AL-amyloidos: diagnostik, riskstratifiering och behandling

Sammanfattning

Systemisk immunoglobulinlättkedjeamyloidos, AL-amyloidos, orsakas vanligen av en liten klonal plasmacellspopulation som producerar felveckade fria lätta kedjor. Dessa är både direkt vävnadstoxiska och bildar amyloidfibriller. Hjärta och njurar drabbas oftast. Diagnosen ska misstänkas vid oförklarad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion eller ökad kammarväggstjocklek, nefrotiskt syndrom, albuminuri, autonom eller perifer neuropati, hepatomegali, makroglossi, periorbitala purpura eller en oförklarad kombination av flera sådana fynd. För diagnos krävs påvisat amyloid i vävnad och säker typning som immunoglobulinlättkedjeamyloid. En monoklonal komponent ensam bevisar inte AL-amyloidos.

Utredningen ska utan dröjsmål omfatta serum- och urinimmunfixation, fria lätta kedjor i serum, benmärgsundersökning inklusive flödescytometri och FISH, kartläggning av organengagemang samt hjärt- och njurriskklassificering. Samtidig bukfettsaspiration och benmärgsbiopsi kan ofta bekräfta diagnosen utan biopsi från ett riskorgan. Vid negativ screeningbiopsi och stark klinisk misstanke krävs riktad organbiopsi. Amyloid bör helst typas med laserdissektion och masspektrometri.

Prognosen avgörs framför allt av hjärtengagemang. Mayo 2004 med europeisk modifiering och Mayo 2012 är de mest använda systemen. Patienter med NT-proBNP över 8 500 ng/L och förhöjt troponin, stadium IIIb enligt europeisk modifiering, har mycket hög tidig mortalitet och behöver omedelbar, individualiserad behandling vid ett erfaret centrum. Standardbehandling vid nydiagnostiserad systemisk AL-amyloidos är daratumumab i kombination med bortezomib, cyklofosfamid och dexametason. Dosintensiteten måste anpassas till hjärtsvikt, hypotension, neuropati, njurfunktion och allmäntillstånd. Målet är minst mycket god partiell hematologisk respons, helst komplett respons, så snabbt som möjligt. Autolog stamcellstransplantation är aktuell för noggrant selekterade patienter. Organstödjande behandling, särskilt försiktig diures, behandling av ortostatism och arytmier samt infektionsprofylax, är avgörande eftersom organresponsen vanligen kommer betydligt senare än den hematologiska responsen.

Bakgrund och epidemiologi

AL-amyloidos är en klonal B-cellsjukdom, vanligen en plasmacellssjukdom, där en monoklonal lätt kedja antar en instabil struktur, felveckas och bildar extracellulära amyloidfibriller. Klonen är ofta liten och uppfyller inte kriterier för multipelt myelom. Trots detta kan en låg koncentration av amyloidogen lätt kedja orsaka snabbt progredierande och livshotande organskada [1].

Den internationellt uppskattade incidensen är omkring 10 fall per miljon invånare och år, men mörkertalet är sannolikt betydande [2]. I en svensk registerstudie ökade den registrerade incidensen från 10,5 till 15,1 fall per miljon mellan 2011 och 2019. Medianöverlevnaden i den svenska populationen var 56 månader, med betydande överrisk för hjärt- och njursvikt jämfört med bakgrundsbefolkningen [3].

Medianåldern vid diagnos ligger vanligen omkring 65 år och sjukdomen är något vanligare hos män. AL-amyloidos kan förekomma tillsammans med multipelt myelom, men majoriteten har en mindre plasmacellsklon. I enstaka fall är ursprunget en annan B-cellsklon, exempelvis ett lymfoplasmacytiskt lymfom.

Sjukdomen diagnostiseras ofta sent eftersom debutsymtomen är ospecifika och fördelas mellan flera specialiteter. Patienter med dominerande hjärtengagemang förefaller ha särskilt stor risk för diagnostisk fördröjning [4]. Tidig diagnos är avgörande. Omkring en fjärdedel av patienterna har i historiska och populationsbaserade material avlidit inom sex månader, huvudsakligen på grund av avancerad amyloidkardiomyopati [5].

