Leukocyternas fysiologi

Leukocyterna utgör ett heterogent och dynamiskt cellsystem vars produktion, cirkulation, vävnadstrafik och effektorfunktion anpassas efter infektionshot och vävnadsskada. Systemet omfattar både snabbt medfött försvar och antigenspecifik, minnesbildande immunitet. Samma mekanismer kan vid bristande reglering orsaka immunbrist, kronisk inflammation, autoimmunitet och direkt vävnadsskada.

Leukocyter som cellsystem: indelning, funktion och vävnadskompartiment

Leukocyter är kärnförande blodceller med immunologiska uppgifter. De indelas morfologiskt i granulocyter—neutrofiler, eosinofiler och basofiler—samt agranulära monocyter och lymfocyter. Lymfocytgruppen omfattar B-celler, T-celler, NK-celler och andra medfödda lymfoida celler. Indelningen är praktisk men biologiskt förenklad: cellerna överlappar funktionellt genom cytokinsyntes, antigenpresentation, cytotoxicitet och reglering av andra immunceller.

Den medfödda immuniteten reagerar snabbt på konserverade mikrobiella strukturer och vävnadsskadesignaler. Hit hör framför allt granulocyter, monocyter, makrofager, dendritiska celler, NK-celler, mastceller och medfödda lymfoida celler. Den adaptiva immuniteten bygger på klonalt distribuerade antigenreceptorer hos T- och B-celler, som bildas genom somatisk genrearrangering. Den utvecklas långsammare vid en primär exponering men ger hög specificitet, klonal expansion och immunologiskt minne. Gränsen är inte absolut: dendritiska celler kopplar exempelvis medfödd igenkänning till T-cellsaktivering, medan antikroppar styr medfödda effektorceller via Fc-receptorer.

Blodstatus mäter endast den cirkulerande poolen. En stor andel neutrofiler finns i benmärgsreserv eller är marginerade längs kärlväggen, och merparten av lymfocyternas antigensökning sker i lymfkörtlar, mjälte och slemhinneassocierad lymfatisk vävnad. Monocyter cirkulerar som förstadier och effektorceller men kan efter vävnadsinträde utvecklas till makrofager eller monocytrelaterade dendritiska celler. Många vävnadsmakrofager har samtidigt etablerats embryonalt och underhålls lokalt. Basofiler mognar i benmärgen och cirkulerar i blod, medan mastceller lämnar benmärgen som omogna förstadier och fullbordar sin mognad i vävnad.

Leukopoes och differentiering i benmärgen

Alla leukocyter härstammar från multipotenta hematopoetiska stamceller. Dessa kan både självförnya och ge upphov till progenitorer med successivt begränsad utvecklingspotential. En vanlig pedagogisk modell skiljer myeloida progenitorer, som bildar granulocyter och monocyter, från lymfoida progenitorer, som ger upphov till B-, T- och NK-celler. Differentieringen är dock inte en serie helt binära beslut, utan påverkas kontinuerligt av transkriptionsfaktorer, epigenetisk reglering och cytokinsignaler.

Stamcellsnischen i benmärgen består av stromaceller, endotel, extracellulär matrix och lokala signalmolekyler. CXCL12–CXCR4-interaktioner bidrar till retention av stam- och progenitorceller. Trombopoietin har, utöver sin betydelse för megakaryocyter, en viktig roll för stamcellers quiescens och självförnyelse. IL-3 och GM-CSF verkar på flera tidiga myeloida progenitorer, medan G-CSF driver neutrofil proliferation, mognad och mobilisering. M-CSF gynnar monocyt–makrofaglinjen, IL-5 är central för eosinofil utveckling och IL-7 för lymfoid utveckling. Transkriptionsfaktorer som PU.1, C/EBPα, C/EBPε, GATA-1, GATA-3, Ikaros, E2A och PAX5 formar olika utvecklingsprogram.

Granulopoesen passerar morfologiskt igenkännbara stadier: myeloblast, promyelocyt, myelocyt, metamyelocyt, stavkärnig granulocyt och segmentkärnig granulocyt. Primära azurofila granula bildas främst i promyelocytstadiet, medan sekundära och tertiära granula tillkommer senare. Neutrofiler lagras därefter i en stor mogen benmärgspool. Vid infektion, trauma eller annan akut stress ökar G-CSF och inflammatoriska mediatorer frisättningen av mogna celler. Vid stark stimulering når även stavkärniga och mer omogna granulocyter blodet, vilket ger vänsterförskjutning.

