Multipelt myelom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Multipelt myelom är en klonal plasmacellssjukdom som ska behandlas när patienten har myelomrelaterad organskada enligt CRAB-kriterierna eller någon biomarkör som definierar aktivt myelom enligt SLiM-kriterierna. Diagnosen kräver vanligen minst 10 procent klonala plasmaceller i benmärgen eller ett biopsiverifierat plasmocytom samt minst en myelomdefinierande händelse. Monoklonalt protein saknas hos en mindre andel patienter och normal serumelfores utesluter därför inte sjukdomen [1].

Basutredningen omfattar blodstatus, kreatinin och eGFR, korrigerat eller joniserat kalcium, albumin, laktatdehydrogenas, beta-2-mikroglobulin, serumelfores med immunfixation, immunglobuliner, fria lätta kedjor i serum, urinanalys, benmärgsundersökning med flödescytometri och cytogenetik samt modern helkroppsavbildning. Lågdos-CT av hela skelettet, FDG-PET/CT eller helkropps-MR är känsligare än konventionell skelettröntgen. Helkropps-MR är särskilt värdefull vid misstänkt smoldering myeloma och vid neurologiska symtom [2].

Behandlingsval styrs av transplantationslämplighet, biologisk ålder och skörhet, njurfunktion, cytogenetisk risk, sjukdomens tempo och tidigare exponering eller resistens. För transplantationslämpliga patienter är induktion med en kombination av anti-CD38-antikropp, proteasomhämmare, immunmodulerande läkemedel och dexametason, följd av högdos melfalan och autolog stamcellstransplantation, en central strategi. Daratumumab, bortezomib, lenalidomid och dexametason förbättrade progressionsfri överlevnad och MRD-negativitet jämfört med motsvarande trippelbehandling [3]. För äldre eller icke transplantationslämpliga patienter är daratumumab, lenalidomid och dexametason ett etablerat alternativ med visad överlevnadsvinst [4]. Doser och preparatval behöver anpassas till skörhet, cytopenier, njurfunktion, neuropati och infektionsrisk.

Återfall behandlas vanligen med en kombination av tre läkemedel från klasser som sjukdomen fortfarande är känslig för. CAR-T-celler och bispecifika antikroppar har stor aktivitet vid behandlingsresistent sjukdom men medför särskilda risker, framför allt cytokinfrisättningssyndrom, neurotoxicitet, långvariga cytopenier, hypogammaglobulinemi och allvarliga infektioner.

Bakgrund och epidemiologi

Multipelt myelom utgår från terminalt differentierade B-celler och kännetecknas av klonal plasmacellsproliferation i benmärgen. Plasmacellerna producerar vanligen ett monoklonalt komplett immunglobulin, oftast IgG eller IgA, eller enbart lätta kedjor. Icke sekretoriskt eller oligosekretoriskt myelom förekommer och kräver större vikt vid benmärgsdiagnostik och bilddiagnostik.

Sjukdomen föregås i praktiken alltid av monoklonal gammopati av oklar signifikans, MGUS, och ibland av ett kliniskt identifierbart stadium med smoldering myeloma. MGUS förekommer hos omkring 5 procent av vuxna i screenade populationer och progredierar i genomsnitt till malign plasmacellssjukdom med cirka 0,5 till 1 procent per år. Risken varierar med M-komponentens storlek, immunglobulintyp och kvoten mellan fria lätta kedjor [5].

Multipelt myelom är huvudsakligen en sjukdom hos äldre. Medianåldern vid diagnos är omkring 70 år, men sjukdomen förekommer även hos yngre vuxna. Hög ålder i sig ska inte likställas med skörhet eller utesluta effektiv behandling. Funktionsnivå, samsjuklighet, kognition, nutrition och förmåga att hantera behandling är ofta mer relevanta än kronologisk ålder. IMWG:s skörhetsbedömning och förenklade skörhetsskalor kan användas för att strukturera denna värdering [6].

