Cystisk fibros-relaterad diabetes (CFRD): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Cystisk fibros-relaterad diabetes (CFRD) är den vanligaste icke-pulmonella samsjukligheten vid cystisk fibros (CF). Tillståndet orsakas främst av progredierande insulinbrist, medan infektion, inflammation, glukokortikoider, enteral nutrition och ökad adipositas kan bidra med varierande insulinresistens. CFRD är kopplad till viktnedgång, försämrad lungfunktion, fler pulmonella komplikationer och ökad mortalitet. Tidig sjukdom är vanligen asymtomatisk, med normal fasteglukos men uttalade postprandiella glukosstegringar [1,2].

Årlig screening med 2-timmars oral glukosbelastning, OGTT, rekommenderas från senast 10 års ålder. Belastningen ges som 1,75 g glukos/kg, högst 75 g. HbA1c och fasteglukos har för låg sensitivitet för att användas ensamma vid screening. Diagnosen CFRD ställs under stabilt hälsotillstånd vid 2-timmars plasmaglukos minst 11,1 mmol/L, fasteglukos minst 7,0 mmol/L eller HbA1c minst 48 mmol/mol. Ett lägre HbA1c utesluter inte CFRD. Vid klassiska symtom räcker slumpmässigt plasmaglukos minst 11,1 mmol/L. Om tydlig hyperglykemi saknar symtom bör resultatet bekräftas med ett nytt laboratorieprov [1,3].

Insulin är förstahandsbehandling och ska anpassas efter det glykemiska mönstret. Vid tidig CFRD räcker ofta måltidsinsulin, medan fastehyperglykemi vanligen kräver basal-bolusbehandling. Kontinuerlig glukosmätning, CGM, är värdefull för behandlingsstyrning men ersätter ännu inte OGTT för screening eller diagnos. Nutritionen ska följa CF-principer och inte rutinmässigt begränsas enligt konventionella diabetesdieter. HbA1c följs ungefär var tredje månad, med ett generellt mål på högst 53 mmol/mol, men målet individualiseras. Screening för retinopati, nefropati och neuropati inleds årligen fem år efter CFRD-diagnosen [1].

Bakgrund och epidemiologi

CFRD är en egen diabetesform med drag av både insulinbrist och insulinresistens, men den ska inte handläggas som typ 1- eller typ 2-diabetes. Till skillnad från typ 1-diabetes finns vanligen kvarvarande basal insulinsekretion och ketoacidos är ovanlig. Till skillnad från typ 2-diabetes är tidig insulinresistens sällan den huvudsakliga mekanismen. Den kliniskt viktigaste störningen är förlust av den tidiga insulinsekretionen efter måltid [1,4].

Prevalensen ökar tydligt med åldern. Europeiska registerdata har visat CFRD hos cirka 0,8 procent av barn yngre än 10 år, 9,7 procent vid 10 till 19 års ålder, 24,1 procent vid 20 till 29 års ålder och 32,7 procent från 30 års ålder. I kohorter med systematisk årlig OGTT har diabetes påvisats hos mindre än 5 procent av barn yngre än 10 år, 15 till 20 procent av ungdomar, cirka 40 procent av personer mellan 20 och 39 år och mer än 50 procent efter 40 års ålder [1]. Registerbaserade uppskattningar är sannolikt för låga eftersom screeningfrekvensen är ofullständig, särskilt bland vuxna.

Viktiga riskfaktorer är:

• stigande ålder
• exokrin pankreasinsufficiens
• CFTR-genotyper associerade med svår CF
• kvinnligt kön
• CF-relaterad leversjukdom
• upprepade pulmonella exacerbationer
• systemisk glukokortikoidbehandling
• enteral eller parenteral nutrition
• transplantation och behandling med kalcineurinhämmare
• familjeanamnes på typ 2-diabetes
• övervikt eller obesitas, som blivit vanligare under behandling med högeffektiva CFTR-modulatorer

CFRD har prognostisk betydelse utöver traditionella diabeteskomplikationer. Insulinbrist bidrar till proteinkatabolism, minskad fettfri massa och försämrat nutritionsstatus. Samtidigt kan hyperglykemi underlätta inflammatoriska och infektiösa processer i luftvägarna. Klinisk försämring kan börja redan innan diagnostiska diabetesgränser uppnås [2,5].