Monocyter bildas genom monoblast- och promonocytstadier. B-celler genomgår huvuddelen av sin initiala mognad och toleransselektion i benmärgen. T-cellsförstadier lämnar däremot benmärgen och mognar i thymus. NK-celler utvecklas från lymfoida progenitorer under bland annat IL-15-inflytande. Kliniskt kan leukopoesen stimuleras med rekombinant G-CSF vid exempelvis cytostatikainducerad neutropeni, medan cytostatika, strålning, benmärgsinfiltration och aplasi reducerar produktionen.

Leukocytantal, differentialräkning och kinetiska pooler

Hos vuxna ligger leukocytantalet typiskt omkring 3,5–8,8 × 10⁹/L, men referensintervallen varierar mellan laboratorier, analysinstrument och populationer. Absoluta koncentrationer bör i regel användas framför enbart procentuell differentialräkning.

Cirkulerande leukocyter står i dynamisk jämvikt med marginerade celler längs endotelet, benmärgens produktions- och reservpooler samt celler i vävnad. Katekolaminer, kortikosteroider, fysisk aktivitet och förändrat blodflöde kan snabbt flytta celler mellan poolerna utan att nyproduktion har skett. En akut leukocytos behöver därför inte innebära ökad leukopoes. Omvänt kan uttalad vävnadsrekrytering eller konsumtion sänka blodvärdet trots kraftig lokal inflammation.

Neutrofiler cirkulerar i storleksordningen timmar och har vanligen kort vävnadsöverlevnad, men livslängden kan förlängas av inflammatoriska cytokiner. Monocyter cirkulerar ungefär dagar innan de går i apoptos eller lämnar blodbanan. Lymfocyters livslängd varierar från dagar till många år, särskilt för minnesceller. En lymfocytandel på exempelvis 50 procent kan därför representera relativ lymfocytos vid lågt neutrofilantal, trots normalt absolut lymfocytvärde. På motsvarande sätt kan en normal neutrofil procentandel dölja absolut neutropeni vid leukopeni.

Gemensamma principer för aktivering och effektorfunktion

Medfödda leukocyter känner igen patogenassocierade molekylära mönster, PAMP, och skadeassocierade molekylära mönster, DAMP. Toll-lika receptorer finns på cellytan eller i endosomer och känner bland annat igen mikrobiella lipider och nukleinsyror. Cytosoliska NOD-lika receptorer reagerar på intracellulära störningar och kan sätta samman inflammasomer. Leukocyter registrerar dessutom komplementfragment, Fc-bundna immunkomplex, cytokiner och kemokiner genom specifika receptorer. T- och B-celler använder klonalt unika antigenreceptorer.

Receptoraktivering kopplas till Src- och Syk-familjens kinaser, MAP-kinaser, fosfoinositid-3-kinas och fosfolipas C. Inositoltrisfosfat frisätter kalcium från intracellulära depåer, medan diacylglycerol aktiverar proteinkinas C. NF-κB och andra transkriptionsfaktorer inducerar cytokiner, kemokiner, adhesionsmolekyler och överlevnadsproteiner. G-proteinkopplade kemokinreceptorer polariserar cellen och aktiverar Rho-familjens GTPaser, vilket organiserar aktin till en framåtriktad lamellipod och en kontraktil uropod.

Effektorsvaret beror på celltyp och signalstyrka. Det kan omfatta fagocytos, oxidativ avdödning, degranulering, cytokinsyntes, antikroppssekretion eller cytotoxisk exocytos. Inflammasomaktivering leder till kaspas-1-medierad mognad av IL-1β och IL-18 och kan utlösa pyroptos. Aktiveringen begränsas genom inhibitoriska receptorer, fosfataser, ubiquitinering, receptorinternalisering och antiinflammatoriska cytokiner. Bristande bromsning kan ge autoinflammation eller vävnadsskada, medan otillräcklig signalering ger infektionskänslighet.

Neutrofila granulocyter

Neutrofilen har en segmenterad kärna med vanligen flera lober och en cytoplasma fylld av granula. Primära granula innehåller bland annat myeloperoxidas, defensiner och serinproteaser. Sekundära granula innehåller exempelvis laktoferrin och komponenter till NADPH-oxidaset, medan tertiära granula innehåller bland annat gelatinase. Granulainnehållet är mikrobicidt men potentiellt skadligt för extracellulär matrix och endotel.

