Sammanfattning
Farmakogenetik beskriver hur genetisk variation påverkar läkemedlens farmakokinetik, farmakodynamik, effekt och toxicitet. För ett begränsat men växande antal kombinationer av gen och läkemedel finns validerade samband mellan genotyp, kliniskt utfall och en konkret handläggningsrekommendation. De bäst dokumenterade exemplen är CYP2C19 och klopidogrel, CYP2D6 och kodein, tramadol samt tamoxifen, TPMT eller NUDT15 och tiopuriner, DPYD och fluoropyrimidiner, HLA-B*57:01 och abakavir, HLA-B*15:02 samt HLA-A*31:01 och karbamazepin, HLA-B*58:01 och allopurinol, CYP2C9 tillsammans med VKORC1 och warfarin samt SLCO1B1 och simvastatin [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Internationella doseringsrekommendationer publiceras av Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), som översätter genotyp till fenotyp och anger åtgärd per fenotyp [10], [11], [12]. Analysen förutsätter standardiserad nomenklatur, en definierad klinisk frågeställning och att fyndets funktionella betydelse är fastställd; varianter med oklar funktion kan inte ensamma styra ordinationen. I Sverige är DPYD-testning före fluoropyrimidinbehandling rekommenderad sedan 2020, TPMT-bestämning före tiopuriner har använts rutinmässigt sedan början av 2000-talet, och bredare panelbaserad farmakogenomik byggs ut inom Genomic Medicine Sweden [13-16].
Grundprinciper
Farmakogenetisk testning besvarar en avgränsad fråga: har patienten en variant som på ett dokumenterat sätt ändrar exponering, effekt eller biverkningsrisk för ett specifikt läkemedel? Testet är i regel genotypning av enstaka kända varianter eller en panel, inte sekvensering av hela genen. Resultatet rapporteras som diplotyp (till exempel CYP2C19*1/*2) och översätts till en förutsagd fenotyp, exempelvis normal, intermediär, långsam eller ultrasnabb metaboliserare [11,12].
Innan ett resultat påverkar ordinationen behöver samtliga led mellan analysfynd och behandlingsbeslut vara belagda:
- Den analyserade varianten ska vara identifierad och dess funktion klassificerad.
- Variantens betydelse för det aktuella läkemedlet ska vara fastställd.
- Fyndet ska kunna kopplas till ett kliniskt relevant utfall, det vill säga effekt eller toxicitet.
- Det ska finnas en konkret rekommendation om läkemedelsval eller dos.
- Rekommendationen ska vägas mot patientens övriga kliniska förutsättningar.
Genetiska analyser identifierar också varianter av oklar betydelse, inklusive varianter som förekommer i normalbefolkningen. Sådana fynd ska inte jämställas med säkerställda kliniskt betydelsefulla varianter. Ett negativt test utesluter inte heller risk, eftersom sällsynta varianter kan saknas i panelen och en patient med en ovanlig funktionsförlust då felaktigt klassificeras som normal [9]. Vid oklar analys eller tolkning bör klinisk farmakologi eller klinisk genetik kontaktas, och genetisk vägledning övervägas när resultatet kan få konsekvenser för patienten eller familjen.
CPIC-riktlinjerna är avsiktligt utformade för situationen att genotypen redan är känd: de anger hur ett befintligt resultat ska användas, inte hos vem testning ska beställas [1,10]. Beslutet att beställa analys styrs därför av lokala vårdprogram, läkemedelsmyndigheters produktinformation och nationella rekommendationer.
Mekanismer
Genetisk variation kan påverka både mängden av ett protein och dess funktion. Varianter i gener som kodar för läkemedelsmetaboliserande enzymer eller transportproteiner påverkar främst farmakokinetiken, medan varianter i läkemedlets målprotein vanligen påverkar farmakodynamiken. Båda mekanismerna kan förändra sannolikheten för behandlingseffekt, otillräcklig effekt eller toxicitet.