Patofysiologi av betydelse för handläggningen

Organskadan beror på två samverkande mekanismer:

1. Cirkulerande amyloidogena lätta kedjor har direkt toxisk effekt, särskilt på kardiomyocyter och endotel.
2. Extracellulära amyloidfibriller stör vävnadens arkitektur och funktion.

Den direkta toxiciteten förklarar varför hjärtbiomarkörer ibland förbättras snabbt när produktionen av den patologiska lätta kedjan stoppas, innan någon större minskning av amyloidmassan kan förväntas. Behandlingen riktas därför mot den bakomliggande klonen och ska inte avvaktas i väntan på radiologisk eller histologisk regress.

Organresponsen kommer vanligen senare än den hematologiska responsen. Patienten kan således ha kvar svår hjärtsvikt, nefrotiskt syndrom eller neuropati under månader trots att klonen har undertryckts. Stödjande behandling måste därför pågå parallellt med klonriktad behandling [6].

Klinisk bild

Hjärta och njurar är de vanligaste målorganen, men alla organ utom centrala nervsystemet kan engageras. Kombinationen av fynd är ofta mer diagnostiskt vägledande än ett enskilt symtom.

När AL-amyloidos bör misstänkas

Njuren är engagerad hos ungefär 50 till 80 procent. Proteinuri dominerar, medan kraftigt sänkt glomerulär filtration inte alltid föreligger vid diagnos. Hjärtsvikt utvecklas hos omkring 30 till 40 procent, men subklinisk hjärtpåverkan är vanligare [6].

Perifer neuropati förekommer hos cirka 20 till 30 procent och autonom neuropati hos ungefär 15 procent. Makroglossi och karpaltunnelsyndrom är klassiska men inte känsliga fynd. Makroglossi förekommer bara hos omkring 10 till 20 procent [6].

Hjärtpåverkan

Amyloidkardiomyopati ger vanligen koncentrisk ökning av vänster och höger kammares väggtjocklek, diastolisk dysfunktion, förmaksförstoring och liten slagvolym. Ejektionsfraktionen kan vara normal till sent i förloppet. Global longitudinell strain är nedsatt och relativ apikal bevaring kan förekomma, men fyndet är inte specifikt för AL-amyloidos.

EKG kan visa låg QRS-amplitud, pseudoinfarktmönster, förmaksflimmer eller retledningshinder. Kombinationen av låg QRS-amplitud och ökad väggtjocklek är suggestiv men saknas hos många patienter.

Synkope är ett allvarligt tecken. Möjliga orsaker är avancerad lågflödeshemodynamik, autonom hypotension, takyarytmi eller bradyarytmi. Patienten behöver skyndsam rytm- och cirkulationsbedömning.

Njurpåverkan

Glomerulär amyloidinlagring ger huvudsakligen albuminuri. Nefrotiskt syndrom kan orsaka uttalade ödem trots låg effektiv cirkulerande blodvolym, vilket gör diuretikabehandlingen svår. Isolerad kärlinlagring kan i stället ge snabbt försämrad njurfunktion med relativt liten proteinuri.

Blödnings- och trombosrisk

AL-amyloidos kan samtidigt öka risken för trombos och blödning. Förmaksmyopati, förmaksflimmer, hjärtsvikt, nefrotiskt syndrom och immunmodulerande läkemedel ökar trombosrisken. Amyloidinlagring i kärl och mag-tarmkanal, faktor X-brist, njursvikt och skörhet ökar blödningsrisken. Intrakardiella tromber har rapporterats även vid sinusrytm, särskilt vid avancerad hjärtpåverkan [7].

Utredning och diagnostik

Utredningen ska genomföras snabbt och helst samordnas mellan hematologi, kardiologi, njurmedicin, klinisk patologi och vid behov neurologi. AL-amyloidos bör betraktas som ett brådskande tillstånd när hjärtbiomarkörerna är kraftigt förhöjda eller patienten har hypotension, synkope eller progredierande hjärtsvikt.