Överlevnaden har förbättrats betydligt genom proteasomhämmare, immunmodulerande läkemedel, anti-CD38-antikroppar, autolog stamcellstransplantation och senare cellulär immunterapi. Prognosen är ändå starkt heterogen. En del patienter har långvarig sjukdomskontroll, medan plasmacellsleukemi, extramedullär sjukdom och multipla högriskavvikelser fortfarande är förenade med kort överlevnad.

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Myelomcellerna är beroende av benmärgens mikromiljö. Interaktioner med stromaceller, osteoklaster, osteoblaster, cytokiner och immunceller bidrar till tillväxt, läkemedelsresistens och osteolys. Ökad osteoklastaktivitet och hämmad osteoblastfunktion ger lytiska lesioner, kotkompressioner och hyperkalcemi. Till skillnad från osteoblastiska metastaser läker myelomlesioner ofta långsamt även när den hematologiska sjukdomen svarar.

Monoklonala lätta kedjor filtreras i glomeruli och kan bilda cylindrar tillsammans med Tamm-Horsfall-protein i distala tubuli. Detta orsakar cast-nefropati, som är ett hematologiskt och nefrologiskt akuttillstånd. Hyperkalcemi, dehydrering, infektion, NSAID, jodkontrast och renin-angiotensinsystemblockad kan förvärra njurskadan. Albuminuri som dominerande fynd talar mer för glomerulär skada, exempelvis AL-amyloidos eller light chain deposition disease, än för isolerad cast-nefropati.

Immunsvikten beror på suppression av normala immunglobuliner, störd antigenpresentation, nedsatt T-cellsfunktion, neutropeni och behandling. Infektionsrisken är särskilt hög under de första behandlingsmånaderna, vid återfall och under T-cellsriktad terapi.

Immunmodulerande läkemedel, särskilt i kombination med dexametason, antracyklin eller andra riskfaktorer, ökar risken för venös tromboembolism. Profylax ska därför väljas efter både trombosrisk och blödningsrisk [7].

Klinisk bild

Vanliga symtom och fynd

Myelom kan upptäckas genom skelettsmärta, anemi, njurfunktionsnedsättning, hyperkalcemi, återkommande infektioner eller en oväntad M-komponent. Typiska presentationer är:

• Ihållande rygg-, bröstkorgs- eller bäckensmärta.
• Kotkompression eller patologisk fraktur efter ringa trauma.
• Trötthet, dyspné och nedsatt fysisk kapacitet på grund av anemi.
• Polyuri, törst, förstoppning, konfusion eller muskelsvaghet vid hyperkalcemi.
• Akut eller subakut njurfunktionsförsämring.
• Upprepade luftvägsinfektioner, pneumoni eller sepsis.
• Viktnedgång och allmän funktionsförlust.
• Perifer neuropati, ibland relaterad till paraproteinet men oftare till samsjuklighet eller behandling.
• Hyperviskositet, främst vid hög koncentration av IgA eller mer sällan IgG.
• Tecken till AL-amyloidos, exempelvis nefrotiskt syndrom, hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion, ortostatism, makroglossi eller periorbitala blödningar.

Varningssymtom som kräver akut handläggning

Nytillkommen muskelsvaghet, känselnivå, gångsvårighet, ridbyxeanestesi eller blåsrubbning ska handläggas som hotande ryggmärgs- eller cauda equina-kompression. Akut MR av relevant spinalregion, ofta hela ryggraden, ska göras utan dröjsmål. Dexametason, strålbehandling och kirurgi övervägs utifrån neurologiskt status, spinal instabilitet, benfragment i spinalkanalen och förväntad överlevnad. Strålbehandling rekommenderas vid hotande eller symtomgivande kompression, terapiresistent lokal smärta och vissa patologiska frakturer. Kirurgi är särskilt relevant vid instabilitet, långbensfraktur eller mekanisk kompression av benfragment [8].