Farmakokinetiska effekter
Farmakokinetiska processer bestämmer läkemedelskoncentrationen vid målproteinet. Genetiskt förändrad metabolism eller transport kan därför ge högre eller lägre exponering trots samma administrerade dos.
| Mekanism | Konsekvens | Kliniskt exempel |
|---|---|---|
| Minskad eller upphävd enzymaktivitet | Minskad eliminering och högre exponering för ett aktivt läkemedel | DPYD-varianter med nedsatt funktion ger högre exponering för 5-fluorouracil och kraftigt ökad toxicitetsrisk [5,17] |
| Minskad bioaktivering av en prodrug | Lägre koncentration av aktiv metabolit och sämre effekt | CYP2C19*2 och *3 ger bristfällig bioaktivering av klopidogrel och minskad trombocythämmande effekt [1] |
| Ökad enzymaktivitet | Snabbare bioaktivering eller snabbare eliminering | Ultrasnabb CYP2D6-fenotyp, ofta vid genduplicering, ger höga morfinnivåer efter kodein [2,12] |
| Förändrad transport | Ökad systemisk exponering | SLCO1B1 c.521T>C minskar hepatiskt upptag av statiner och ökar risken för muskelsymtom [9,18] |
| Nedsatt nedbrytning av aktiva metaboliter | Ackumulering av cytotoxiska metaboliter | NUDT15-varianter minskar nedbrytningen av tiopurinnukleotider och ger myelosuppression [4,19] |
Effekten beror också på om läkemedlet administreras i aktiv form eller kräver bioaktivering. Nedsatt enzymfunktion ökar toxiciteten hos ett redan aktivt läkemedel men minskar effekten av en prodrug. Kopietalsvariation har särskild betydelse för CYP2D6, där deletion av genen (CYP2D6*5) ger en allel utan funktion och duplicering av en fungerande allel ökar aktiviteten [12].
Farmakodynamiska effekter
Farmakodynamiska varianter påverkar hur läkemedelskoncentrationen omsätts i önskade eller oönskade effekter. Varianten kan finnas i det avsedda målproteinet eller i ett protein som gör patienten särskilt känslig för en biverkan. Warfarin illustrerar samspelet: CYP2C9 bestämmer omsättningen och VKORC1 kodar för läkemedlets målprotein, och genotyp i dessa två gener tillsammans med kliniska faktorer förklarar en betydande del av variationen i underhållsdos [7].
Immunmedierade reaktioner
HLA-associerade reaktioner utgör en egen mekanismgrupp. Här påverkas varken metabolism eller målprotein; i stället presenteras läkemedlet eller dess metabolit för T-celler på ett sätt som utlöser en immunologisk överkänslighetsreaktion. Sambanden är ofta mycket starka, med riskökningar på en eller två tiopotenser, men den absoluta risken hos bärare är ändå måttlig, vilket ger höga negativa men låga positiva prediktiva värden. Screening före abakavir är det tydligaste exemplet: i en randomiserad studie med 1 956 patienter var 5,6 procent HLA-B*57:01-positiva, och screening med uteslutande av bärare eliminerade immunologiskt verifierad överkänslighet med negativt prediktivt värde 100 procent och positivt prediktivt värde 47,9 procent [20].
Nomenklatur och tolkning av provsvar
Standardiserade termer är en förutsättning för att provsvar ska kunna tolkas likformigt. CPIC har tagit fram konsensustermer för allelfunktion och fenotyp, och en separat konsensus beskriver hur CYP2D6-genotyp översätts till fenotyp via ett aktivitetspoängsystem [11,12].
| Begrepp | Innebörd |
|---|---|
| Allel med normal funktion | Referensfunktion, betecknas ofta *1 |
| Allel med nedsatt funktion | Delvis bevarad funktion, ges aktivitetsvärde 0,5; för CYP2D6*10 har värdet sänkts till 0,25 |
| Allel utan funktion | Ingen mätbar funktion, aktivitetsvärde 0 |
| Diplotyp | Patientens två alleler, till exempel CYP2C9*1/*3 |
| Aktivitetspoäng | Summan av allelernas aktivitetsvärden, används för CYP2D6 och CYP2C9 |
| Normal metaboliserare | Förväntad normal omsättning |
| Intermediär metaboliserare | Nedsatt omsättning, ofta en allel utan funktion; för CYP2D6 motsvarar det aktivitetspoäng 0,25 till 1 |
| Långsam metaboliserare | Kraftigt nedsatt eller upphävd omsättning |
| Ultrasnabb metaboliserare | Ökad omsättning, vanligen vid genduplicering |
| Obestämbar fenotyp | Alleler med okänd eller osäker funktion, ingen rekommendation kan ges |
För transportörer och HLA används andra beteckningar. SLCO1B1 klassificeras som ökad, normal, nedsatt eller kraftigt nedsatt funktion, och HLA-resultat rapporteras som förekomst eller avsaknad av en riskallel [9,21].