I en kanadensisk registerstudie var kvinnligt kön i kombination med CFRD förknippat med en ökad mortalitetsrisk, med hazardkvot 1,8. Malnutrition och upprepade exacerbationer var också starka riskfaktorer [6]. Skillnaderna i prognos har minskat med förbättrad CF-vård, strukturerad screening och tidigare insulinbehandling, men CFRD är fortfarande en markör för ökad sjukdomsbörda.

Patofysiologi

Insulinbrist är den centrala mekanismen

Defekt CFTR-funktion leder till trögflytande pankreassekret, obstruktion av pankreasgångar, exokrin vävnadsskada, fibros och fettinlagring. Skadan omfattar efter hand även de Langerhanska öarna. Betacellsmassan minskar, öarnas arkitektur störs och sekretionen från beta-, alfa- och pankreaspolypeptidceller påverkas [1,7].

Den tidigaste funktionella avvikelsen är vanligen fördröjd eller försvagad första fas av insulinsekretionen. Fasteglukos kan därför förbli normalt under lång tid, medan glukos stiger snabbt efter måltider eller glukosbelastning. Med fortsatt betacellsförlust utvecklas mer varaktig hyperglykemi och slutligen fastehyperglykemi.

Autoimmun betacellsdestruktion är inte typisk för CFRD. Personer med CF kan dock samtidigt utveckla typ 1-diabetes. Autoantikroppsanalys är särskilt motiverad vid diabetes före 10 års ålder, ketoacidos, snabbt insjuknande, annan autoimmun sjukdom eller tydlig familjeanamnes på autoimmunitet [1].

Varierande insulinresistens

Insulinkänsligheten är ofta relativt välbevarad vid stabil CF utan diabetes. Insulinresistensen ökar däremot vid:

• akut och kronisk infektion
• systemisk inflammation
• glukokortikoidbehandling
• svår leversjukdom
• graviditet
• transplantation
• stigande ålder
• övervikt och obesitas

Denna variation förklarar varför en person kan ha normala glukosvärden i stabil fas men uttalad hyperglykemi under en pulmonell exacerbation. I en studie av vuxna med exacerbation hade 44 procent slumpmässigt glukos minst 7,8 mmol/L. Bland tio personer utan känd diabetes som undersöktes med CGM hade nio betydande tid över 7,8 mmol/L [8].

CFTR-modulatorer

Elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor kan förbättra nutritionsstatus, lungfunktion och inflammationsgrad. En systematisk översikt av 13 huvudsakligen små observationsstudier fann förbättring av minst ett glykemiskt mått i flertalet studier, men effekten varierade betydligt mellan individer [9]. Vissa patienter kan behöva lägre insulindoser efter insättning och hypoglykemi kan förekomma.

Etablerad CFRD ska inte betraktas som botad enbart för att glukosvärden förbättras efter CFTR-modulering. Insulin ska minskas försiktigt utifrån CGM eller strukturerade kapillära mätningar. Årlig OGTT-screening ska tills vidare fortsätta hos personer utan känd CFRD även under högeffektiv modulatorbehandling [1].

Klinisk bild

Tidig CFRD är ofta kliniskt tyst. Ungefär två tredjedelar kan sakna klassiska diabetessymtom vid diagnos [4]. Diagnosen hittas därför vanligen genom planerad screening eller under en situation med ökat insulinbehov.

Möjliga symtom och kliniska signaler är:

• oförklarad viktnedgång eller utebliven viktuppgång
• avplanande längdtillväxt hos barn
• försämrad muskelmassa
• tilltagande trötthet
• oförklarad nedgång i FEV1
• fler eller svårare pulmonella exacerbationer
• polyuri och polydipsi
• nattlig polyuri
• dehydrering
• försämrad glukoskontroll under sondmatning
• återkommande oral eller genital candidos

Polyuri och polydipsi uppträder ofta sent eftersom hyperglykemin initialt främst är kortvarig och postprandiell. Ketoacidos är ovanlig eftersom basal insulinsekretion vanligen finns kvar. Ketoacidos ska därför väcka misstanke om samtidig typ 1-diabetes, uttalad stresshyperglykemi eller annan akut metabol störning.