Diagnostiska grundkrav

Diagnosen systemisk AL-amyloidos kräver:

1. Kongoröttpositivt amyloid i vävnad, med karakteristisk dubbelbrytning i polariserat ljus.
2. Typning som visar att fibrillerna består av immunoglobulinlättkedja.
3. Påvisad förenlig klonal plasmacells- eller B-cellssjukdom.
4. Kliniskt eller laboratoriemässigt stöd för systemisk sjukdom och relevant organengagemang.

En monoklonal gammopati och amyloid i vävnad räcker inte utan säker fibrilltypning. Monoklonal gammopati är vanlig hos äldre och kan samexistera med ATTR-, AA- eller annan amyloidos.

Initial laboratorieutredning

Följande analyser bör tas vid misstanke:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin, eGFR, natrium, kalium, kalcium och albumin
• leverstatus inklusive alkaliskt fosfatas
• laktatdehydrogenas
• serumelfores med immunfixation
• urinelfores med immunfixation
• fria kappa- och lambdakedjor i serum med kvot
• NT-proBNP eller BNP
• högkänsligt troponin T eller I
• urinprotein eller albumin kvantifierat i dygnsurin eller med albumin-kreatininkvot
• immunglobuliner
• protrombintid, APTT och fibrinogen
• tyreoideastimulerande hormon
• vid blödning eller förlängd protrombintid, faktor X-aktivitet.

Serumelfores utan immunfixation är otillräcklig eftersom den monoklonala komponenten ofta är liten eller enbart består av fria lätta kedjor. Serum- och urinimmunfixation ska kombineras med fria lätta kedjor. Njursvikt höjer båda lätta kedjorna och kan påverka kvoten, vilket måste beaktas vid tolkningen [8].

Skillnaden mellan involverad och icke involverad fri lätt kedja betecknas dFLC:

dFLC = involverad FLC minus icke involverad FLC

Vilken lätt kedja som är involverad avgörs av klonaliteten och immunfixationen, inte enbart av vilket absolutvärde som är högst.

Vävnadsdiagnostik och amyloidtypning

Bukfettsaspiration och benmärgsbiopsi bör vanligen utföras samtidigt. Kombinationen har hög diagnostisk känslighet och kan minska behovet av hjärt-, njur- eller leverbiopsi [9]. Benmärgsbiopsin ska bedömas både för amyloid och för klonstorlek.

Om dessa undersökningar är negativa men misstanken kvarstår ska biopsi tas från det kliniskt engagerade organet, exempelvis njure, hjärta, lever, mag-tarmkanal eller perifer nerv. Valet styrs av sannolik diagnostisk nytta och ingreppsrisk. Leverbiopsi kan medföra betydande blödningsrisk och ska inte användas lättvindigt.

Amyloidtypen bör fastställas med laserdissektion och masspektrometri när metoden är tillgänglig, särskilt vid:

• oklar eller motsägelsefull immunhistokemi
• svag eller dubbel färgning för lätta kedjor
• samtidig monoklonal gammopati och misstänkt ATTR-amyloidos
• atypisk organfördelning
• negativ eller inkonklusiv lättkedjefärgning.

I en njurbiopsiserie hade rutinmässig immunfluorescens 84,6 procents sensitivitet och 92,4 procents specificitet jämfört med masspektrometri. I drygt 12 procent blev klassificeringen felaktig eller otillräcklig [10].

Benmärgsundersökning

Benmärgsaspiration och biopsi ska omfatta:

• morfologisk kvantifiering av plasmaceller
• flödescytometri för liten klonal plasmacellspopulation
• FISH på anrikade plasmaceller
• vid misstanke om lymfoplasmacytisk klon, kompletterande immunfenotypning och molekylär diagnostik.