Allelfrekvenser skiljer sig mellan grupper med olika genetiskt ursprung, vilket påverkar hur ofta ett fynd förväntas och vilka varianter en panel bör omfatta. Tolkningen av ett enskilt provsvar ska dock alltid baseras på den påvisade genotypens funktion, inte på ursprung som ersättning för analys [6,19].
Kliniskt etablerade kombinationer av gen och läkemedel
CYP2C19 och klopidogrel
Klopidogrel är en prodrug som bioaktiveras av CYP2C19. Intermediära och långsamma metaboliserare bildar mindre aktiv metabolit, har högre kvarstående trombocytaktivitet och ökad risk för ischemiska händelser [1]. I en metaanalys av 9 685 klopidogrelbehandlade patienter, huvudsakligen efter perkutan koronarintervention, var risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke ökad både hos bärare av en allel med nedsatt funktion (riskkvot 1,55; 95 procent konfidensintervall 1,11 till 2,17) och av två sådana alleler (1,76; 1,24 till 2,50). För stenttrombos var riskkvoterna 2,67 respektive 3,97. Omkring 26 procent av patienterna bar en och 2,2 procent två alleler med nedsatt funktion [22].
CPIC rekommenderar att klopidogrel undviks hos intermediära och långsamma metaboliserare vid akut koronart syndrom eller perkutan koronarintervention, och att prasugrel eller tikagrelor används i stället om kontraindikation saknas. Vid neurovaskulär indikation gäller en motsvarande men svagare rekommendation. Normala metaboliserare ges standarddos 75 mg dagligen [1].
Två randomiserade studier belyser strategierna. POPular Genetics randomiserade 2 488 patienter med ST-höjningsinfarkt till genotypstyrd avtrappning eller rutinbehandling med tikagrelor eller prasugrel; den genotypstyrda strategin var likvärdig avseende det kombinerade utfallet och gav mindre blödning (9,8 mot 12,5 procent; riskkvot 0,78) [23]. TAILOR-PCI randomiserade 5 302 patienter till genotypstyrd upptrappning eller konventionell klopidogrelbehandling; bland bärare av alleler utan funktion inträffade primärt utfall hos 4,0 mot 5,9 procent, en skillnad som inte var statistiskt signifikant (riskkvot 0,66; 0,43 till 1,02) [24]. Europeiska riktlinjer rekommenderar därför inte rutinmässig genotypning vid akut koronart syndrom, men genotypstyrd avtrappning till klopidogrel kan övervägas hos utvalda patienter [1,25].
CYP2D6 och kodein, tramadol samt tamoxifen
Kodein och tramadol bioaktiveras av CYP2D6 till morfin respektive O-desmetyltramadol. Långsamma metaboliserare får otillräcklig analgetisk effekt, medan ultrasnabba metaboliserare riskerar höga opioidkoncentrationer med andningsdepression. CPIC rekommenderar att båda läkemedlen undviks i dessa två fenotypgrupper och att ett annat analgetikum väljs. Intermediära metaboliserare kan ges normaldos men ska följas avseende otillräcklig effekt. För hydrokodon saknas tillräcklig evidens för dosändring, och för oxykodon och metadon ges ingen rekommendation utifrån CYP2D6 [2].
Tamoxifen omvandlas av CYP2D6 till endoxifen, som har kraftigare antiöstrogen effekt än modersubstansen. Långsamma metaboliserare har lägre endoxifenkoncentration och i flera studier högre återfallsrisk. CPIC rekommenderar därför aromatashämmare i stället för tamoxifen hos långsamma metaboliserare, och att alternativ endokrin behandling övervägs hos intermediära metaboliserare. Om aromatashämmare är kontraindicerad kan tamoxifen 40 mg dagligen övervägas, vilket höjer endoxifenkoncentrationen. Samtidig behandling med starka eller måttliga CYP2D6-hämmare bör undvikas, eftersom den fenotypiskt efterliknar långsam metabolism [3].