Spontan hypoglykemi kan förekomma även utan insulinbehandling. Efter OGTT har hypoglykemi rapporterats hos 7 till 60 procent, beroende på definition och population. Möjliga mekanismer är fördröjd insulinsekretion, nedsatt glukagonsvar, malnutrition och varierande gastrointestinal absorption [1,10]. Patienten bör erbjudas mat efter avslutad OGTT och informeras om symtom på hypoglykemi.

Utredning och diagnostik

Årlig screening

Alla personer med CF bör erbjudas årlig OGTT från senast 10 års ålder. Tidigare screening kan vara motiverad vid dålig tillväxt, viktnedgång, försämrad lungfunktion, enteral nutrition eller upprepade exacerbationer. Personer med bevarad exokrin pankreasfunktion har lägre risk. Vid upprepade normala resultat kan ett intervall på tre till fem år övervägas individuellt, men detta bör beslutas av CF-teamet [1].

OGTT genomförs efter minst 8 timmars fasta med 1,75 g glukos/kg, högst 75 g. Venöst plasmaglukos mäts minst vid 0 och 120 minuter. Ett värde vid 60 minuter kan ge prognostisk information och identifiera tidiga glukosstegringar, men det finns ännu ingen allmänt accepterad diagnostisk 1-timmesgräns för CFRD.

Gränsen 6,1 mmol/L för förhöjt fasteglukos används i många CF-klassifikationer, medan vissa allmänna diabetesriktlinjer använder 5,6 mmol/L. Skillnaden påverkar riskklassificering men inte diabetesgränsen 7,0 mmol/L.

Diagnoskriterier under stabilt hälsotillstånd

CFRD kan diagnostiseras om något av följande föreligger [1]:

Utan entydiga symtom bör ett patologiskt resultat verifieras med ett nytt laboratorieprov, helst samma test eller en ny OGTT. CFRD-datum definieras som första tillfället då kriterierna uppfylldes, även om glukostoleransen senare förbättras. Detta är viktigt eftersom komplikationsrisk relaterar till sjukdomsduration [1].

HbA1c är användbart när det är förhöjt, men ett normalt värde utesluter inte CFRD. I en nätverksmetaanalys hade HbA1c bara cirka 48 till 49 procents sensitivitet mot OGTT, med specificitet omkring 81 till 82 procent [3]. Låg sensitivitet kan bero på kortvariga postprandiella glukosstegringar, varierande erytrocytöverlevnad och relativt normala glukosvärden mellan måltiderna.

Fasteglukos har samma begränsning och bör inte användas som enda screeningtest. Fruktosamin, glykerat albumin och 1,5-anhydroglucitol saknar validerade gränsvärden och rekommenderas inte rutinmässigt [3,11].

CGM

CGM kan identifiera postprandiell hyperglykemi och hypoglykemi som missas av fasteglukos, HbA1c och ibland OGTT. I en nätverksmetaanalys hade två dygns CGM 86 procents sensitivitet och 76 procents specificitet jämfört med 2-timmars OGTT [3]. Resultaten är dock beroende av valda CGM-gränser, och OGTT är i studierna både referensstandard och ett ofullständigt mått på vardagsglykemin.

CGM rekommenderas därför för:

• behandlingsstyrning vid insulinbehandlad CFRD
• kartläggning av postprandiella mönster
• misstänkt nattlig hyperglykemi under sondmatning
• utredning av återkommande hypoglykemisymtom
• dosanpassning vid CFTR-modulator, glukokortikoidbehandling eller exacerbation

CGM ska ännu inte ensam användas för att ställa eller utesluta CFRD. Förhöjda sensorvärden hos en person utan känd diabetes ska bekräftas med laboratoriemetod. En Cochraneöversikt fann inga randomiserade studier som kunde avgöra om CGM-styrd behandling förbättrar kliniska utfall jämfört med kapillära glukosmätningar [12].