Relevanta FISH-fynd innefattar t(11;14), som förekommer hos nära hälften i vissa serier, 1q21-förstärkning, hyperdiploidi och mer sällan högriskavvikelser typiska för myelom. Benmärgsplasmaceller över 10 procent och särskilt 20 procent eller mer är associerade med sämre prognos. Samtidigt ska patienten bedömas avseende kriterier för multipelt myelom [8].

Kartläggning av organengagemang

Hjärt-MR kan ge starkt stöd för amyloidkardiomyopati men kan inte ensam säkert skilja AL från ATTR. Typiska fynd är diffus subendokardiell eller transmural sen gadoliniumuppladdning, högt nativt T1 och ökad extracellulär volym [11].

Teknetiummärkt skelettscintigrafi används primärt för ATTR-diagnostik. Ett starkt myokardupptag kan endast användas som icke invasivt bevis för ATTR-kardiomyopati när serum- och urinimmunfixation samt fria lätta kedjor inte visar någon monoklonal gammopati. Vid monoklonal komponent krävs vävnadstypning, eftersom upptag kan förekomma vid AL och en monoklonal gammopati kan samexistera med ATTR.

flowchart TD
A["Klinisk misstanke om<br>systemisk amyloidos"] --> B["Serum- och urinimmunfixation<br>samt fria lätta kedjor"]
B --> C["Kartlägg hjärta, njurar<br>och övriga organ"]
C --> D["Bukfettsaspiration och<br>benmärgsbiopsi"]
D -->|"Amyloid påvisat"| E["Typa amyloid med<br>masspektrometri"]
D -->|"Negativt men stark misstanke"| F["Biopsi från kliniskt<br>engagerat organ"]
F --> E
E -->|"AL-typ"| G["Klonutredning, stadieindelning<br>och omedelbar behandlingsplan"]
E -->|"Annan typ"| H["Avstå AL-behandling<br>och utred specifik amyloidos"]

Differentialdiagnoser

Den viktigaste diagnostiska risken är att tillskriva en monoklonal gammopati ett organfynd som egentligen orsakas av en annan amyloidtyp eller en icke amyloid sjukdom.

En njurbiopsi är särskilt viktig när en patient med monoklonal gammopati har njurskada som inte säkert kan tillskrivas amyloid. Utredningen ska då skilja AL från andra former av monoklonal gammopati av renal betydelse [12].

Riskstratifiering

Hjärtrisk

Hjärtpåverkan är den starkaste prognostiska faktorn. Biomarkörerna påverkas samtidigt av njurfunktion, förmaksflimmer, vätskestatus och andra hjärtsjukdomar. Proverna ska därför tas när patientens kliniska tillstånd är dokumenterat och helst före behandlingsstart.

Mayo 2004 utvecklades utifrån troponin och NT-proBNP och separerade tre tydliga prognosgrupper [13]. Mayo 2012 lade till dFLC som mått på klonbörda. I ursprungskohorten var medianöverlevnaden 94,1, 40,3, 14 respektive 5,8 månader för stadium I till IV, men dessa historiska överlevnadstal ska inte direkt överföras till patienter som får modern daratumumabbehandling [14].

Stadium IIIb, systoliskt blodtryck under 100 mmHg, återkommande synkope, hög NYHA-klass, förmaksflimmer och låg slagvolym identifierar patienter med särskilt hög tidig risk. Dessa patienter var exkluderade från den registreringsgrundande ANDROMEDA-studien och behöver ofta reducerad startdos och tät övervakning.

Troponingränser är assayspecifika. Ett laboratorieresultat från högkänslig metod ska inte utan validerad konvertering sättas in i ett system utvecklat med konventionellt troponin T.

Njurrisk

Renalt stadium förutsäger dialysrisk men inte primärt totalöverlevnad.

Systemet har validerats i två stora kohorter [15]. Hjärt- och njurstadium beskriver olika riskdimensioner och ska dokumenteras separat.

