Fettfri massa (FFM)

Klinisk bakgrund

Fettfri massa (FFM) används som storleksdeskriptor vid dosanpassning av läkemedel, särskilt när total kroppsvikt är missvisande. Problemet är akut vid obesitas: lipofila läkemedel distribueras till fettväv, och dosering per kilo totalvikt kan ge systemiska koncentrationer som är oförutsägbara eller direkt farliga. Samtidigt saknar många läkemedel etablerade dosrekommendationer för patienter med hög BMI, och klinikern tvingas välja en storleksdeskriptor i brist på bättre.

Total kroppsvikt är den bästa deskriptorn för distributionsvolymen för lipofila läkemedel, medan fettfri massa (eller lean body weight, som approximeras av FFM) är den bästa deskriptorn för clearance vid kronisk dosering [2]. Inget enskilt mått beskriver båda relationerna lika väl. För akut dosering, där distributionsvolymen dominerar, är valet av deskriptor mer komplext. FFM har fördelen att den kan skattas från enkla antropometriska variabler och presterar mer konsekvent över extrema kroppsstorlekar än äldre formler för ideal body weight eller adjusted body weight [1,2].

Beräkning av fettfri massa

Formeln skattar FFM utifrån kön, vikt och längd. Den är semimekanistisk, inte en enkel antropometrisk regression: den bygger på en tvåstegsmodell där impedans först skattas från kön, längd och vikt, och därefter används den skattade impedansen för att predicera FFM. Detta ger formeln dess förmåga att hantera extrema vikter bättre än rent empiriska ekvationer.

För män gäller:

$$\text{FFM} = \frac{9270 \times \text{vikt}}{6680 + 216 \times \text{BMI}}$$

För kvinnor gäller:

$$\text{FFM} = \frac{9270 \times \text{vikt}}{8780 + 244 \times \text{BMI}}$$

där $\text{BMI} = \text{vikt} , / , \text{längd}^2$, med vikt i kg och längd i meter.

Härledningskohorten utgjordes av 373 patienter (168 män, 205 kvinnor) i två populationer [1]. Indexpopulationen (population A) hade en bred åldersspridning (18 till 82 år), kroppsvikt från 40,7 till 216,5 kg och BMI från 17,1 till 69,9 kg/m². FFM mättes med dual-energy x-ray absorptiometry (DXA), som referensmetod. Testpopulationen (population B) hade ett smalare BMI-spann (18,7 till 38,4 kg/m²) och användes för externt validering av modellen. Utfallet som modellerades var FFM i kg, och FFM anses nära approximera lean body weight, som är den storhet som traditionellt rekommenderas för dosanpassning.

Tolkning i praktiken

FFM är inte en riskstratifiering med band eller trösklar, utan en kontinuerlig skattning av mager kroppsmassa som ersätter total kroppsvikt som dosgrund. Den praktiska frågan är när och hur värdet ska användas:

Ett skattat FFM-värde ska alltid tolkas i relation till patientens totala kroppsvikt. Hos en patient med normalvikt kommer FFM att ligga nära totalvikten. Hos en patient med obesitas kan FFM vara betydligt lägre, och skillnaden mellan FFM och totalvikt utgör den fettmassa som inte bör ligga till grund för dosering av hydrofila eller clearance-dependenta läkemedel.

Validering och prestanda

I härledningskohorten uppnådde modellen en förklaringsgrad på r² = 0,93 för FFM hos både män och kvinnor, med en medelfel (mean error) på -0,77 kg och ett root mean square error (RMSE) på 3,33 kg, motsvarande cirka 6 procent av medelvärdet [1]. I den externa testpopulationen (population B, smalare BMI-spann) sjönk förklaringsgraden till r² = 0,85, med RMSE 4,39 kg, cirka 7 procent av medelvärdet. Medelfelet var nära noll (-0,04 kg), vilket tyder på att modellen inte systematiskt överskattar eller underskattar FFM i denna population.

Den externa valideringen i population B omfattade dock endast patienter med BMI 18,7 till 38,4 kg/m², det vill säga en population där de flesta formler presterar adekvat. Modellens styrka, att hantera extrema kroppsstorlekar, validerades alltså inte externt i den ursprungliga publikationen. Det är i klinisk tillämpning vid obesitas som formeln har visat sitt värde: i en studie av 2073 vuxna patienter med BMI från 11,3 till 73,8 kg/m² var Janmahasatians FFM/LBW den enda storleksdeskriptorn som normaliserade distributionsvolymen för aminoglykosider konsekvent över alla viktkategorier [3]. Andra deskriptorer, inklusive total kroppsvikt och ideal body weight, gav distributionsvolymer som varierade med BMI-kategori.

En randomiserad studie av propofolinduktion hos 60 morbidt obesa patienter (BMI ≥40 kg/m²) fann dock att LBW-baserad dosering enligt Janmahasatian gav en lägre induktionsdos (medel 164 mg) jämfört med BIS-styrd dosering (medel 225 mg), och att 18 av 30 patienter i LBW-gruppen behövde tilläggsdoser för att uppnå fullständig medvetslöshet [4]. Detta indikerar att formeln kan underskatta dosbehovet för lipofila induktionsmedel hos morbidt obesa, även om den samtidigt skyddar mot överdosering.

Begränsningar

Formeln är härledd från en kohort med vuxna patienter (18 till 82 år) och gäller inte för barn. Den externa valideringen i originalstudien omfattade endast patienter med BMI upp till 38,4 kg/m², varför modellens prestanda vid extrem obesitas (BMI >40) är sämre belagd i härledningsartikeln själv. Senare kliniska studier stöder dock användningen även i detta spann [3,4].

FFM approximerar lean body weight men är inte identisk med det. Skillnaden är teoretiskt liten, men vid precisionsdosering av läkemedel med mycket smalt terapeutiskt fönster bör man vara medveten om att formeln skattar fettfri massa, inte mättar den.

Formeln tar inte hänsyn till ålder, etnicitet eller muskelmassa variationer mellan individer med samma vikt och längd. Två patienter med identisk vikt, längd och kön kan ha olika verklig FFM beroende på kroppscomposition, och formeln ger samma skattning för båda. Hos äldre patienter med sarkopeni kan FFM överskattas, eftersom muskelmassa minskar med ålder utan att det återspeglas i vikt eller längd.

För lipofila läkemedel, där distributionsvolymen påverkas av fettmassa, är FFM en olämplig deskriptor. Total kroppsvikt eller en kombination av FFM och fettmassa kan vara mer appropriate i dessa fall [2].

Källor

1. Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Quantification of lean bodyweight. Clin Pharmacokinet 2005;44(10):1051-1065. PMID: 16176118
2. Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004;58(2):119-133. PMID: 15255794
3. Pai MP, Nafziger AN, Bertino JS Jr. Simplified estimation of aminoglycoside pharmacokinetics in underweight and obese adult patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(9):4006-4011. PMID: 21670189
4. Subramani Y, Riad W, Chung F, Wong J. Optimal propofol induction dose in morbidly obese patients: A randomized controlled trial comparing the bispectral index and lean body weight scalar. Can J Anaesth 2017;64(5):471-479. PMID: 28243855