Särskilda situationer

Pulmonell exacerbation och glukokortikoider

Vid exacerbation som kräver intravenösa antibiotika eller vid systemisk glukokortikoidbehandling mäts fasteglukos och 2-timmars postprandiellt glukos under minst 48 timmar. CFRD kan diagnostiseras om fasteglukos minst 7,0 mmol/L eller 2-timmars postprandiellt glukos minst 11,1 mmol/L kvarstår längre än 48 timmar [1].

OGTT är olämpligt som rutin under akut sjukdom. Normalisering efter tillfrisknande upphäver inte en diagnos som uppfyllt kriterierna, men insulinbehovet kan minska snabbt.

Enteral nutrition

Vid start av kontinuerlig nattlig sondmatning kontrolleras glukos före matningen, mitt under matningen och direkt efter avslut. CFRD kan diagnostiseras om glukos mitt under eller efter matningen är minst 11,1 mmol/L under två separata dygn [1].

Graviditet

Personer med CF utan känd CFRD bör genomgå 75 g OGTT vid 12 till 16 samt 24 till 28 graviditetsveckor. Glukos mäts vid 0, 60 och 120 minuter. Graviditetsdiabetes föreligger om minst ett värde uppfyller följande:

• fasteglukos minst 5,1 mmol/L
• 1-timmes glukos minst 10,0 mmol/L
• 2-timmars glukos minst 8,5 mmol/L

Graviditetsdiabetes är inte automatiskt CFRD. Ny OGTT utförs 6 till 12 veckor efter avslutad graviditet [1]. Vid redan etablerad CFRD krävs gemensam handläggning av CF-team, diabetolog och specialistmödravård. En fransk registerstudie fann fler kejsarsnitt vid pregestationell CFRD, 48 procent jämfört med 21,4 procent, men ingen säker skillnad i prematuritet eller födelsevikt [13].

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Person med CF<br>utan känd CFRD"] --> B["Årlig OGTT från<br>senast 10 års ålder"]
B --> C["Fasteglukos och<br>2-timmars glukos"]
C -->|"Diabeteskriterium"| D["Bekräfta med nytt prov<br>om tydliga symtom saknas"]
C -->|"Inget diabeteskriterium"| E["Normal eller avvikande<br>glukostolerans"]
D --> F["Diagnos CFRD<br>starta insulin"]
E -->|"Normal"| G["Ny OGTT om ett år"]
E -->|"IGT eller indeterminant"| H["Tätare klinisk bedömning<br>överväg CGM"]
A --> I["Exacerbation, steroider<br>eller sondmatning"]
I --> J["Fasteglukos och riktade<br>postprandiella mätningar"]
J -->|"Kvarstående hyperglykemi"| F
J -->|"Ingen kvarstående hyperglykemi"| K["Fortsatt ordinarie<br>årlig screening"]

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen ska:

1. motverka insulinbrist och katabolism
2. förbättra eller bevara vikt, muskelmassa och tillväxt
3. minska symtomgivande hyperglykemi
4. förebygga mikroangiopati
5. undvika hypoglykemi och onödig behandlingsbörda
6. fungera tillsammans med CF-behandling, nutritionsplan och fysisk aktivitet

Patienten bör följas av ett multidisciplinärt team med CF-läkare, diabetolog, diabetessjuksköterska och dietist. Psykologiskt stöd kan behövas eftersom CFRD lägger ytterligare egenvård ovanpå en redan omfattande CF-behandling.

Insulinbehandling

Insulin är rekommenderad förstahandsbehandling vid CFRD [1,14]. Det ersätter den centrala hormonbristen, har anabol effekt och kan anpassas till varierande måltider, sondmatning, exacerbationer och glukokortikoider.