TPMT, NUDT15 och tiopuriner
Tiopuriner används vid akut lymfatisk leukemi och vid inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. TPMT katalyserar nedbrytningen av tiopuriner och NUDT15 bryter ned aktiva tiopurinnukleotider; nedsatt funktion i någon av generna ger uttalad myelosuppression vid standarddos [4,19]. Omkring 90 procent av patienterna är normala metaboliserare för båda generna. Varianter i TPMT är vanligast i europeiska populationer, medan NUDT15-varianter är vanligare i östasiatiska och latinamerikanska populationer samt hos personer med amerindiskt genetiskt ursprung [4,19].
I den uppdaterade riktlinjen anges rekommendationerna per läkemedel och indikation. Intermediära metaboliserare tolererar i genomsnitt omkring 60 procent av standarddosen, med betydande spridning mellan patienter (ungefär 30 till 80 procent), och långsamma metaboliserare kräver kraftigt reducerad dos, i storleksordningen en tiofaldig reduktion med glesare administrering, eller byte till annat preparat. Vid icke-maligna indikationer, där alternativ finns, rekommenderas annat immunsupprimerande läkemedel i stället för reducerad tiopurindos till långsamma metaboliserare. Patienter som är intermediära metaboliserare för båda generna behöver ytterligare dosreduktion [19]. Genotypen styr startdosen; fortsatt dosjustering sker därefter med blodstatuskontroller och vid behov metabolitmätning [4,19].
DPYD och fluoropyrimidiner
Dihydropyrimidindehydrogenas, kodat av DPYD, svarar för nedbrytningen av 5-fluorouracil och kapecitabin. Nedsatt eller upphävd enzymaktivitet ger ackumulering av cytotoxiska metaboliter med svår och ibland dödlig toxicitet [5]. CPIC använder ett aktivitetspoängsystem baserat på fyra kliniskt etablerade varianter: c.1905+1G>A (DPYD*2A), c.1679T>G, c.2846A>T och c.1129-5923C>G, som i praktiken genotypas via c.1236G>A [5,26].
En nederländsk prospektiv studie med 1 103 utvärderbara patienter visade att 8 procent var heterozygota bärare och att dosreduktion enligt riktlinje gav acceptabel säkerhet; för DPYD*2A och c.1679T>G var 50 procents dosreduktion tillräcklig, medan bärare av c.1236G>A och c.2846A>T möjligen behöver större reduktion än 25 procent [17]. Dosen ska därefter titreras uppåt om de första behandlingscyklerna tolereras väl, så att effekten inte går förlorad [5].
HLA-B*57:01 och abakavir
Överkänslighetsreaktion mot abakavir är starkt kopplad till HLA-B*57:01. Prospektiv screening med uteslutande av bärare eliminerade immunologiskt verifierad överkänslighet i en randomiserad studie, och klinisk diagnostiserad reaktion minskade från 7,8 till 3,4 procent [20]. CPIC rekommenderar att abakavir inte ges till HLA-B*57:01-positiva patienter, och testning före insättning är etablerad standard i hivvården [6,21]. Detta är det exempel som tydligast visar att ett farmakogenetiskt test kan förhindra en specifik läkemedelstoxicitet.
HLA-B*15:02, HLA-A*31:01 och karbamazepin
HLA-B*15:02 är starkt associerad med Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys vid behandling med karbamazepin, ett samband som först beskrevs hos han-kineser [27]. HLA-A*31:01, som förekommer hos omkring 2 till 5 procent i nordeuropeiska populationer, är i stället associerad med makulopapulöst exantem, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom samt svåra blåsbildande reaktioner; förekomst av allelen ökade risken från 5,0 till 26,0 procent i en europeisk studie [28].
CPIC rekommenderar att karbamazepin undviks hos behandlingsnaiva patienter som är HLA-B*15:02-positiva, och att samma princip tillämpas för oxkarbazepin. Hos HLA-A*31:01-positiva behandlingsnaiva patienter bör karbamazepin undvikas om alternativ finns; om alternativ saknas kan behandling ges med tätare klinisk kontroll och omedelbart utsättande vid hudreaktion. Reaktionerna uppträder vanligen inom de första fyra till tjugoåtta dagarna, och patienter som använt läkemedlet längre än tre månader utan hudreaktion har mycket låg kvarstående risk [8].