Neutrofiler rekryteras tidigt vid akut inflammation genom selektinmedierad rullning, integrinberoende adhesion och kemotaxis mot bland annat CXCL8, C5a, leukotrien B4 och bakteriella formylpeptider. Opsoniserade partiklar känns igen genom Fcγ- och komplementreceptorer och innesluts i en fagosom. Granula fusionerar med fagosomen, samtidigt som NADPH-oxidas överför elektroner till syre och bildar superoxid. Reaktiva syreföreningar genereras vidare, och myeloperoxidas använder väteperoxid och klorid för att bilda hypoklorsyra.

Elastas, katepsin G, defensiner och andra antimikrobiella proteiner kompletterar oxidativ avdödning. Neutrofiler kan även frisätta granula extracellulärt och bilda neutrofila extracellulära fällor, NET, bestående av kromatin och granulaenzymer. NET kan fånga mikroorganismer men främjar också trombos och vävnadsskada. Efter utfört arbete går neutrofiler vanligen i apoptos och avlägsnas genom makrofagernas efferocytos, vilket motverkar läckage av toxiskt innehåll.

Neutropeni försämrar framför allt skyddet mot bakterier och svamp; infektionsrisken ökar tydligt vid uttalad och långvarig neutropeni. Vänsterförskjutning speglar ökad benmärgsfrisättning men är inte specifik för infektion. Vid kronisk granulomatös sjukdom är NADPH-oxidaset defekt, vilket ger nedsatt oxidativ avdödning och återkommande infektioner. Defekter i granula, kemotaxis eller intracellulär vesikeltrafik kan på liknande sätt ge svår bakteriell och mykotisk infektionsbenägenhet trots normalt neutrofilantal.

Eosinofila granulocyter

Eosinofil utveckling drivs framför allt av IL-5. Cellerna har vanligen biloberad kärna och stora granula med major basic protein, eosinofilt katjoniskt protein, eosinofilperoxidas och eosinofilderiverat neurotoxin. Dessa ämnen är toxiska mot stora parasiter men kan även skada bronkepitel, myokard och andra egna vävnader.

Rekryteringen styrs i hög grad av eotaxiner som binder CCR3. Th2-celler och ILC2 producerar IL-5, medan IL-4 och IL-13 stimulerar slemproduktion, IgE-svar och endotelaktivering. Vid helminthinfektion binder eosinofiler till antikroppsbelagda parasiter och degranulerar mot deras yta. Vid astma, allergisk rinit och eosinofil esofagit kan samma program driva kronisk inflammation, fibros och vävnadsremodellering.

Eosinofilantalet har dygnsvariation och påverkas av endogent kortisol. Glukokortikoider ger vanligen eosinopeni genom redistribution, minskad överlevnad och hämmad produktion. Eosinofili kan orsakas av allergi, parasitos, läkemedelsreaktion, malignitet eller klonal myeloid sjukdom. Vid ihållande uttalad eosinofili måste organpåverkan bedömas, särskilt i hjärta, lungor, hud, nervsystem och gastrointestinalkanal.

Basofila granulocyter och relationen till mastceller

Basofiler utgör normalt en mycket liten andel av blodets leukocyter. De uttrycker höga nivåer av FcεRI, som binder IgE. När ett multivalent antigen korsbinder receptorbundet IgE aktiveras kinaser, kalciuminflöde och granulaexocytos. Histamin och andra preformerade mediatorer frisätts snabbt, medan leukotriener och cytokiner syntetiseras efter aktiveringen.

Basofiler producerar bland annat IL-4 och IL-13 och kan därigenom förstärka typ 2-immunitet, B-cellernas IgE-svar och alternativt präglade makrofagprogram. Histamin ökar kärlpermeabilitet och påverkar glatt muskulatur; leukotriener ger mer långvarig bronkkonstriktion. Basofiler bidrar till omedelbar överkänslighet och sannolikt till försvar mot vissa parasiter, men deras fysiologiska roll är mindre dominerande än mastcellernas i vävnad.

Mastceller är inte vävnadsformer av mogna basofiler. De utgår från separata progenitorer, lämnar benmärgen omogna och mognar i vävnad under bland annat stamcellsfaktorns inflytande. De är långlivade residenta celler i hud, slemhinna och kring kärl, medan basofiler är kortare levande cirkulerande granulocyter. Basofili är ovanlig vid reaktiv inflammation och bör, särskilt om den är bestående, väcka misstanke om myeloproliferativ neoplasi såsom kronisk myeloisk leukemi.