Vid CFRD utan fastehyperglykemi dominerar postprandiella glukosstegringar. Snabbverkande insulin till huvudmåltider är då ofta en lämplig start. Vid fastehyperglykemi, nattlig hyperglykemi eller glukosstegring mellan måltiderna behövs vanligen basalinsulin i kombination med måltidsinsulin.

I CFRD Therapy Trial fick deltagare med CFRD utan fastehyperglykemi insulin aspart 0,5 E per 15 g kolhydrat före måltider. Under året före behandling hade deras BMI minskat med 0,30 enheter. Under ett års insulinbehandling ökade BMI med 0,39 enheter, medan repaglinids initiala effekt inte kvarstod. Ingen säker skillnad sågs i lungfunktion eller sjukhusinläggningar [15].

Det finns ingen universell dosalgoritm för CFRD. Insulinbehovet är ofta lågt i stabil fas men kan öka kraftigt vid infektion, glukokortikoider eller kontinuerlig nutrition. Nedanstående doser är studerade startregimer, inte obligatoriska standarddoser.

Kapillärt glukos bör mätas minst fyra gånger dagligen vid flerdosinsulin om CGM inte används. För många behövs mätning före och efter måltid, vid sänggående, under sondmatning, vid fysisk aktivitet och vid sjukdom. CGM är önskvärt vid insulinbehandling och kan minska bördan av upprepade stick.

Vid frekvent hypoglykemi, varierande måltider eller skiftande insulinbehov kan insulinpump vara lämplig. Hybrid closed loop kan övervägas, även om systemen inte är särskilt utvecklade eller godkända för CFRD i alla länder. I en retrospektiv studie av 13 ungdomar och vuxna ökade tiden inom 3,9 till 10,0 mmol/L efter övergång till hybrid closed loop, utan säker ökning av tid i hypoglykemi [17].

Glukosmål

För de flesta vuxna och ungdomar kan följande mål användas som utgångspunkt:

HbA1c-målet individualiseras vid svår lungsjukdom, transplantation, graviditet, kort förväntad överlevnad, nedsatt hypoglykemimedvetenhet eller återkommande allvarlig hypoglykemi. Ett lågt HbA1c får inte tolkas som god kontroll om CGM visar stora glukossvängningar.

Perorala och andra glukossänkande läkemedel

Insulin föredras eftersom CFRD huvudsakligen är ett insulinbristtillstånd och insulin har anabol effekt. Cochraneöversikten identifierade endast fyra små randomiserade studier med sammanlagt 145 vuxna. Den kunde inte visa att något studerat läkemedel var klart överlägset för glykemisk kontroll, lungfunktion eller nutritionsstatus, och evidensen var överlag osäker [18].

En randomiserad studie med 75 inkluderade patienter fann liknande HbA1c efter två år med repaglinid och insulin. Den genomsnittliga skillnaden mellan grupperna var 0,4 procentenheter till insulinets fördel, men konfidensintervallet korsade noll [19]. Trots detta saknas säker evidens för att repaglinid ger insulinets anabola fördelar eller förbättrar CF-specifika utfall.

Perorala läkemedel rekommenderas därför inte rutinmässigt. Ett tidsbegränsat försök med repaglinid kan i undantagsfall övervägas vid tidig, asymtomatisk CFRD utan fastehyperglykemi när patienten avböjer insulin, men endast med nära uppföljning och beredskap att byta till insulin.

Metformin kan ge gastrointestinala biverkningar, viktnedgång och problem vid hypoxi eller svår leversjukdom. SGLT2-hämmare medför risk för viktförlust, dehydrering, genitala infektioner och ketoacidos. GLP-1-receptoragonister kan orsaka illamående, långsammare ventrikeltömning och viktnedgång. DPP-4-hämmare har otillräckligt dokumenterad nytta. Dessa preparat kan i enskilda fall bli aktuella vid samtidig obesitas och uttalad insulinresistens, men detta är specialistbehandling och ofta användning utanför godkänd indikation för CFRD.