Svår hyperkalcemi, oligurisk njursvikt, sepsis, hyperviskositet och snabbt progredierande cytopenier kräver också akut bedömning.

Utredning och diagnostik

När myelom ska misstänkas

Utred för monoklonal gammopati vid oförklarad anemi, njurfunktionsnedsättning, hyperkalcemi, patologisk fraktur, multipla lytiska lesioner, uttalad skelettsmärta, hög sänka med normalt eller endast måttligt förhöjt CRP, proteinuri, hyperproteinemia, immunglobulinsuppression eller klinisk misstanke om AL-amyloidos. Befolkningsscreening för MGUS rekommenderas inte rutinmässigt [5].

Initial laboratorieutredning

Följande bör ingå:

• Blodstatus med differentialräkning och retikulocyter.
• Kreatinin, eGFR, natrium, kalium och urea.
• Joniserat kalcium eller albuminkorrigerat kalcium.
• Albumin, totalprotein, leverstatus, laktatdehydrogenas och urat.
• Beta-2-mikroglobulin för stadieindelning.
• Serumelfores och immunfixation.
• Kvantifiering av IgG, IgA och IgM.
• Fria kappa- och lambdakedjor i serum samt kvot.
• Urinsticka och kvantifiering av albuminuri och total proteinuri.
• Urinelektrofores och immunfixation, helst i dygnsurin när njurpåverkan eller lätta kedjor behöver karakteriseras.
• Blodgruppering och förenlighetsprov före anti-CD38-behandling, eftersom sådan behandling kan störa indirekt antiglobulintest.

Fria lätta kedjor ska tolkas i relation till njurfunktion. Nedsatt GFR kan öka båda kedjorna och bredda kvoten utan att det föreligger en klonal plasmacellssjukdom. Ett normalt serumelforesresultat utesluter inte lättkedjemyelom.

Benmärgsdiagnostik

Benmärgsaspirat och biopsi ska bedöma:

• Andel plasmaceller.
• Klonalitet med flödescytometri eller immunhistokemi.
• Morfologi och eventuell fibros.
• Cytogenetiska avvikelser med FISH på anrikade plasmaceller.

FISH-panelen bör åtminstone omfatta del(17p), t(4;14), t(14;16) och avvikelse i 1q. Tillägg av t(11;14) är viktigt eftersom avvikelsen har diagnostisk och potentiellt behandlingsprediktiv betydelse. Ett benmärgsprov kan underskatta tumörbördan på grund av fläckvis infiltration. Vid stark klinisk misstanke bör provsvaret vägas samman med bilddiagnostik och vid behov upprepas.

Diagnoskriterier

Diagnosen aktivt multipelt myelom kräver klonala benmärgsplasmaceller på minst 10 procent eller biopsiverifierat ben- eller mjukdelsplasmocytom, tillsammans med minst en myelomdefinierande händelse [1].

CRAB-fynd får endast tillskrivas myelomet när alternativa förklaringar är otillräckliga. En patient med diabetesnefropati och en liten M-komponent har exempelvis inte automatiskt myelomrelaterad njurskada.

Den höga FLC-kvoten ska verifieras och tolkas försiktigt vid infektion, inflammation och njursvikt. Snabba förändringar i biomarkörer eller bilddiagnostik stärker indikationen för behandling.

MGUS, smoldering myeloma och aktivt myelom

Vid smoldering myeloma kan 20/2/20-modellen användas för riskbedömning: M-komponent över 20 g/L, involverad/icke involverad FLC-kvot över 20 och benmärgsplasmaceller över 20 procent. Risken ökar med antalet faktorer. Dynamisk ökning av M-komponent eller lätta kedjor, sjunkande hemoglobin och nytillkomna fokala MR-fynd är också oroande. Observation är fortfarande standard för de flesta, medan behandling av högriskfall i första hand bör ske inom studie eller efter specialistkonferens.