Faktorer som påverkar behandlingsval

Utöver formella stadier ska följande vägas in:

• ålder och biologisk skörhet
• funktionsstatus
• systoliskt blodtryck och ortostatism
• NYHA-klass och diuretikabehov
• arytmier och retledningssjukdom
• njur- och leverfunktion
• perifer och autonom neuropati
• plasmacellsandel och FISH-fynd
• förekomst av multipelt myelom
• möjlighet till autolog stamcellstransplantation.

Behandling

Behandlingen bör planeras vid eller i samråd med ett centrum med erfarenhet av AL-amyloidos. Målet är att snabbt och säkert stoppa produktionen av den amyloidogena lätta kedjan. Full myelomdos är inte automatiskt lämplig, eftersom patienter med AL-amyloidos ofta har låg cirkulatorisk reserv och större känslighet för steroider, vätska, neuropati och arytmier.

Förstahandsbehandling

Daratumumab i kombination med cyklofosfamid, bortezomib och dexametason, Dara-CyBorD, är internationell standard för de flesta patienter med nydiagnostiserad systemisk AL-amyloidos [1].

I ANDROMEDA randomiserades 388 patienter till sex cykler CyBorD med eller utan subkutant daratumumab, följt av daratumumab var fjärde vecka i upp till totalt 24 cykler. Hematologisk komplett respons uppnåddes hos 53,3 procent med daratumumab jämfört med 18,1 procent i kontrollgruppen. Vid sex månader var hjärtresponsen 41,5 jämfört med 22,2 procent och njurresponsen 53,0 jämfört med 23,9 procent [16].

Patienter med stadium IIIb ingick inte, vilket begränsar evidensen för full dos i denna grupp. Där används ofta stegvis intensifiering, lägre steroiddos och ibland initialt färre läkemedel.

Tillgänglighet, subvention och godkänd indikation kan förändras och svensk läkemedelsbegränsning måste kontrolleras mot aktuella nationella beslut och regionala rutiner.

Bortezomib ges helst subkutant och en gång per vecka. En metaanalys av bortezomibbaserade behandlingar visade en sammanvägd hematologisk svarsfrekvens på 72 procent och komplett respons hos 35 procent. Perifer neuropati var den vanligast rapporterade toxiciteten [17].

Anpassning vid avancerad hjärtamyloidos

Patienter med stadium IIIb eller uttalad klinisk hjärtsvikt bör bedömas omgående. Praktiska principer är:

• starta behandling utan onödig fördröjning
• minimera intravenös vätska
• reducera dexametason tydligt
• överväg reducerad initial bortezomibdos
• följ vikt, blodtryck, ortostatism, njurfunktion, elektrolyter och rytm tätt
• överväg inneliggande start vid synkope, svår hypotension eller instabil vätskebalans
• intensifiera först efter dokumenterad tolerans.

Målet är fortfarande djup klonrespons, men överintensiv behandling kan orsaka vätskeretention, hypotension, arytmi, infektion eller tidig död.

Autolog stamcellstransplantation

Högdos melfalan med autolog stamcellstransplantation kan ge långvarig komplett respons hos selekterade patienter. Endast en minoritet är lämplig vid diagnos. Bedömningen ska göras vid erfaret transplantationscentrum.

Typiska lämplighetsfaktorer är:

• biologisk ålder vanligen högst cirka 70 år
• gott funktionsstatus
• begränsad hjärtpåverkan, vanligen inte stadium IIIb
• systoliskt blodtryck minst omkring 90 mmHg
• frånvaro av okontrollerad arytmi eller synkope
• acceptabel njur-, lever- och lungfunktion
• begränsat antal svårt engagerade organ.

Exakta kriterier varierar mellan centrum. Stamcellsmobilisering kan i sig orsaka vätskeretention och cirkulatoriska komplikationer. Riskanpassad melfalandos används, men 200 mg/m² ger generellt djupare respons än reducerad dos hos patienter som tolererar den [18].

I daratumumaberan är transplantationens optimala placering inte klarlagd genom randomiserade studier. Den kan övervägas tidigt hos välselekterade patienter eller som konsolidering när Dara-CyBorD inte gett tillräckligt djup respons [19].