Nutrition

Nutritionsbehandlingen ska följa modern CF-vård, inte en generell restriktiv diabetesdiet. Energi- och proteinbehov, viktutveckling, lungfunktion, pankreasenzymbehandling och effekt av CFTR-modulatorer vägs samman. Nyare riktlinjer betonar individualiserad nutritionsbedömning eftersom både undernäring och obesitas förekommer [20].

Praktiska principer är:

• begränsa inte energiintaget rutinmässigt för att sänka glukos
• behåll tillräckligt proteinintag och energi för vikt, tillväxt och muskelmassa
• optimera pankreasenzymer för att minska malabsorption
• använd kolhydraträkning för insulindosering, inte som skäl att undvika kolhydrater
• fördela stora mängder snabbt absorberbara kolhydrater över måltider och mellanmål när detta kan göras utan att äventyra energiintaget
• kombinera gärna kolhydrater med protein och fett för jämnare absorption
• sockerhaltiga drycker kan begränsas om de inte behövs för viktuppgång, fysisk aktivitet eller behandling av hypoglykemi
• om vikt eller BMI stiger över önskat intervall under CFTR-modulatorbehandling ska energiintaget omvärderas individuellt

Enbart nutritionsbehandling är inte tillräcklig vid diagnostiserad CFRD.

Enteral nutrition

Insulinets verkningstid ska matchas till matningens duration. Vid kortare bolusmatning kan snabbverkande insulin vara tillräckligt. Vid kontinuerlig nattlig matning kan en kombination av snabbverkande insulin vid start och intermediärt eller långverkande insulin behövas. Kontrollera glukos före, mitt under och efter matningen tills regimen är stabil.

Insulin måste minskas eller utebli om matningen avbryts. Patienten och vårdgivare ska ha en skriftlig reservplan för pumpstopp, illamående, blockerad sond och annan oplanerad avslutning.

Akut sjukdom och glukokortikoider

Vid exacerbation ökar insulinbehovet ofta, ibland flera gånger jämfört med stabil fas. Dosökningen styrs av täta mätningar eller CGM. Efter förbättring och utsättning av glukokortikoider kan behovet minska snabbt, vilket kräver aktiv nedtrappning.

Vid prednisolon ses hyperglykemi ofta främst efter lunch och på kvällen. Extra måltidsinsulin eller intermediärt insulin kan passa bättre än att enbart höja nattligt basalinsulin. Vid dexametason eller upprepade steroiddoser kan effekten vara mer dygnstäckande.

Sjukhusvård kräver individuell planering eftersom matintag, fysioterapi, intravenösa glukoslösningar, sondmatning och steroiddoser varierar. Insulinpump kan i vissa fall fortsätta användas om patienten är kapabel och avdelningen har tydlig ansvarsfördelning [21].

Hypoglykemi

Alla insulinbehandlade patienter ska få utbildning om symtom, prevention och behandling av hypoglykemi. Glukagon ska ordineras när insulin eller annat hypoglykemiframkallande läkemedel används. Närstående bör instrueras i användningen.

Vid glukos under 3,9 mmol/L och bibehållen vakenhet ges vanligen snabbverkande kolhydrat, följt av ny kontroll efter cirka 15 minuter. Mängden behöver anpassas eftersom CF-patienter kan ha långsam eller varierande absorption. Efter svår hypoglykemi, medvetslöshet eller kramp ges glukagon eller intravenöst glukos och orsaken utreds.

Återkommande hypoglykemi motiverar granskning av:

• insulinets timing i relation till måltid
• malabsorption och pankreasenzymdos
• avbruten sondmatning
• fysisk aktivitet
• alkohol
• förbättrad insulinkänslighet efter behandlad infektion
• nyligen insatt CFTR-modulator
• lever- eller njurfunktionsnedsättning
• spontan CF-relaterad hypoglykemi

Fysisk aktivitet

Måttlig aerob fysisk aktivitet omkring 150 minuter per vecka rekommenderas om lungfunktion och övrigt hälsotillstånd medger detta [1]. Insulin och extra kolhydrat anpassas efter aktivitetens typ och duration. Patienten bör bära snabbverkande kolhydrat och vid behov glukagon. CGM-trend ska vägas samman med symtom eftersom sensorglukos släpar efter blodglukos under snabb förändring.