HLA-B*58:01 och allopurinol
Allopurinol är en vanlig orsak till svåra kutana läkemedelsreaktioner. I den ursprungliga fallkontrollstudien bar samtliga 51 patienter med allopurinolutlöst svår kutan reaktion HLA-B*58:01, mot 15 procent av allopurinoltoleranta kontroller [29]. CPIC rekommenderar att allopurinol inte används hos HLA-B*58:01-positiva patienter [30,31]. Amerikanska riktlinjer för gikt rekommenderar riktad testning före insättning hos patienter med sydostasiatiskt ursprung, exempelvis han-kinesiskt, koreanskt eller thailändskt, samt hos afroamerikanska patienter, men inte generell testning av alla, eftersom allelfrekvensen i europeiska och latinamerikanska populationer är låg. Oberoende av genotyp rekommenderas låg startdos av allopurinol, högst 100 mg dagligen och lägre vid nedsatt njurfunktion, med successiv upptitrering mot ett uratmålvärde under 6 mg per deciliter, motsvarande cirka 360 mikromol per liter [32].
CYP2C9, VKORC1 och warfarin
Warfarins dosbehov påverkas av CYP2C9, som metaboliserar den aktiva S-enantiomeren, och av VKORC1, som kodar för målproteinet. CPIC rekommenderar att dosen beräknas med en validerad farmakogenetisk algoritm som inkluderar VKORC1 c.-1639G>A samt CYP2C9*2 och *3, eftersom sådana algoritmer förutsäger stabil dos bättre än rent kliniska algoritmer och fast dosering. Hos patienter med genotyp som talar för långsam CYP2C9-metabolism, särskilt i kombination med ökad warfarinkänslighet, kan annat oralt antikoagulantium övervägas. CYP4F2*3 motiverar en dosökning om 5 till 10 procent. Påvisas CYP2C9*5, *6, *8 eller *11 ska den beräknade dosen sänkas med 15 till 30 procent per variantallel, och hos afroamerikanska patienter med rs12777823 A/G eller A/A rekommenderas ytterligare 10 till 25 procents dosreduktion; dessa alleler ska beaktas särskilt hos patienter med afrikanskt ursprung, eftersom de vanliga algoritmerna inte innehåller dem [7].
Resultaten från randomiserade studier är inte entydiga. EU-PACT visade högre andel tid inom terapeutiskt intervall med genotypstyrd dosering under de första tolv veckorna (67,4 mot 60,3 procent) [33], GIFT visade färre händelser i ett kombinerat utfall av större blödning, international normalized ratio minst 4, venös tromboembolism eller död (10,8 mot 14,7 procent; relativ risk 0,73) [34], medan COAG inte fann någon skillnad mot en klinisk algoritm och noterade sämre utfall hos svarta patienter när algoritmen bara omfattade CYP2C9*2 och *3 [35]. Skillnaderna illustrerar att jämförelsealternativet och vilka alleler som analyseras är avgörande för nyttan.
SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9 och statiner
SLCO1B1 kodar transportören OATP1B1, som står för hepatiskt upptag av samtliga statiner. Varianten c.521T>C (rs4149056) minskar transportfunktionen och ökar den systemiska exponeringen. I en genomtäckande associationsstudie bland patienter som behandlades med simvastatin 80 mg dagligen var oddskvoten för myopati 4,5 per kopia av riskallelen och 16,9 för homozygota bärare, och mer än 60 procent av myopatifallen kunde hänföras till varianten [18].
CPIC rekommenderar att annan statin väljs vid nedsatt SLCO1B1-funktion och att dosen begränsas till under 20 mg dagligen om simvastatin ändå bedöms motiverat; vid kraftigt nedsatt funktion ska annan statin väljas. För övriga statiner anges högsta rekommenderade dos per fenotyp. ABCG2 med kraftigt nedsatt funktion motiverar rosuvastatin högst 20 mg som startdos, och CYP2C9-fenotyp styr dosen av fluvastatin [9]. Rekommendationerna gäller främst nyinsättning eller dosändring. En patient som redan står på oförändrad statindos utan muskelsymtom kan i regel fortsätta: vid måttlig risk enligt genotyp och dos krävs minst fyra veckors symtomfri behandling, vid hög risk minst ett år [9].