Monocyter, makrofager och dendritiska celler

Humana blodmonocyter indelas efter CD14- och CD16-uttryck. Klassiska monocyter är CD14-höga/CD16-negativa eller låga, intermediära är CD14-höga/CD16-positiva och icke-klassiska är CD14-lägre/CD16-höga. Klassiska monocyter rekryteras effektivt vid inflammation, medan icke-klassiska monocyter patrullerar längs endotelet och registrerar kärlskada. Subpopulationerna skiljer sig också i kemokinreceptorer och cytokinsvar.

Efter vävnadsinträde kan monocyter differentiera till inflammatoriska makrofager eller monocytrelaterade dendritiska celler. Makrofager fagocyterar mikroorganismer, döda celler och partiklar, fusionerar fagosomer med lysosomer och använder surt pH, hydrolaser, reaktiva syre- och kväveföreningar för nedbrytning. De producerar TNF, IL-1, IL-6, IL-10, TGF-β och kemokiner beroende på signalmiljö. De presenterar peptider via MHC klass II, återvinner järn från erytrocyter och samordnar vävnadsreparation.

Den traditionella M1/M2-modellen beskriver proinflammatoriska respektive reparativa aktiveringstillstånd men fångar inte den kontinuerliga och vävnadsspecifika variationen in vivo. Kupfferceller, mikroglia, alveolära makrofager och andra residenta populationer kan ha embryonalt ursprung och självförnyas lokalt. Konventionella dendritiska celler är specialiserade på antigenpresentation och priming av naiva T-celler, medan plasmacytoida dendritiska celler producerar stora mängder typ I-interferon vid virusigenkänning. De ska inte likställas med monocytderiverade dendritiska celler.

T-lymfocyter: utveckling, aktivering och reglering

T-cellsförstadier vandrar till thymus, där T-cellsreceptorns gener rearrangeras genom V(D)J-rekombination. Positiv selektion bevarar celler vars receptor kan känna igen själv-MHC med låg till måttlig styrka. Negativ selektion eliminerar många starkt självreaktiva kloner. Beroende på igenkänning av MHC klass II eller I utvecklas huvudsakligen CD4- respektive CD8-celler. En del självreaktiva CD4-celler differentierar till regulatoriska T-celler.

Naiv T-cellsaktivering kräver tre funktionella signaler: TCR-bindning till peptid–MHC, kostimulering—typiskt CD28 mot CD80/CD86—och cytokiner som styr differentieringen. IL-2 driver klonal expansion. Th1-celler producerar bland annat IFN-γ och stödjer cellmedierat försvar mot intracellulära patogener. Th2-celler producerar IL-4, IL-5 och IL-13, Th17-celler producerar IL-17 och rekryterar neutrofiler, medan Tfh-celler hjälper B-celler i germinalcentrum. Regulatoriska T-celler uttrycker FOXP3 och begränsar immunsvar genom bland annat IL-10, TGF-β och hämmande receptorinteraktioner.

Cytotoxiska CD8-celler dödar mål genom riktad frisättning av perforin och granzymer eller genom FasL–Fas-signalering. Efter antigenelimination kontraherar den expanderade populationen genom apoptos, medan en mindre del kvarstår som minnesceller. Centrala minnesceller recirkulerar genom lymfoida organ, effektorminnesceller patrullerar perifera områden och vävnadsresidenta minnesceller stannar i barriärvävnad. Anergisering, deletion, regulatoriska T-celler och inhibitoriska receptorer som CTLA-4 och PD-1 upprätthåller perifer tolerans.

B-lymfocyter, plasmaceller och humoral immunitet

B-celler bildar sin antigenreceptor genom V(D)J-rekombination i benmärgen. Självreaktiva omogna B-celler kan genomgå receptoredigering, deletion eller funktionell inaktivering. Mogna naiva B-celler uttrycker huvudsakligen membranbundet IgM och IgD och cirkulerar mellan blod, mjälte och lymfkörtlar. Follikulära B-celler deltar främst i T-cellsberoende svar, medan marginalzons- och andra medföddliknande B-cellspopulationer kan svara snabbt på repetitiva mikrobiella antigen.

Vid T-cellsberoende aktivering binder B-cellsreceptorn antigen, internaliserar det och presenterar peptid via MHC klass II för Tfh-celler. CD40–CD40L-interaktion och cytokiner möjliggör proliferation och germinalcentrumsreaktion. I den mörka zonen prolifererar B-celler och genomgår somatisk hypermutation. I den ljusa zonen konkurrerar de om antigen på follikulära dendritiska celler och hjälp från Tfh-celler. Kloner med förbättrad affinitet selekteras, vilket ger affinitetsmognad.