Uppföljning och prognos

Regelbunden uppföljning

CFRD bör följas minst kvartalsvis och samordnas med CF-besöken. Vid varje besök bedöms:

• HbA1c
• CGM-data eller glukosdagbok
• hypoglykemi och hypoglykemimedvetenhet
• insulindoser och injektionsteknik
• vikt, BMI och kroppssammansättning när tillgängligt
• längd och tillväxthastighet hos barn
• kost, pankreasenzymbehandling och enteral nutrition
• FEV1 och exacerbationsfrekvens
• följsamhet och behandlingsbörda
• blodtryck
• CFTR-modulatorer, glukokortikoider och andra läkemedel
• graviditetsönskemål
• psykisk hälsa och diabetesrelaterad oro

HbA1c ska inte vara det enda måttet på behandlingsresultat. Stabil vikt, bevarad muskelmassa, tillväxt, minskade glukostoppar och frånvaro av hypoglykemi är minst lika viktiga.

Mikroangiopati

CFRD kan orsaka retinopati, nefropati, perifer neuropati och autonom neuropati. I en amerikansk kohort med minst tio års CFRD och fastehyperglykemi hade 14 procent mikroalbuminuri och 16 procent retinopati [22]. I en brittisk vuxenkohort hade 22,7 procent mikroalbuminuri och 17,2 procent diabetesrelaterad retinopati, men samtidig CF-sjukdom och annan organpåverkan kan bidra till njurfynden [23].

Årlig komplikationsscreening inleds fem år efter CFRD-diagnosen, eller vid debut av fastehyperglykemi om det tidigare diagnosdatumet är osäkert:

• ögonbottenfotografering eller dilaterad ögonundersökning
• urin-albumin/kreatinin-kvot
• serumkreatinin och skattad GFR
• fotstatus och neurologisk undersökning
• blodtryck vid varje besök

Albuminuri ska bekräftas eftersom feber, infektion, fysisk aktivitet och antibiotikabehandling kan ge övergående stegring. Vid hypertoni eller albuminuri används i princip sedvanlig diabetesbehandling, men generell salt- eller proteinrestriktion bör undvikas om den hotar CF-patientens nutritionsstatus [1].

Makrovaskulär risk

Historiskt har aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom varit ovanlig vid CFRD, och rutinscreening utöver allmänna rekommendationer har haft begränsat stöd. Situationen förändras när personer med CF lever längre och övervikt, hypertoni och dyslipidemi blir vanligare. Lipidprofil bör därför kontrolleras årligen vid CFRD och bevarad pankreasfunktion. Vid pankreasinsufficiens och låg kardiovaskulär risk kan femårsintervall vara rimligt, men tätare uppföljning behövs vid obesitas, hypertoni, hereditet eller CFTR-modulatorassocierad viktuppgång [1].

Prognos

Prognosen påverkas främst av lungfunktion, nutritionsstatus och exacerbationer. CFRD är associerad med ökad pulmonell sjuklighet och mortalitet, men tidig upptäckt och behandling har förbättrat utfallet. Mikroangiopati blir framför allt relevant vid längre diabetesduration och fastehyperglykemi.

Patienter med nedsatt eller indeterminant glukostolerans har ökad risk att utveckla CFRD. Evidensen är dock otillräcklig för generell insulinbehandling innan diagnostiska kriterier uppfylls. En italiensk systematisk översikt bedömde att insulin kan övervägas individuellt vid prediabetes, särskilt vid viktnedgång, försämrad lungfunktion eller uttalad hyperglykemi under exacerbationer, men underlaget är svagt och internationella riktlinjer rekommenderar ännu inte rutinbehandling [24].

Högeffektiva CFTR-modulatorer kan förbättra glukosregleringen hos vissa, men förhindrar eller botar inte säkert CFRD. Insulinbehov och hypoglykemirisk ska omvärderas efter insättning, samtidigt som etablerad screening och komplikationsuppföljning fortsätter.