Dosering vid etablerade farmakogenetiska fynd
| Gen och läkemedel | Fenotyp eller genotyp | Rekommenderad åtgärd | Källa |
|---|---|---|---|
| CYP2C19 och klopidogrel | Normal, snabb eller ultrasnabb metaboliserare | Standarddos 75 mg dagligen | [1] |
| CYP2C19 och klopidogrel | Intermediär eller långsam metaboliserare vid akut koronart syndrom eller perkutan koronarintervention | Undvik klopidogrel, välj prasugrel eller tikagrelor i standarddos | [1] |
| CYP2D6 och kodein eller tramadol | Långsam metaboliserare, aktivitetspoäng 0 | Undvik, välj annat analgetikum | [2] |
| CYP2D6 och kodein eller tramadol | Ultrasnabb metaboliserare, aktivitetspoäng över 2,25 | Undvik, risk för svår toxicitet | [2] |
| CYP2D6 och kodein eller tramadol | Intermediär metaboliserare, aktivitetspoäng 0,25 till 1 | Normaldos enligt produktinformation, men följ effekten och byt analgetikum vid otillräckligt svar | [2] |
| CYP2D6 och tamoxifen | Långsam metaboliserare | Aromatashämmare i stället för tamoxifen; vid kontraindikation kan tamoxifen 40 mg dagligen övervägas | [3] |
| CYP2D6 och tamoxifen | Intermediär metaboliserare | Överväg aromatashämmare, hos premenopausala kvinnor i kombination med ovariell suppression | [3] |
| TPMT eller NUDT15 och tiopuriner | Intermediär metaboliserare | Reducerad startdos, i genomsnitt omkring 60 procent av standarddos (spridning 30 till 80 procent), därefter titrering | [19] |
| TPMT eller NUDT15 och tiopuriner | Långsam metaboliserare | Kraftig dosreduktion, i storleksordningen tiofaldig, med glesare administrering; vid icke-malign indikation annat immunsupprimerande preparat | [4,19] |
| TPMT och NUDT15, tiopuriner | Intermediär metaboliserare för båda generna | Ytterligare dosreduktion jämfört med intermediär metaboliserare för en gen | [19] |
| DPYD och 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoäng 1, heterozygot för allel utan funktion eller två alleler med nedsatt funktion | Halverad startdos, därefter titrering efter tolerans | [5,17] |
| DPYD och 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoäng 1,5, heterozygot för allel med nedsatt funktion | Reducerad startdos: 50 procent av standarddos vid försiktig strategi, 75 procent av standarddos vid effektinriktad strategi | [5] |
| DPYD och 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoäng 0,5 | Undvik fluoropyrimidin; om alternativ saknas kan kraftigt reducerad dos, minst 75 procents reduktion, ges med tidig koncentrationsbestämning | [5] |
| DPYD och 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoäng 0 | Undvik fluoropyrimidin; dosrekommendation saknas | [5] |
| HLA-B*57:01 och abakavir | Positiv | Ge inte abakavir | [6,21] |
| HLA-B*15:02 och karbamazepin eller oxkarbazepin | Positiv, behandlingsnaiv | Undvik läkemedlet | [8] |
| HLA-A*31:01 och karbamazepin | Positiv, behandlingsnaiv | Undvik om alternativ finns, annars tätare kontroll och omedelbart utsättande vid hudreaktion | [8] |
| HLA-B*58:01 och allopurinol | Positiv | Välj annan uratsänkande behandling | [30,31] |
| CYP2C9 och VKORC1, warfarin | Känd genotyp | Beräkna dos med validerad farmakogenetisk algoritm; överväg annat antikoagulantium vid långsam metabolism med ökad känslighet | [7] |
| SLCO1B1 och simvastatin | Nedsatt funktion | Välj annan statin; om simvastatin ändå används, under 20 mg dagligen | [9] |
| SLCO1B1 och simvastatin | Kraftigt nedsatt funktion | Välj annan statin | [9] |
| ABCG2 och rosuvastatin | Kraftigt nedsatt funktion | Startdos högst 20 mg dagligen | [9] |
Tabellen sammanfattar riktningen i rekommendationerna. Aktuell version av respektive riktlinje ska konsulteras före ordination, eftersom dosgränser och fenotypindelning uppdateras.