Bilddiagnostik

Lågdos-CT av hela skelettet är en praktisk förstahandsmetod för att identifiera osteolytiska lesioner. FDG-PET/CT ger information om metabolt aktiv sjukdom, extramedullära manifestationer och behandlingssvar. Helkropps-MR med diffusionssekvenser är känsligast för diffus och fokal benmärgsinfiltration och är särskilt viktig när CT är negativ trots stark misstanke [2].

Konventionell skelettröntgen är mindre känslig och bör inte vara enda undersökning när modern helkroppsavbildning finns tillgänglig. Ett isolerat ökat FDG-upptag utan osteolys uppfyller inte i sig CRAB-kriteriet för skelettsjukdom, men kan motivera riktad MR eller biopsi.

Njursvikt

Vid njurpåverkan ska serumkreatinin, eGFR, fria lätta kedjor, dygnsurinprotein, urinelektrofores och immunfixation analyseras. Njurbiopsi bör övervägas när proteinurin huvudsakligen utgörs av albumin, när involverad fri lätt kedja är under 500 mg/L eller när orsaken annars är oklar [9].

flowchart TD
A["Misstänkt myelom<br>symtom eller M-komponent"] --> B["Blodstatus, kreatinin, kalcium<br>elfores, immunfixation och FLC"]
B --> C["Benmärgsprov med<br>flödescytometri och FISH"]
C --> D["Helkropps-CT, PET/CT<br>eller helkropps-MR"]
D --> E["Minst 10 procent klonala plasmaceller<br>eller plasmocytom"]
E -->|"Ja"| F["Bedöm CRAB<br>och SLiM"]
E -->|"Nej"| G["Överväg MGUS, annan diagnos<br>eller riktad biopsi"]
F -->|"Kriterium uppfyllt"| H["Aktivt multipelt myelom<br>behandlingsindikation"]
F -->|"Inget kriterium"| I["MGUS eller smoldering myeloma<br>riskanpassad uppföljning"]

Stadieindelning och riskvärdering

R2-ISS kombinerar ISS-stadium, laktatdehydrogenas, del(17p), t(4;14) och 1q-avvikelse. Poäng ges enligt följande: ISS II 1 poäng, ISS III 1,5 poäng, del(17p) 1 poäng, högt laktatdehydrogenas 1 poäng och 1q-avvikelse 0,5 poäng [10].

I utvecklingsmaterialet var medianöverlevnaden inte uppnådd i stadium I, 109,2 månader i stadium II, 68,5 månader i stadium III och 37,9 månader i stadium IV [10]. Resultaten kommer huvudsakligen från kliniska prövningar och ska inte användas som en exakt prognos för den enskilda patienten.

Riskvärderingen bör även väga in extramedullär sjukdom, cirkulerande plasmaceller, plasmacellsleukemi, snabbt stigande M-komponent, tidigt återfall och flera samtidiga cytogenetiska högriskavvikelser.

Differentialdiagnoser

M-komponent tillsammans med njur-, hjärt- eller nervskada ska inte avfärdas som MGUS innan monoklonal gammopati av klinisk signifikans och AL-amyloidos har bedömts.

Behandling

Övergripande principer

Behandling ska initieras vid aktivt myelom enligt SLiM-CRAB. Målet är snabbt och djupt hematologiskt svar, återhämtning av organfunktion, förebyggande av nya skelettskador och långvarig sjukdomskontroll med acceptabel livskvalitet.

Före behandlingsstart bedöms:

• Transplantationslämplighet.
• Skörhet och samsjuklighet.
• Njurfunktion och behov av omedelbar cytoreduktion.
• Cytogenetisk risk och extramedullär sjukdom.
• Neuropati, hjärt-kärlsjukdom och trombosrisk.
• Infektionsstatus och vaccinationsbehov.
• Fertilitetsfrågor hos yngre patienter.
• Praktisk förmåga att genomföra täta besök och peroral behandling.

