Gleasonpoäng för prostatacancer

Klinisk bakgrund

Gleasonpoängen är det dominerande prognostiska verktyget för lokaliserad prostatacancer och styr i princip alla behandlingsbeslut efter histopatologisk diagnostik. Instrumentet fyller två funktioner samtidigt: det sammanfattar tumörens histologiska aggressivitet till en enda poäng, och det översätter denna poäng till en ISUP-gradgrupp som är direkt kopplad till riskstratifiering och val mellan aktiv övervakning, strålbehandling och kirurgi. Utan en strukturerad gradering skulle beslutet om behandlingsintensitet vid låg- och intermediärrisk sjukdom bli godtyckligt, med risk för såväl overtreatment av indolenta tumörer som undertreatment av aggressiva sådana.

Beräkning av Gleasonpoäng

Gleasonpoängen är summan av de två vanligaste arkitektoniska mönstren i tumören, graderade på en skala från 1 till 5, där lägre siffra innebär mer väl differentierad, glandulär arkitektur och högre siffra innebär sämre differentiering med fasta strängar, cribriiforma mönster eller nekros:

$$\text{Gleasonpoäng} = \text{primärt mönster} + \text{sekundärt mönster}$$

Det primära mönstret är det vanligaste mönstret i tumören. Det sekundära mönstret är det näst vanligaste. Om tumören är enhetlig, med endast ett mönster, används detta som både primärt och sekundärt (exempelvis 3+3=6). I modern praxis tilldelas i princip aldrig mönster 1 eller 2; lägsta poäng på en biopsi är därmed 3+3=6, motsvarande ISUP-gradgrupp 1.

ISUP-gradgrupperna, antagna vid ISUP-konsensuskonferensen 2014 och av WHO 2016 [2], översätter Gleasonpoängen till fem prognostiskt distinkta kategorier:

Det kliniskt väsentliga är att 3+4 och 4+3 sorterar i olika gradgrupper (2 respektive 3), eftersom studier visat signifikant sämre prognos för 4+3 [2]. Vid Gleasonpoäng 8 kan primär- och sekundärmönstren vara 4+4, 3+5 eller 5+3, men samtliga sorteras till gradgrupp 4.

Det ursprungliga Gleason-systemet härleddes ur en kohort från Veterans Administration Cooperative Urological Research Group på 1960-talet, där Donald F. Gleason graderade prostatacarcinom utifrån lågförstoringens arkitektoniska mönster och korrelerade dessa till överlevnad [1]. Systemet reviderades vid ISUP-konsensus 2005 och genomgick sin senaste stora revision vid konsensuskonferensen 2014, då cribriforma och glomeruloida körtlar explicit klassificerades som mönster 4 och gradgruppssystemet introducerades [2].

Tolkning i praktiken

ISUP-gradgruppen är den operationaliserbara variabeln som behandlingsbeslut bygger på, inte råpoängen i sig. Tabellen nedan sammanfattar hur gradgrupperna förhåller sig till riskstratifiering och typiska handläggningsvägar.

Aktiv övervakning är väl validerad för gradgrupp 1. I en nordamerikansk multicenterkohort om 2 155 män med favorabel-risk prostatacancer (90% gradgrupp 1) och medianuppföljning 7,2 år var den 10-åriga incidensen av metastas 1,4% och prostatacancerspecifik mortalitet 0,1% [4]. För gradgrupp 2 kan aktiv övervakning övervägas under strikta villkor: en nederländsk kohort visade att 54% av patienter med biopsi-gradgrupp 2 utan cribriform/intraduktal komponent hade gradgrupp $\geq$3 eller cribriform/intraduktal komponent vid prostatektomipreparatet [3], varför kompletterande riskmarkörer (PI-RADS 5, hög andel mönster 4, kliniskt stadium T3) bör beaktas innan säker övervakning kan garanteras [3].

Validering och prestanda

ISUP-gradgruppssystemet validerades vid sin introducering i en multiinstitutionell studie omfattande över 20 000 prostatektomipreparat, över 16 000 biopsier och drygt 5 000 biopsier följda av strålbehandling [2]. En systematisk översikt av Offermann m.fl., som inkluderade 15 studier publicerade 2016 till 2018, fände att majoriteten av studierna tilldelade det nya gradgruppssystemet högre prognostisk noggrannhet än det tidigare Gleason-systemet, med biokemisk recidiv som vanligaste effektmått [3]. En viktig brist som noterades var dock att endast i en delmängd av studierna hade historiska prov regraderats enligt de nya ISUP-kriterierna, snarare än att de bara omsorterats till de nya gradgrupperna, vilket kan ha överestimerat vinsten.