Aktiveringsinducerat cytidindeaminas krävs både för somatisk hypermutation och klassbyte. Klassbyte ändrar antikroppens konstanta region och därmed effektorfunktion, men inte dess antigenspecificitet. Plasmaceller kan utsöndra stora mängder antikropp, och långlivade plasmaceller kan kvarstå i benmärgen. Antikroppar neutraliserar toxiner och virus, blockerar adhesion, opsoniserar för Fc-receptorförmedlad fagocytos, initierar klassisk komplementaktivering och möjliggör antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet. Minnes-B-celler ger ett snabbare och mer högaffint svar vid återexponering.

NK-celler och övriga medfödda lymfoida celler

NK-celler avgör om en målcell ska dödas genom nettobalansen mellan aktiverande och inhibitoriska receptorer. Inhibitoriska receptorer känner igen MHC klass I och skyddar normala kroppsceller. Virusinfekterade eller transformerade celler kan nedreglera MHC klass I och därmed förlora denna broms, så kallad missing-self-igenkänning. Stressinducerade ligander kan samtidigt aktivera receptorer som NKG2D.

NK-celler dödar genom perforin- och granzymberoende cytotoxicitet och kan aktivera dödsreceptorer. Via CD16, en Fcγ-receptor, känner de igen IgG-belagda målceller och utför antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet. CD56-dimma NK-celler dominerar i blod och är starkt cytotoxiska, medan CD56-ljusa celler är vanligare i vissa vävnader och producerar mycket cytokiner. IL-12 och IL-18 stimulerar IFN-γ-produktion, och IL-15 är central för utveckling, överlevnad och expansion.

Övriga medfödda lymfoida celler saknar rearrangerade antigenreceptorer men speglar delvis T-hjälparcellernas cytokinprogram. ILC1 producerar främst IFN-γ, ILC2 producerar bland annat IL-5 och IL-13, och ILC3 producerar IL-17 och IL-22. De reagerar snabbt på epitel- och stromasignaler och bidrar till barriärförsvar, slemproduktion, vävnadsreparation och mikrobiell homeostas. Överaktivering kan samtidigt medverka vid astma, inflammatorisk tarmsjukdom och annan kronisk barriärinflammation.

Leukocyttrafik, homing och extravasation

Extravasation sker huvudsakligen i postkapillära venoler. Erytrocyter rör sig företrädesvis centralt i blodströmmen och förskjuter större leukocyter mot kärlväggen, så kallad margination. Vid inflammation exponerar endotelet P-selektin från Weibel–Palade-kroppar och nybildar E-selektin under påverkan av TNF och IL-1. L-selektin finns på många leukocyter och deltar både i inflammatorisk rekrytering och lymfocythoming.

Tethering och rullning bygger på kortlivade bindningar mellan selektiner och glykosylerade ligander. PSGL-1 med sialyl-Lewis X är en central ligand. Bindningarna bryts och återbildas under flöde, vilket bromsar leukocyten från fri cirkulation till rullning längs endotelet. Måttlig skjuvkraft kan stabilisera vissa selektinbindningar genom så kallade catch bonds; vid högre kraft övergår beteendet till snabbare dissociation.

Endotelbundna kemokiner aktiverar leukocytens G-proteinkopplade receptorer. Inside-out-signalering rekryterar talin och kindlin-3 till integrinernas cytoplasmatiska svansar och omvandlar dem från böjd låg-affinitetsform till utsträckt hög-affinitetsform. LFA-1 och Mac-1 binder ICAM-1/ICAM-2, medan VLA-4 binder VCAM-1. Cellen stannar, sprids och kryper intraluminalt för att finna en lämplig passage.

Diapedesen är oftast paracellulär mellan endotelceller men kan vara transcellulär genom en enskild endotelcell. PECAM-1, JAM-proteiner och andra junctionmolekyler samordnar passagen, medan VE-cadherin tillfälligt omorganiseras utan att kärlbarriären behöver kollapsa. Leukocyten passerar därefter basalmembran och pericytlager och följer lösliga eller matrixbundna kemokingradienter genom interstitiet. Celltypsspecifik receptor- och adhesionsmolekylexpression styr om exempelvis neutrofiler, monocyter, eosinofiler eller lymfocyter rekryteras.