Preemptiv panelgenotypning
Ett alternativ till analys inför enskilda läkemedel är att genotypa en panel i förväg och lagra resultatet för framtida ordinationer. Den europeiska PREPARE-studien klusterrandomiserade vårdenheter i sju länder, med sammanlagt 6 944 patienter, till behandling styrd av en panel med 12 farmakogener eller till rutinbehandling. Bland patienter med ett åtgärdbart resultat för det aktuella läkemedlet inträffade kliniskt relevant läkemedelsbiverkning hos 21,0 procent i den genotypstyrda gruppen mot 27,7 procent i kontrollgruppen (oddskvot 0,70; 0,54 till 0,91) [36].
Preemptiv testning förutsätter att resultatet är tillgängligt när det behövs. Erfarenheterna från DPYD-testning visar hur avgörande detta är: i en svensk serie fick fyra av fem variantbärare som startade full dos i väntan på provsvar allvarliga biverkningar [13]. Resultat av bestående relevans behöver därför vara elektroniskt tillgängliga och synliga vid framtida ordinationer, inte enbart dokumenterade i en enstaka journalanteckning [14].
Svensk praxis
I Sverige har TPMT-bestämning före tiopurinbehandling använts i rutinsjukvård sedan början av 2000-talet; vid ett av laboratorierna hade TPMT-status bestämts hos mer än 12 000 individer fram till 2015 [15]. Testning av DPD-aktivitet eller DPYD-genotyp före fluoropyrimidinbehandling rekommenderas sedan 2020. I en rapporterad serie med 368 patienter som planerades för behandling med 5-fluorouracil påvisades varianter förenade med nedsatt DPD-aktivitet hos 28 patienter, det vill säga 8 procent, vilket motsvarade förväntad frekvens; dessa patienter tolererade behandlingen när dosen reducerades enligt riktlinje, och förhandstestning beräknades vara kostnadsbesparande [13].
Bredare farmakogenomik byggs ut nationellt inom Genomic Medicine Sweden, där en arbetsgrupp för farmakogenomik arbetar med genotyper kopplade till allvarlig läkemedelstoxicitet och utebliven effekt, och med de infrastrukturfrågor som krävs för införande i vården [14,16]. HLA-B*57:01 före abakavir är etablerad praxis inom hivvården.
Begränsningar och fallgropar
Farmakogenetisk testning bör införas som del av en fastställd vårdprocess, inte som ett fristående laboratorieprov. Verksamheten behöver klargöra indikation, analysens omfattning och mätosäkerhet, hur resultatet omsätts i ordination och uppföljning samt vem som ansvarar för beställning, tolkning och behandlingsbeslut.
| Område | Fråga som bör besvaras före införande |
|---|---|
| Indikation | I vilka kliniska situationer ska testning övervägas? |
| Analysens omfattning | Vilka varianter ingår, och vilka kliniskt relevanta varianter missas? |
| Tolkning | Hur översätts diplotyp till fenotyp, och vilken riktlinjeversion används? |
| Ansvar | Vem beställer, tolkar och fattar läkemedelsbeslutet? |
| Svarstid | Finns resultatet tillgängligt innan behandlingen startar? |
| Dokumentation | Var registreras resultat, bedömning och ändrad ordination? |
| Uppföljning | Hur följs effekt, biverkningar och fortsatt dosbehov? |
| Vårdövergång | Hur överförs informationen till mottagande vårdenhet? |
Flera begränsningar bör beaktas i den enskilda bedömningen. Genotypen förklarar bara en del av variationen i läkemedelssvar; följsamhet, interaktioner, njur- och leverfunktion, ålder, vikt och samsjuklighet kvarstår som avgörande faktorer. Vid misstänkt utebliven effekt är otillräcklig följsamhet och läkemedelsinteraktioner vanligare förklaringar än genetisk variation, och en genomförd genetisk analys ersätter inte läkemedelsanamnes och interaktionskontroll. Samtidig behandling med en potent enzymhämmare kan dessutom göra en genotypiskt normal metaboliserare funktionellt långsam, vilket är särskilt relevant för CYP2D6 och tamoxifen [3].
Vidare gäller rekommendationerna i regel startdos och preparatval, inte den fortsatta titreringen, som styrs av klinisk effekt, laboratoriekontroller och vid behov koncentrationsbestämning [19]. En negativ panel utesluter inte sällsynta funktionsförluster [9], och varianter av oklar betydelse ska inte leda till empirisk dosändring. Om avvikande dosering väljs bör skälet anges i ordinationen, vilket underlättar farmaceutisk granskning och minskar risken för att en avsiktlig avvikelse misstolkas som ett fel. Saknar verksamheten validerad analys, definierad tolkningsmodell eller tydlig ansvarsfördelning bör resultatet inte användas som ensam grund för dosändring eller läkemedelsbyte.