Otillräcklig respons, refraktär sjukdom och återfall

Fria lätta kedjor ska bedömas tidigt, vanligen efter varje cykel. Vid stigande iFLC, utebliven tydlig minskning eller progredierande hjärtbiomarkörer bör behandlingen omprövas redan efter en till två cykler, särskilt vid avancerad hjärtsjukdom.

Valet vid återfall beror på tidigare behandling, remissionens längd, organfunktion, neuropati, FISH och om patienten är daratumumabexponerad. Alternativ kan omfatta:

• återanvändning av daratumumab hos tidigare känslig patient efter längre behandlingsfritt intervall
• proteasomhämmarbaserad behandling om bortezomibkänslighet och tolerans finns
• immunmodulerande läkemedel, exempelvis lenalidomid eller pomalidomid, vanligen med reducerad startdos
• melfalanbaserad behandling
• autolog stamcellstransplantation hos lämplig patient
• venetoklax vid t(11;14), helst inom klinisk studie eller efter specialistbedömning
• klinisk studie med bispecifik antikropp, CAR-T-cellsterapi eller amyloidriktad antikropp.

Evidensen efter primär daratumumabbehandling är begränsad och någon etablerad standardsekvens finns ännu inte [20]. Immunmodulerande läkemedel kan höja NT-proBNP utan säker hjärtprogression och kan ge vätskeretention, njurfunktionspåverkan, cytopenier och trombos.

Venetoklax är inte etablerad standardbehandling för AL-amyloidos, men är biologiskt attraktivt vid t(11;14). I en retrospektiv studie av 26 tungt förbehandlade patienter, varav 88 procent hade t(11;14), var den hematologiska svarsfrekvensen 88 procent. Infektioner, inklusive ett infektionsrelaterat dödsfall, förekom och resultaten behöver bekräftas prospektivt [21].

Stödjande behandling

Hjärtsvikt och ödem

Loopdiuretika är basen och kombineras ofta med en aldosteronantagonist. Små dosändringar kan ge stora hemodynamiska effekter. Daglig vikt och täta kontroller av kreatinin, natrium och kalium är värdefulla.

ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare och beta-blockerare tolereras ofta dåligt på grund av låg slagvolym, hypotension och autonom neuropati. Det finns ingen etablerad mortalitetsvinst specifikt vid AL-kardiomyopati. Icke dihydropyridina kalciumantagonister bör i regel undvikas. Digoxin kan användas endast med stor försiktighet, låg dos och koncentrationskontroll.

Förmaksflimmer tolereras ofta dåligt. Amiodaron är vanligen det mest användbara rytmläkemedlet. Antikoagulation bör övervägas generöst vid förmaksflimmer, men individualiseras efter njurfunktion, blödning, faktor X-brist och fallrisk. Transesofageal ekokardiografi bör övervägas inför elkonvertering även efter antikoagulation på grund av den höga trombbenägenheten [7].

Pacemaker sätts på sedvanliga indikationer vid symtomgivande bradykardi eller avancerat retledningshinder. Nyttan av primärpreventiv implanterbar defibrillator är osäker, eftersom plötslig död ofta orsakas av elektromekanisk dissociation snarare än defibrillerbar arytmi.

Njursjukdom och nefrotiskt syndrom

Saltrestriktion och loopdiuretika används, ibland tillsammans med aldosteronantagonist. Överdriven diures kan förvärra ortostatism och njursvikt. Albumininfusion kan undantagsvis användas vid svår hypoalbuminemi och diuretikarefraktära ödem, men effekten är kortvarig.

Blockad av renin-angiotensinsystemet kan minska proteinuri men tolereras ofta dåligt vid hypotension. Trombosprofylax vid nefrotiskt syndrom måste vägas mot AL-associerad blödningsrisk. Njuretransplantation kan övervägas hos utvalda patienter med stabil djup hematologisk respons.