Svensk tillgång, subvention och rekommenderad behandlingslinje för nya kombinationer kan avvika från internationella riktlinjer och förändras snabbt. Regimval ska därför stämmas av mot aktuellt regionalt vårdprogram och läkemedelsbeslut.

Transplantationslämpliga patienter

En modern behandlingssekvens omfattar vanligen:

1. Induktion under tre till sex cykler.
2. Stamcellsmobilisering och skörd.
3. Högdos melfalan följd av autolog stamcellstransplantation.
4. Konsolidering i utvalda protokoll.
5. Underhållsbehandling.

Daratumumab, bortezomib, lenalidomid och dexametason är ett viktigt förstahandsalternativ. I PERSEUS-studien var 48-månaders progressionsfri överlevnad 84,3 procent med daratumumabkombinationen och 67,7 procent med bortezomib, lenalidomid och dexametason. MRD-negativitet uppnåddes hos 75,2 respektive 47,5 procent [3].

Daratumumab, bortezomib, talidomid och dexametason är ett alternativ när lenalidomid inte används i induktionen. I CASSIOPEIA ökade tillägg av daratumumab andelen komplett respons och MRD-negativitet samt förbättrade progressionsfri överlevnad [11]. Långtidsuppföljningen stödjer fortsatt sjukdomskontroll med daratumumabbaserad induktion och konsolidering [12].

Autolog transplantation bör planeras tidigt även när den kliniska responsen på induktionen är mycket god. Kronologisk ålder är inte ett absolut kriterium, men betydande skörhet, allvarlig hjärt-, lung- eller leversjukdom och låg fysiologisk reserv kan göra högdosbehandling olämplig.

Lenalidomidunderhåll efter transplantation förlänger både progressionsfri och total överlevnad. En patientdatametaanalys visade median progressionsfri överlevnad på 52,8 månader med lenalidomid jämfört med 23,5 månader med placebo eller observation. Hazardkvoten för död var 0,75. Sekundära primära maligniteter var något vanligare under lenalidomid, men risken för myelomprogression var större utan underhåll [13].

Vid högriskcytogenetik används ofta intensifierad underhållsbehandling med en proteasomhämmare eller anti-CD38-antikropp i tillägg till lenalidomid, men optimal kombination och behandlingstid är inte fullständigt fastställda.

Patienter som inte är aktuella för transplantation

Skörhetsbedömning ska styra intensiteten. En vital äldre patient kan ofta få fullvärdig trippel- eller fyrkombination. En skör patient kan behöva lägre dexametasonexponering, lägre startdos av lenalidomid, glesare bortezomib och tidig övergång till en enklare underhållsfas.

Daratumumab, lenalidomid och dexametason förbättrade både progressionsfri och total överlevnad jämfört med lenalidomid och dexametason i MAIA. Vid 56,2 månaders uppföljning var median progressionsfri överlevnad inte uppnådd med daratumumabkombinationen och 34,4 månader i kontrollgruppen. Hazardkvoten för död var 0,68 [4].

Daratumumab, bortezomib, melfalan och prednison förbättrade också överlevnaden jämfört med bortezomib, melfalan och prednison. Treårsöverlevnaden var 78,0 respektive 67,9 procent [14]. Melfalanbaserad förstahandsbehandling används dock mindre när lenalidomidbaserade strategier är tillgängliga.

Dosprinciper för utvalda regimer och stödbehandling

Doser ska alltid anpassas efter behandlingsprotokoll, njurfunktion, ålder, skörhet och toxicitet. Tabellen återger studerade standarddoser för några centrala läkemedel, inte en fullständig ordinationsmall.

