Reviderat internationellt stadieindelningssystem för multipelt myelom (R-ISS)

Klinisk bakgrund

Multipelt myelom har en uttalat heterogen prognos, från indolent sjukdom under årtionden till aggressivt förlopp med död inom månader. Det ursprungliga International Staging System (ISS), baserat enbart på S-beta-2-mikroglobulin och S-albumin, ger en grov riskindelning men saknar cytogenetisk information och återspeglar inte tumörens biologiska aggressivitet. ISS lämnar dessutom en stor mellangrupp (stadie II) där spridningen i utfall är som störst. R-ISS togs fram av International Myeloma Working Group (IMWG) för att integrera ISS med de tre viktigaste prognostiska cytogenetiska avvikelserna och serum-LDH, och därmed skapa en mer granulär och biologiskt förankrad riskstratifiering.

Beräkning av R-ISS

R-ISS bygger på fyra variabler: S-beta-2-mikroglobulin, S-albumin, högrisk-FISH och LDH. Först beräknas ISS-stadie:

$$\text{ISS I: } \beta_2\text{-M} < 3{,}5 \text{ mg/L och albumin} \geq 3{,}5 \text{ g/dL}$$ $$\text{ISS III: } \beta_2\text{-M} \geq 5{,}5 \text{ mg/L}$$ $$\text{ISS II: alla övriga}$$

Därefter kombineras ISS-stadie med cytogenetik och LDH:

$$\text{R-ISS I} = \text{ISS I} + \text{standardrisk-cytogenetik} + \text{normalt LDH}$$ $$\text{R-ISS III} = \text{ISS III} + (\text{högrisk-FISH eller förhöjt LDH})$$ $$\text{R-ISS II} = \text{alla övriga kombinationer}$$

Högrisk-FISH definieras som del(17p), t(4;14) och/eller t(14;16). Förhöjt LDH betyder värde över övre normalgräns för det aktuella laboratoriet.

Härledningskohorten utgjordes av 3 060 patienter med nydiagnostiserat symtomatiskt myelom från 11 internationella prospektiva studier, med data för ISS, FISH och LDH tillgängliga samtidigt [1]. Medianålder var cirka 65 år och 65 % genomgick autolog stamcellstransplantation (ASCT) som primärbehandling. Behandlingen var heterogen och inkluderade både konventionell kemoterapi, proteasominhibitorer och immunmodulerande läkemedel. Vid en medianuppföljning på 46 månader var 5-års överlevnad (OS) 82 % i R-ISS I, 62 % i R-ISS II och 40 % i R-ISS III; motsvarande 5-års progressionsfri överlevnad (PFS) var 55 %, 36 % respektive 24 % [1].

Tolkning i praktiken

R-ISS är ett prognostiskt, inte terapeutiskt, instrument. Det anger relativ risk men dikterar inte behandlingsval i sig. Stadieindelningen används främst för stratifiering i kliniska studier och för att sätta förväntningar med patienten.

För patienter i R-ISS III bör man överväga mer intensiva regimer, tidig remissionsutvärdering med avancerade metoder och remission med minimal residual sjukdom (MRD) som mål. Samtidigt är det viktigt att notera att R-ISS inte tar hänsyn till patientens biologiska ålder, komorbiditet eller prestationsstatus, faktorer som i praktiken ofta väger tyngre än poängen vid val av behandlingsintensitet.

Validering och prestanda

I en oberoende grekisk kohort om 475 okvalda, konsekutiva patienter (medianålder 67 år, 20 % med eGFR under 30 ml/min/1,73 m², endast 36 % genomgick ASCT) bekräftades R-ISS som ett robust verktyg [2]. Fördelningen var 18 % R-ISS I, 64 % R-ISS II och 18 % R-ISS III, jämfört med 28 %, 62 % och 10 % i härledningskohorten. Den högre andelen R-ISS III berodde på fler ISS III-patienter i denna oselekterade population. 5-års OS var 77 %, 53 % respektive 19 %, något lägre än i härledningskohorten men med bibehållen signifikant separation mellan stadierna. I multivariat analys var R-ISS en oberoende prognostisk faktor med hazardkvot 1,68 för R-ISS II mot I och 3,8 för R-ISS III mot I [2]. R-ISS behöll sin diskriminerande förmåga oavsett behandlingstyp (bortezomibbaserad, immunmodulerande, med eller utan ASCT) och åldersgrupp.

En japansk realvärldskohort om 400 patienter (medianålder 72 år, 96 % behandlade med bortezomib) visade däremot en svaghet: R-ISS kunde inte signifikant skilja stadie II från stadie III avseende OS (median 63,4 vs 54,7 månader, P = 0,32) [3]. AUC för OS var lägre för R-ISS än för ISS (0,608 vs 0,659, P = 0,029). Orsaken var att patienter med t(4;14) var signifikant yngre och hade en förbättrad överlevnad under bortezomibbehandling, vilket "flyttade upp" dem till R-ISS III där de samtidigt hade en relativt gynnsam prognos. När t(4;14) exkluderades från högriskdefinitionen (modifierad R-ISS) återfick systemet diskrimineringsförmåga mellan stadie II och III [3].

Begränsningar

R-ISS gäller för nydiagnostiserat symtomatiskt myelom. Det är inte validerat för relaps/refraktär sjukdom eller för smoldering myelom.

Cirka 60 % av patienter hamnar i R-ISS II, en intermediärgrupp med stor spridning i utfall. Poängen ger där begränsad vägledning. En andra revision, R2-ISS, har tag fram av European Myeloma Network inom HARMONY-projektet på 10 843 patienter [4]. R2-ISS lägger till gain/amplifikation av 1q (1q+) och använder ett additivt poängsystem med fyra riskgrupper istället för tre, vilket ger en bättre uppdelning av intermediärgruppen. R2-ISS är dock ännu inte lika etablerad i klinisk rutin som R-ISS.

FISH-analyser kräver renade plasmaceller (CD138-selektion) och kvaliteten varierar mellan laboratorier. Hos patienter med svårt njursvikt (eGFR under 30 ml/min/1,73 m²) blir S-beta-2-mikroglobulin förhöjt oberoende av tumörens storlek, vilket driver patienter mot ISS III och R-ISS III på grund av njurfunktionen snarare än sjukdomsburden. I den grekiska valideringskohorten kunde R-ISS inte signifikant separera stadierna hos patienter med eGFR under 30 [2].

LDH är en ospecifik markör som kan vara förhöjd vid andra tillstånd än myelom, och normalt LDH utesluter inte aggressiv sjukdom. Poängen är statisk vid en tidpunkt och återspeglar inte behandlingssvar eller dynamiska förändringar.

Källor

1. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S m.fl. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863-2869. PMID: 26240224
2. Kastritis E, Terpos E, Roussou M m.fl. Evaluation of the Revised International Staging System in an independent cohort of unselected patients with multiple myeloma. Haematologica 2017;102(3):593-599. PMID: 27789676
3. Abe Y, Sunami K, Yamashita T m.fl. Improved survival outcomes and relative youthfulness of multiple myeloma patients with t(4;14) receiving novel agents are associated with poorer performance of the revised international staging system in a real aging society. Oncotarget 2019;10(5):595-605. PMID: 30728910
4. D'Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ m.fl. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project. J Clin Oncol 2022;40(29):3406-3418. PMID: 35605179