effektmått kan inte anges.

Informationsöverföring mellan vårdenheter

Vid överflyttning och utskrivning behöver läkemedelsordinationer hanteras enligt befintliga lokala rutiner. Om ett genetiskt resultat har påverkat läkemedelsval eller dosering måste sambandet mellan resultat och ordination vara tydligt för mottagande vårdenhet. Annars finns risk för att behandlingen ändras utan kännedom om den tidigare bedömningen.

Läkemedelslistan bör samtidigt värderas kliniskt. Ett tidigare genetiskt analysresultat eliminerar inte behovet av en ny läkemedelsgenomgång när sjukdomstillstånd, samtidig behandling eller vårdsituation har förändrats.

Viktiga begränsningar

Det saknas tillräckliga uppgifter för att ange:

• vilka patienter som bör testas
• när i behandlingsförloppet provet bör tas
• vilka analysmetoder som är lämpliga
• vilka genotyper eller fenotyper som kräver åtgärd
• vilka dosjusteringar eller läkemedelsbyten som ska göras
• hur ofta klinisk uppföljning behövs
• vilka utfall som ska användas för kvalitetsuppföljning

Farmakogenetisk testning bör därför endast påverka läkemedelsbehandlingen när verksamheten har en validerad analys, en definierad tolkningsmodell och en tydlig ansvarsfördelning. Om någon av dessa förutsättningar saknas bör resultatet inte användas som ensam grund för dosändring eller läkemedelsbyte.