Leukocyternas samverkan under inflammation och resolution

Residenta makrofager, mastceller, dendritiska celler och epitelceller registrerar mikroorganismer eller vävnadsskada och frisätter TNF, IL-1, kemokiner och lipidmediatorer. Endotelet aktiveras, kärlpermeabiliteten ökar och komplementkaskaden genererar bland annat C3b för opsonisering samt C3a och C5a med inflammatoriska effekter. Neutrofiler rekryteras vanligen först och begränsar snabbt mikrobiell tillväxt genom fagocytos, degranulering och oxidativ avdödning.

Monocyter följer och utvecklas till celler som både upprätthåller inflammation och initierar reparation. Dendritiska celler transporterar antigen till dränerande lymfkörtlar, där naiva T-celler aktiveras. T-celler återvänder därefter till inflammerad vävnad och styr makrofager, eosinofiler, B-celler och andra effektorceller. Antikroppar förstärker elimineringen genom neutralisering, opsonisering och komplementaktivering.

Resolution är en aktiv process, inte enbart bortfall av stimuli. Produktionen av proinflammatoriska mediatorer avtar och lipidmediatorprofilen skiftar mot resolviner, lipoxiner och andra resolutionsfrämjande signaler. Neutrofiler går i apoptos och fagocyteras av makrofager, vilket stimulerar IL-10, TGF-β och reparativa program. Regulatoriska T-celler dämpar kvarvarande immunsvar, överskottsvätska och antigen dräneras via lymfan och stromala celler återställer matrix och kärlbarriär. Misslyckad resolution kan ge abscess, fibros eller kronisk inflammation.

Fysiologisk variation, laboratorietolkning och kliniska funktionsstörningar

Barn har åldersberoende differentialräkning och ofta högre lymfocytandel än vuxna. Graviditet ger vanligen neutrofil leukocytos, och fysisk eller psykisk stress kan snabbt höja leukocytantalet genom katekolaminmedierad demarginalisering. Rökning är associerad med högre leukocytantal. Kortikosteroider ger neutrofili genom demarginalisering, minskat vävnadsutträde och fördröjd apoptos, samtidigt som lymfocyter och eosinofiler ofta minskar i blod.

Automatiserade analysinstrument klassificerar celler efter storlek, kärnstruktur och kemiska eller optiska egenskaper. Aggregat, erytroblaster, köldagglutininer, trombocytklumpar och kraftigt avvikande celler kan ge felaktiga resultat eller instrumentflaggor. Fördröjd analys förändrar cellmorfologin. Blodutstryk behövs vid misstanke om blaster, atypiska lymfocyter, uttalad vänsterförskjutning, dysplasi eller när instrumentresultatet inte stämmer med kliniken.

Leukocytos kan bero på ökad produktion, benmärgsfrisättning, demarginalisering, minskat vävnadsutträde eller klonal proliferation. Leukopeni kan orsakas av produktionssvikt, läkemedel, autoimmun destruktion, infektion, hypersplenism eller kraftig perifer konsumtion. Bedömningen bör omfatta absolut differential, tidsförlopp, övriga blodcellslinjer, läkemedel, infektionsbild och morfologi. Ihållande basofili, monocytos, oförklarad lymfocytos eller förekomst av omogna celler kan tala för hematologisk neoplasi.

Leukocytadhesionsdefekter visar de kliniska följderna av störd trafik. LAD-I orsakas av defekt CD18 och därmed bristande β2-integrinfunktion; LAD-II av störd fukosylering och defekta selektinligander; LAD-III av kindlin-3-defekt med otillräcklig integrinaktivering och samtidig trombocytdysfunktion. Typiska konsekvenser är neutrofili i blod, återkommande bakteriella infektioner, dålig sårläkning och sparsam pusbildning eftersom cellerna inte når vävnaden.

Vid kronisk granulomatös sjukdom fungerar extravasation och fagocytos, men den oxidativa avdödningen är defekt. Omvänt kan överdriven neutrofilrekrytering vid sepsis eller ischemireperfusionsskada förvärra organskada genom proteaser, reaktiva syreföreningar och NET. Antiintegrinbehandling utnyttjar samma fysiologi terapeutiskt: blockad av α4-integrin kan minska leukocytpassage till centrala nervsystemet eller tarmen, men nedsatt immunövervakning medför infektionsrisk. Adhesionskaskaden är således både en försvarsmekanism och ett läkemedelsmål vars hämning kräver balans mellan inflammationskontroll och värdförsvar.

Källor

• Leukocyte extravasation
• Leukocyte extravasation
• Bild: File:Leukocyte-extravasationn.svg — Zachary P. Christensen, CC BY-SA 4.0