Källor
- Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther 2022. PMID: 35034351
- Crews KR, Monte AA, Huddart R, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther 2021. PMID: 33387367
- Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther 2018. PMID: 29385237
- Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther 2019. PMID: 30447069
- Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2018. PMID: 29152729
- Martin MA, Hoffman JM, Freimuth RR, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for HLA-B Genotype and Abacavir Dosing: 2014 update. Clin Pharmacol Ther 2014. PMID: 24561393
- Johnson JA, Caudle KE, Gong L, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2017. PMID: 28198005
- Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2018. PMID: 29392710
- Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, m.fl. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther 2022. PMID: 35152405
- Relling MV, Klein TE. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin Pharmacol Ther 2011. PMID: 21270786
- Caudle KE, Dunnenberger HM, Freimuth RR, m.fl. Standardizing terms for clinical pharmacogenetic test results: consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Genet Med 2017. PMID: 27441996
- Caudle KE, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, m.fl. Standardizing CYP2D6 Genotype to Phenotype Translation: Consensus Recommendations from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and Dutch Pharmacogenetics Working Group. Clin Transl Sci 2020. PMID: 31647186
- Schultz A, Kohnke H, Wadelius M, Nygren P. New recommendation on pharmacogenetic screening prior to 5-fluorouracil based cancer treatment: Swedish experience indicates less adverse effects and healthcare cost savings. Lakartidningen 2021. PMID: 34498246
- Eliasson E, Wadelius M. Pharmacogenomics, a cornerstone of precision medicine: Genomic Medicine Sweden analyses genotypes associated with serious drug toxicity or therapeutic failure. Lakartidningen 2021. PMID: 33973222
- Lindqvist Appell M, Mårtensson LG, Almer S, Peterson C. The usefulness of pharmacogenetics for a more individualized treatment: the example thiopurines in inflammatory bowel disease and childhood leukemia. Lakartidningen 2015. PMID: 26126006
- Edsjö A, Friedman M, Rosenquist R. Genomic Medicine Sweden: a national initiative for the broad introduction of precision medicine in Swedish healthcare. Lakartidningen 2021. PMID: 33977514
- Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, m.fl. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 2018. PMID: 30348537
- SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy: a genomewide study. N Engl J Med 2008. PMID: 18650507
- Maillard M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2025 Update. Clin Pharmacol Ther 2026. PMID: 41618934
- Mallal S, Phillips E, Carosi G, m.fl. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008. PMID: 18256392
- Martin MA, Klein TE, Dong BJ, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and abacavir dosing. Clin Pharmacol Ther 2012. PMID: 22378157
- Mega JL, Simon T, Collet JP, m.fl. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010. PMID: 20978260
- Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, m.fl. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med 2019. PMID: 31479209
- Pereira NL, Farkouh ME, So D, m.fl. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA 2020. PMID: 32840598
- Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, m.fl. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622654
- Pratt VM, Cavallari LH, Fulmer ML, m.fl. DPYD Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation. J Mol Diagn 2024. PMID: 39032821
- Chung WH, Hung SI, Hong HS, m.fl. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004. PMID: 15057820
- McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, m.fl. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med 2011. PMID: 21428769
- Hung SI, Chung WH, Liou LB, m.fl. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A 2005. PMID: 15743917
- Hershfield MS, Callaghan JT, Tassaneeyakul W, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing. Clin Pharmacol Ther 2013. PMID: 23232549
- Saito Y, Stamp LK, Caudle KE, m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update. Clin Pharmacol Ther 2016. PMID: 26094938
- FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, m.fl. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken) 2020. PMID: 32391934
- Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, m.fl. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med 2013. PMID: 24251363
- Gage BF, Bass AR, Lin H, m.fl. Effect of Genotype-Guided Warfarin Dosing on Clinical Events and Anticoagulation Control Among Patients Undergoing Hip or Knee Arthroplasty: The GIFT Randomized Clinical Trial. JAMA 2017. PMID: 28973620
- Kimmel SE, French B, Kasner SE, m.fl. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013. PMID: 24251361
- Swen JJ, van der Wouden CH, Manson LE, m.fl. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. Lancet 2023. PMID: 36739136