Källor

1. Ode KL m.fl. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2022. PMID: 36537525
2. Sandouk Z m.fl. Cystic fibrosis related diabetes (CFRD) prognosis. Journal of Clinical and Translational Endocrinology 2021. PMID: 34926166
3. Izsák VD m.fl. Screening Methods for Diagnosing Cystic Fibrosis-Related Diabetes: A Network Meta-Analysis of Diagnostic Accuracy Studies. Biomolecules 2021. PMID: 33807165
4. Jones GC, Sainsbury CAR. A Practical Approach to Glucose Abnormalities in Cystic Fibrosis. Diabetes Therapy 2016. PMID: 27752941
5. Kelly A, Moran A. Update on cystic fibrosis-related diabetes. Journal of Cystic Fibrosis 2013. PMID: 23562217
6. Stephenson AL m.fl. A contemporary survival analysis of individuals with cystic fibrosis: a cohort study. European Respiratory Journal 2015. PMID: 25395034
7. Moheet A, Moran A. New Concepts in the Pathogenesis of Cystic Fibrosis-Related Diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35106591
8. Merjaneh L m.fl. Role of hyperglycemia in cystic fibrosis pulmonary exacerbations. Journal of Cystic Fibrosis 2023. PMID: 37394317
9. Salazar-Barragan M, Taub DR. The Effects of Elexacaftor, Tezacaftor, and Ivacaftor on Blood Glucose in Patients With Cystic Fibrosis: A Systematic Review. Cureus 2023. PMID: 37575762
10. Moheet A m.fl. Hypoglycemia in cystic fibrosis: Prevalence, impact and treatment. Journal of Cystic Fibrosis 2019. PMID: 31679723
11. Waugh N m.fl. Screening for cystic fibrosis-related diabetes: a systematic review. Health Technology Assessment 2012. PMID: 22572153
12. Toner A m.fl. Continuous glucose monitoring systems for monitoring cystic fibrosis-related diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34844283
13. Reynaud Q m.fl. Pregnancy outcome in women with cystic fibrosis-related diabetes. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2017. PMID: 28646623
14. Moheet A, Moran A. Pharmacological management of cystic fibrosis related diabetes. Expert Review of Clinical Pharmacology 2018. PMID: 29268054
15. Moran A m.fl. Insulin therapy to improve BMI in cystic fibrosis-related diabetes without fasting hyperglycemia: results of the cystic fibrosis related diabetes therapy trial. Diabetes Care 2009. PMID: 19592632
16. Ballmann M m.fl. Open randomised prospective comparative multi-centre intervention study of patients with cystic fibrosis and early diagnosed diabetes mellitus. BMC Pediatrics 2014. PMID: 24620855
17. Scully KJ m.fl. The Effect of Control IQ Hybrid Closed Loop Technology on Glycemic Control in Adolescents and Adults with Cystic Fibrosis-Related Diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics 2022. PMID: 35020476
18. Onady GM, Stolfi A. Drug treatments for managing cystic fibrosis-related diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33075159
19. Ballmann M m.fl. Repaglinide versus insulin for newly diagnosed diabetes in patients with cystic fibrosis: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes and Endocrinology 2018. PMID: 29199116
20. Wilschanski M m.fl. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guideline on nutrition care for cystic fibrosis. Clinical Nutrition 2024. PMID: 38169175
21. Rasouli N m.fl. Cystic fibrosis-related diabetes in adults: inpatient management of 121 patients during 410 admissions. Journal of Diabetes Science and Technology 2012. PMID: 23063029
22. Schwarzenberg SJ m.fl. Microvascular complications in cystic fibrosis-related diabetes. Diabetes Care 2007. PMID: 17322485
23. Kempegowda P m.fl. Retinopathy and microalbuminuria are common microvascular complications in cystic fibrosis-related diabetes. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 35154634
24. Mozzillo E m.fl. Diabetes and Prediabetes in Children With Cystic Fibrosis: A Systematic Review of the Literature and Recommendations of the Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetes. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 34017312