Biopsigradens förmåga att förutse prostatektomipreparatets grad är begränsad av provtagningsproblematik. En metaanalys omfattande 10 studier och 1 215 män visade att MR-målstyrd biopsi var mindre benägen att uppgraderas vid prostatektomi än systematisk biopsi (OR 2,47; 95% KI 1,48–4,14; p = 0,001) [5]. I en nederländsk kohort uppgraderades biopsi-gradgrupp 2 till gradgrupp $\geq$3 vid prostatektomi hos 24% av patienterna, medan 3,9% nedgraderades [3]. För gradgrupp 1 anges uppgraderingsfrekvenser på 43 till 67% i systematiska biopsier [3], vilket illustrerar att biopsipoängen ska tolkas med försiktighet särskilt vid beslut om aktiv övervakning.

Begränsningar

Gleasonpoängen bygger på morfologisk bedömning av arkitektoniska mönster och fångar inte molekylära egenskaper, tumörmikromiljö eller immunologiska faktorer. Följande specifika begränsningar är viktiga att känna till:

Mönster 1 och 2 tilldelas praktiskt taget aldrig i modern biopsipratkis. Poänger under 3+3=6 är extremt ovanliga, och kalkylatorns värden för mönster 1 och 2 är teoretiskt behållna för kontinuitet men knappast relevanta i kliniskt arbete.

Biopsi underskattar graden. Cribriform/intraduktal komponent har en biopsikänslighet på 45–57% och specificitet 87–93% [3]. Cirka 40% av män med biopsi-gradgrupp 2 utan cribriform på biopsi har cribriform/intraduktal komponent vid prostatektomi [3]. Vid beslut om aktiv övervakning för gradgrupp 2 bör andel mönster 4, PI-RADS-resultat och kliniskt stadium vägas in som kompletterande riskmarkörer, inte enbart själva poängen.

Målstyrd biopsi minskar uppgraderingsrisken jämfört med enbart systematisk biopsi [5], men eliminerar inte samplingfelet helt.

Interobservatorvariabilitet. Gränsdragningen mellan mönster 3 och 4 (särskilt "poorly formed glands") är känd för att vara subjektivberoende. ISUP-konsensus 2014 slog fast att små, särligt utformade körtlar ("poorly formed glands") mellan välformade körtlar inte ensamt motiverar mönster 4, och att gränsfall vid crush-artefakter ska tilldelas den lägre graden [2].

För intraduktal carcinoma (IDC-P) utan invasiv komponent ska Gleasonpoäng inte tilldelas, enligt ISUP-konsensus 2014 [2], eftersom IDC-P per definition är associerat med aggressiv sjukdom men inte är en självständig invasiv cancer. I praktiken förekommer den dock oftast tillsammans med invasiv adenokarcinom.

Gleasonpoängen är inte tillräckligt som ensam prognostisk variabel. Den ska alltid tolkas tillsammans med PSA, kliniskt stadium, tumörvolym på biopsi och bildfynd. Vid aktiv övervakning bör dessutom andel mönster 4 och närvaro av cribriform/intraduktal komponent rapporteras separat, eftersom dessa utgör oberoende riskmarkörer som inte ryms i själva poängsumman [3].

Källor

1. Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep 1966;50(3):125–8. PMID: 5948714
2. Epstein JI, Egevad L, Amin MB m.fl. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol 2016;40(2):244–52. PMID: 26492179
3. van der Slot MA, Seyrek N, Kweldam CF m.fl. Percentage Gleason pattern 4 and PI-RADS score predict upgrading in biopsy Grade Group 2 prostate cancer patients without cribriform pattern. World J Urol 2022;40(11):2723–2729. PMID: 36190529
4. Newcomb LF, Schenk JM, Zheng Y m.fl. Long-Term Outcomes in Patients Using Protocol-Directed Active Surveillance for Prostate Cancer. JAMA 2024;331(24):2084–2093. PMID: 38814624
5. Goel S, Shoag JE, Gross MD m.fl. Concordance Between Biopsy and Radical Prostatectomy Pathology in the Era of Targeted Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol 2020;3(1):10–20. PMID: 31492650