Akut njurpåverkan

Vid misstänkt cast-nefropati ska behandling inledas skyndsamt och inte invänta fullständig stadieutredning. Åtgärder omfattar:

• Omedelbar vätskeoptimering om inte hjärtsvikt eller annan kontraindikation föreligger.
• Utsättning av NSAID och andra nefrotoxiska läkemedel.
• Behandling av hyperkalcemi och infektion.
• Högdos dexametason som del av snabb cytoreduktion.
• Bortezomibbaserad kombinationsbehandling, ofta tillsammans med anti-CD38-antikropp.
• Dialys enligt sedvanliga nefrologiska indikationer.

Bortezomibbaserade regimer är hörnstenen eftersom läkemedlet kan ges vid svår njursvikt och ofta ger snabb reduktion av fria lätta kedjor. Mekanisk eliminering av lätta kedjor med särskilda dialysfilter har inte visat förbättrad total överlevnad och ersätter inte effektiv cytoreduktion [9].

Skelettsjukdom

Zoledronsyra rekommenderas vanligen vid nydiagnostiserat behandlingskrävande myelom, även när tydliga lytiska lesioner saknas. Efter minst 12 månaders månadsbehandling och uppnådd mycket god partiell respons eller bättre kan behandlingsintervallet glesas eller behandlingen avslutas individuellt [8].

Denosumab är ett alternativ, särskilt vid njurfunktionsnedsättning. I en randomiserad studie var denosumab likvärdigt med zoledronsyra avseende tid till första skelettrelaterade händelse. Njurtoxicitet var mindre vanlig med denosumab, 10 procent jämfört med 17 procent, medan hypokalcemi var vanligare, 17 procent jämfört med 12 procent [15].

Kontrollera tandstatus före behandling. Undvik om möjligt invasiva tandingrepp under pågående behandling på grund av risken för käkbensnekros. Säkerställ kalcium- och D-vitamintillförsel om hyperkalcemi saknas. Denosumab ska inte avslutas abrupt utan plan för att motverka reboundökning av benresorption.

Infektionsprofylax

Vaccination mot influensa, covid-19 och pneumokocker bör erbjudas. Levande vaccin ska undvikas vid betydande immunsuppression. Aciklovir eller valaciklovir används vanligen under proteasomhämmare, anti-CD38-behandling och vissa T-cellsriktade behandlingar för att förebygga herpes zoster.

Levofloxacinprofylax under de första 12 behandlingsveckorna minskade i TEAMM-studien risken för första feberepisod eller död från 27 till 19 procent. Profylax bör ändå individualiseras med hänsyn till resistensläge, QT-tid, interaktioner, njurfunktion, tendinopati och Clostridioides difficile [16].

Intravenöst eller subkutant immunglobulin kan övervägas vid uttalad hypogammaglobulinemi och återkommande allvarliga bakteriella infektioner, särskilt under bispecifik antikroppsbehandling.

Trombosprofylax

Trombosrisk ska bedömas före immunmodulerande behandling och fortlöpande vid förändrad sjukdom eller mobilitet. Riskfaktorer är tidigare venös tromboembolism, immobilisering, obesitas, central venkateter, högdos dexametason, erytropoesstimulerande läkemedel, pågående infektion och kombinationsbehandling.

Acetylsalicylsyra kan användas vid låg risk. Lågmolekylärt heparin eller direktverkande oralt antikoagulantium är ofta lämpligare vid högre risk, förutsatt acceptabel blödningsrisk och trombocytantal. Valet ska individualiseras och följa aktuella lokala rekommendationer [7].

Återfall och refraktär sjukdom

Bekräfta biokemisk eller klinisk progression och värdera om omedelbar behandling krävs. Snabbt stigande lätta kedjor, nytillkommen njursvikt, cytopenier, hyperkalcemi, skelettlesioner eller extramedullär sjukdom motiverar snabb behandlingsstart.

Regimvalet baseras på:

• Vilka läkemedelsklasser patienten exponerats för.
• Om sjukdomen är refraktär mot lenalidomid, proteasomhämmare eller anti-CD38-antikropp.
• Tid till återfall och tidigare responsduration.
• Cytogenetik och extramedullär sjukdom.
• Njurfunktion, neuropati, hjärtsjukdom och infektioner.
• Möjlighet till CAR-T-celler eller bispecifik antikropp.