Ortostatisk hypotension

Åtgärda läkemedel som sänker blodtrycket, använd kompressionsstrumpor och anpassa vätske- och saltintag till samtidig hjärt- och njursjukdom. Midodrin är förstahandsalternativ när icke farmakologiska åtgärder är otillräckliga. Droxidopa eller pyridostigmin kan övervägas i specialistvård. Fludrokortison kan förvärra ödem och hjärtsvikt och är ofta olämpligt [6].

Neuropati

Gabapentin, pregabalin eller duloxetin kan användas vid neuropatisk smärta. Tricykliska antidepressiva kan förvärra ortostatism och bör användas försiktigt. Vid tilltagande neuropati under bortezomib ska dosen reduceras eller preparatet avbrytas.

Infektionsprofylax

Antiviral profylax mot herpes zoster ska ges under bortezomib- och daratumumabbehandling. Vaccination mot influensa, covid-19 och pneumokocker bör säkerställas. Pneumocystisprofylax övervägs utifrån steroiddos, lymfopeni och övrig immunsuppression. Intravenöst immunglobulin kan övervägas vid uttalad hypogammaglobulinemi och återkommande allvarliga infektioner.

Uppföljning och prognos

Tidig monitorering

Under inledande behandling bör följande följas minst inför varje cykel och oftare vid högriskhjärtsjukdom:

• symtom, NYHA-klass och funktionsstatus
• vikt, blodtryck liggande och stående samt tecken till övervätskning
• blodstatus, kreatinin, eGFR, elektrolyter, albumin och leverstatus
• fria lätta kedjor och dFLC
• serumimmunfixation, och urinimmunfixation när komplett respons bedöms
• NT-proBNP och troponin
• proteinuri och njurfunktion med regelbundna intervall
• neuropati, infektioner och behandlingstoxicitet.

NT-proBNP ska tolkas tillsammans med njurfunktion, rytm och vätskestatus. En isolerad stegring under immunmodulerande behandling innebär inte automatiskt hjärtprogression.

Hematologisk respons

Dessa kriterier har validerats mot överlevnad. Förändringar i FLC och NT-proBNP redan efter tre månader var prognostiskt betydelsefulla [22]. Hos patienter med lågt dFLC vid diagnos är standardkriterierna mindre känsliga. En dFLC under 10 mg/L används då som ett viktigt mål, förutsatt att ursprungligt dFLC varit mätbart.

Normal FLC-kvot kan vara missvisande vid njursvikt eller om även den icke involverade lätta kedjan är supprimerad. Responsen måste därför bedömas samlat med immunfixation, absoluta FLC-värden och klondata.

Minimal kvarvarande sjukdom i benmärg med känslig flödescytometri eller sekvensering kan ge ytterligare prognostisk information hos patienter i komplett respons, men är ännu inte ensam grund för rutinmässigt behandlingsbyte [8].

Organrespons

En etablerad hjärtrespons är en minskning av NT-proBNP med mer än 30 procent och mer än 300 ng/L hos patienter vars utgångsvärde var minst 650 ng/L. Hjärtprogression definieras analogt som en ökning med mer än 30 procent och mer än 300 ng/L, men andra orsaker måste uteslutas.

Renal respons definieras som minst 30 procents minskning av proteinuri eller minskning till under 0,5 g per dygn, utan samtidig renal progression. Renal progression innebär minst 25 procents minskning av eGFR från utgångsvärdet [15].

Organrespons kan dröja 6 till 12 månader eller längre. Utebliven tidig organrespons är därför inte i sig indikation för behandlingsbyte om den hematologiska responsen är djup och organfunktionen stabil.

Långtidsuppföljning

Efter avslutad behandling kontrolleras patienten vanligen varannan till var tredje månad initialt och därefter var tredje till var sjätte månad vid stabil sjukdom. Kontrollerna ska omfatta FLC, immunfixation, hjärtbiomarkörer, njurfunktion, proteinuri och klinisk organstatus.

Hematologiskt återfall behöver inte alltid behandlas omedelbart, men behandling ska övervägas innan irreversibel organprogression uppstår. Trenden i dFLC, tidigare organrisk, remissionens längd och förändringar i NT-proBNP eller proteinuri väger tyngre än ett enstaka avvikande prov.