För patienter som inte är refraktära mot anti-CD38-behandling kan daratumumab, carfilzomib och dexametason användas. I CANDOR förbättrade denna kombination progressionsfri överlevnad jämfört med carfilzomib och dexametason, med hazardkvot 0,63 [18]. Isatuximab, carfilzomib och dexametason gav motsvarande förbättring jämfört med carfilzomib och dexametason i IKEMA [19].

Andra vanliga principer är pomalidomidbaserad behandling vid lenalidomidresistens, carfilzomibbaserad behandling efter bortezomib och anti-CD38-baserad behandling om sådan inte tidigare givits eller om föregående svar varit långvarigt. Venetoklax kan ha särskild aktivitet vid t(11;14), men användningen är selekterad och kan i Sverige vara begränsad till särskilda situationer eller kliniska studier.

CAR-T-celler och bispecifika antikroppar

BCMA-riktade CAR-T-celler kan ge djupa responser efter flera tidigare behandlingslinjer. Ciltacabtagene autoleucel minskade risken för progression eller död jämfört med standardbehandling hos lenalidomidrefraktära patienter efter en till tre tidigare linjer. Hazardkvoten var 0,26, och komplett respons eller bättre uppnåddes hos 73,1 procent [20].

Idecabtagene vicleucel förbättrade median progressionsfri överlevnad från 4,4 till 13,3 månader hos trippelklassexponerade patienter efter två till fyra tidigare regimer [21]. Patienturval och remiss bör ske tidigt eftersom tillverkningstid, sjukdomstempo, infektion och nedsatt organfunktion kan förhindra senare behandling.

Teclistamab, en bispecifik antikropp mot BCMA och CD3, gav respons hos 63 procent av tungt förbehandlade patienter. Infektioner förekom hos 76,4 procent och infektioner av grad 3 eller 4 hos 44,8 procent [17]. Behandlingen kräver stegdosering, observation för cytokinfrisättningssyndrom och en aktiv strategi för antiviral profylax, vaccination, immunglobulinsubstitution och pneumocystisprofylax enligt lokala riktlinjer.

Uppföljning och prognos

Bedömning av behandlingssvar

Följ samma markör som var mätbar vid diagnos:

• M-komponent i serum.
• M-komponent eller lätta kedjor i urin när relevant.
• Fria lätta kedjor vid lättkedje- eller oligosekretoriskt myelom.
• Blodstatus, kreatinin, kalcium och albumin.
• Symtom, funktionsnivå och toxicitet.
• Bilddiagnostik vid ny smärta, neurologiska symtom, extramedullär sjukdom eller icke sekretoriskt myelom.

Respons klassificeras enligt IMWG som partiell respons, mycket god partiell respons, komplett respons och stringent komplett respons. Komplett respons kräver negativ immunfixation i serum och urin samt mindre än 5 procent plasmaceller i benmärgen. MRD analyseras vanligen med flödescytometri eller sekvensering med känslighet på minst 10^-5. MRD-negativitet är starkt prognostisk men bör normalt inte ensam styra behandlingsavslut utanför protokoll.

Intervall

Under aktiv behandling görs laboratoriekontroller vanligen inför varje cykel. Efter stabilisering eller under underhåll kan intervallet ofta förlängas till var fjärde till var tolfte vecka. Vid smoldering myeloma görs initialt kontroller med ungefär två till tre månaders intervall, därefter glesare vid stabil lågriskbild. Högriskpatienter behöver tätare laboratorieuppföljning och upprepad avancerad bilddiagnostik.

Ny skelettsmärta ska inte avvaktas till nästa rutinkontroll. Den kan vara första tecknet på progress trots stabil M-komponent, särskilt vid klonal förändring till oligosekretorisk eller extramedullär sjukdom.