Prognosen har förbättrats betydligt med bortezomib och daratumumab. Patienter utan avancerad hjärtpåverkan som uppnår komplett eller mycket god partiell respons kan få lång överlevnad och successiv organåterhämtning. Avancerad hjärtamyloidos är fortfarande den största orsaken till tidig död. Snabb diagnos, korrekt amyloidtypning, omedelbar klonriktad behandling och kvalificerat organstöd är därför de viktigaste påverkbara prognosfaktorerna.

Källor

1. Palladini G, Milani P. Diagnosis and Treatment of AL Amyloidosis. Drugs 2023. PMID: 36652193
2. Kumar N m.fl. Global epidemiology of amyloid light-chain amyloidosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2022. PMID: 35854312
3. Mellqvist UH m.fl. Epidemiology and clinical outcomes of light-chain amyloidosis in Sweden: A nationwide population-based study. European Journal of Haematology 2023. PMID: 37533343
4. McCausland KL m.fl. Light Chain (AL) Amyloidosis: The Journey to Diagnosis. The Patient 2018. PMID: 28808991
5. Gertz MA, Dispenzieri A. Systemic Amyloidosis Recognition, Prognosis, and Therapy: A Systematic Review. JAMA 2020. PMID: 32633805
6. Jensen CE m.fl. Supportive Care and Symptom Management for Patients With Immunoglobulin Light Chain (AL) Amyloidosis. Frontiers in Oncology 2022. PMID: 35814419
7. Nicol M m.fl. Thromboembolism and bleeding in systemic amyloidosis: a review. ESC Heart Failure 2022. PMID: 34784656
8. Fotiou D, Theodorakakou F, Kastritis E. Biomarkers in AL Amyloidosis. International Journal of Molecular Sciences 2021. PMID: 34681575
9. Zanwar S, Gertz MA, Muchtar E. Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis: Diagnosis and Risk Assessment. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2023. PMID: 36630897
10. Gonzalez Suarez ML m.fl. The sensitivity and specificity of the routine kidney biopsy immunofluorescence panel are inferior to diagnosing renal immunoglobulin-derived amyloidosis by mass spectrometry. Kidney International 2019. PMID: 31447055
11. Dorbala S m.fl. ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI Expert Consensus Recommendations for Multimodality Imaging in Cardiac Amyloidosis: Part 2 of 2, Diagnostic Criteria and Appropriate Utilization. Circulation: Cardiovascular Imaging 2021. PMID: 34196222
12. Leung N m.fl. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nature Reviews Nephrology 2019. PMID: 30510265
13. Dispenzieri A m.fl. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. Journal of Clinical Oncology 2004. PMID: 15365071
14. Kumar S m.fl. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. Journal of Clinical Oncology 2012. PMID: 22331953
15. Palladini G m.fl. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood 2014. PMID: 25115890
16. Kastritis E m.fl. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34192431
17. Liu B m.fl. The efficacy and safety of bortezomib-based chemotherapy for immunoglobulin light chain amyloidosis: A systematic review and meta-analysis. European Journal of Internal Medicine 2019. PMID: 31447275
18. Sanchorawala V. High-Dose Melphalan and Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in AL Amyloidosis. Acta Haematologica 2020. PMID: 32248194
19. Chakraborty R m.fl. Role of autologous haematopoietic cell transplantation in the treatment of systemic light chain amyloidosis in the era of anti-CD38 monoclonal antibodies. Lancet Haematology 2023. PMID: 37802087
20. Bellofiore C, Palladini G, Milani P. Options for Rescue Treatment of Patients with AL Amyloidosis Exposed to Upfront Daratumumab. Current Oncology Reports 2024. PMID: 38896184
21. Lebel E m.fl. Venetoclax in Relapse/Refractory AL Amyloidosis, A Multicenter International Retrospective Real-World Study. Cancers 2023. PMID: 36980596
22. Palladini G m.fl. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. Journal of Clinical Oncology 2012. PMID: 23091105