Långtidskomplikationer

Följ systematiskt:

• Perifer neuropati och autonom dysfunktion.
• Infektioner och immunglobulinnivåer.
• Venös och arteriell tromboembolism.
• Osteoporos, kotkompressioner och kronisk smärta.
• Njurfunktion och proteinuri.
• Katarakt, diabetes, muskelsvaghet och osteoporos vid långvarig steroidexponering.
• Sekundära maligniteter under långvarig behandling.
• Psykisk ohälsa, fatigue, kognition och arbetsförmåga.

Rehabilitering bör inkludera individuellt anpassad fysisk aktivitet, fallprevention, smärtbehandling och nutritionsstöd. Patienter med uttalad osteolys eller instabila lesioner ska bedömas av fysioterapeut med erfarenhet av myelomskelett innan tung belastning.

Prognos

Prognosen påverkas av R2-ISS, cytogenetik, ålder, skörhet, njurfunktion, extramedullär sjukdom, behandlingssvar och durationen av första remissionen. Tidigt återfall efter autolog transplantation eller under pågående underhållsbehandling är ett högrisktecken. Djup och kvarstående MRD-negativ respons är förenad med bättre prognos, men återfall kan uppkomma även efter flera års remission.

Patienter genomgår ofta flera remissioner och återfall. Behandlingsplanen bör därför inte enbart optimera nästa respons utan också bevara framtida alternativ, förebygga irreversibel organpåverkan och tidigt identifiera kandidater för kliniska studier, CAR-T-celler eller bispecifika antikroppar.

Källor

1. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2016. PMID: 27249749
2. Chakraborty R, Hillengass J, Lentzsch S. How do we image patients with multiple myeloma and precursor states? British Journal of Haematology 2023. PMID: 37217164
3. Sonneveld P m.fl. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38084760
4. Facon T m.fl. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: overall survival results from the MAIA trial. Lancet Oncology 2021. PMID: 34655533
5. Liu Y, Parks AL. Diagnosis and Management of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Review. JAMA Internal Medicine 2025. PMID: 39960681
6. Sim S m.fl. The importance of frailty assessment in multiple myeloma: a position statement from the Myeloma Scientific Advisory Group to Myeloma Australia. Internal Medicine Journal 2023. PMID: 36880355
7. De Stefano V m.fl. Thrombosis in multiple myeloma: risk stratification, antithrombotic prophylaxis, and management of acute events. Haematologica 2022. PMID: 35861017
8. Terpos E m.fl. Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working Group. Lancet Oncology 2021. PMID: 33545067
9. Dimopoulos MA m.fl. Management of multiple myeloma-related renal impairment: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncology 2023. PMID: 37414019
10. D'Agostino M m.fl. Second Revision of the International Staging System for Overall Survival in Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology 2022. PMID: 35605179
11. Moreau P m.fl. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma. Lancet 2019. PMID: 31171419
12. Moreau P m.fl. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and followed by daratumumab maintenance or observation in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of CASSIOPEIA. Lancet Oncology 2024. PMID: 38889735
13. McCarthy PL m.fl. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Oncology 2017. PMID: 28742454
14. Mateos MV m.fl. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma. Lancet 2020. PMID: 31836199
15. Raje N m.fl. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma. Lancet Oncology 2018. PMID: 29429912
16. Drayson MT m.fl. Levofloxacin prophylaxis in patients with newly diagnosed myeloma: the TEAMM trial. Lancet Oncology 2019. PMID: 31668592
17. Moreau P m.fl. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35661166
18. Dimopoulos M m.fl. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. Lancet 2020. PMID: 32682484
19. Moreau P m.fl. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma: the IKEMA trial. Lancet 2021. PMID: 34097854
20. San-Miguel J m.fl. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37272512
21. Rodriguez-Otero P m.fl. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36762851