Det medfödda immunförsvarets celler

Neutrofiler, makrofager, dendritiska celler, NK-celler och mastceller identifierar infektion och vävnadsskada genom germline-kodade receptorsystem och omsätter signalerna i fagocytos, cytotoxicitet, mediatorfrisättning och antigenpresentation. Deras snabba men strikt reglerade samspel avgör både den tidiga patogenkontrollen och graden av inflammation, vävnadsskada samt det efterföljande adaptiva immunsvaret.

Cellerna i det medfödda immunförsvaret – avgränsning och huvudfunktioner

Det medfödda immunförsvarets celler använder receptorer som är kodade direkt i arvsmassan och som känner igen relativt konserverade mikrobiella strukturer eller tecken på cellskada. Till skillnad från B- och T-lymfocyter genomgår dessa receptorer inte somatisk genrearrangering för att skapa stora klonspecifika receptorrepertoarer. Svaret kan därför aktiveras inom minuter till timmar, utan föregående immunisering, men har lägre antigenprecision än det adaptiva immunsvaret.

Neutrofiler och makrofager är de viktigaste professionella fagocyterna. Neutrofiler mobiliseras snabbt från benmärg och blod och är särskilt effektiva mot extracellulära bakterier och svampar. Makrofager finns i vävnader, övervakar den lokala miljön och kombinerar fagocytos med cytokinsyntes, avlägsnande av döda celler och vävnadsreparation. Dendritiska celler är mindre inriktade på massiv mikrobiell avdödning och mer specialiserade på antigenupptag, migration och aktivering av naiva T-celler.

NK-celler dödar främst virusinfekterade och transformerade kroppsceller genom perforin- och granzymberoende cytotoxicitet. Mastceller är långlivade vävnadsceller nära kärl, nerver och epitelbarriärer; de reagerar snabbt med degranulering och syntes av lipidmediatorer. Celltypernas huvudsakliga egenskaper kan sammanfattas enligt följande:

Eosinofiler och basofiler räknas också till medfödda granulocyter men behandlas inte närmare här. De är särskilt betydelsefulla vid typ 2-inflammation, helminthförsvar och allergi. Övriga innate lymphoid cells, ILC1, ILC2 och ILC3, saknar rearrangerad antigenreceptor och producerar snabbt cytokiner, men ska skiljas från NK-celler genom utvecklingsprogram, vävnadsfunktion och vanligen begränsad direkt cytotoxicitet. Även γδ-T-celler och vissa andra lymfocytpopulationer har medföddliknande funktioner men har rearrangerade antigenreceptorer och befinner sig därför i gränsområdet mot adaptiv immunitet.

Ursprung, differentiering och vävnadsfördelning

Alla blodbildade immunceller härstammar från hematopoetiska stamceller i benmärgen. Dessa ger upphov till progenitorer med myeloid eller lymfoid differentieringspotential. Granulopoesen leder till neutrofiler, medan monocytprogenitorer ger upphov till cirkulerande monocyter. Dendritiska celler utvecklas huvudsakligen från särskilda dendritcellsprogenitorer, även om inflammatoriska monocyter i vävnad kan anta dendritcellsliknande morfologi och funktion.

Tillväxtfaktorerna överlappar men har olika tyngdpunkter. G-CSF stimulerar neutrofil proliferation, mognad och benmärgsmobilisering; rekombinant G-CSF används därför vid bland annat cytostatikautlöst neutropeni. M-CSF främjar monocyt- och makrofaglinjen. GM-CSF påverkar flera myeloida populationer och kan förstärka granulocyt-, monocyt- och dendritcellsfunktion. FLT3-ligand är central för utveckling av konventionella och plasmacytoida dendritiska celler, medan IL-3 bland annat stödjer mastcells- och basofillinjer. NK-cellernas utveckling, överlevnad och funktion är starkt beroende av IL-15.

Många vävnadsmakrofager härstammar inte kontinuerligt från vuxna blodmonocyter. Mikroglia, Kupfferceller och flera andra residenta populationer etableras under embryonal eller fetal utveckling och kan sedan självförnyas lokalt. Graden av monocytbidrag varierar mellan organ och ökar efter inflammation eller vävnadsskada. Inflammatoriska CCR2-positiva monocyter kan då lämna benmärgen, rekryteras från blodet och mogna till makrofag- eller dendritcellsliknande celler.

Mastceller lämnar benmärgen som omogna progenitorer och fullbordar sin mognad i vävnaden under påverkan av främst stem cell factor, SCF, via receptortyrosinkinaset KIT. Den lokala cytokinoch stromamiljön bestämmer deras granulinnehåll och funktionella fenotyp. NK-celler mognar huvudsakligen i benmärg och sekundära lymfoida organ men etablerar även vävnadsspecialiserade populationer, exempelvis i lever och uterus.

Mönsterigenkänning och aktiveringssignaler

Patogenassocierade molekylära mönster, PAMP, är strukturer som är vanliga hos mikrober men normalt saknas eller är otillgängliga i värden, exempelvis lipopolysackarid, flagellin, β-glukan och virala nukleinsyror. Skadeassocierade molekylära mönster, DAMP, frigörs eller exponeras vid steril cellskada; exempel är extracellulärt ATP, nukleära proteiner och kristallina material. Båda registreras av pattern recognition receptors, PRR, vars subcellulära placering motsvarar var respektive ligand förväntas uppträda.

Cellmembranets TLR känner främst igen extracellulära mikrobiella komponenter. TLR4 reagerar mot lipopolysackarid och TLR5 mot flagellin, medan TLR2 bildar heterodimerer som känner igen flera mikrobiella lipoproteiner. Endosomala TLR övervakar internaliserade nukleinsyror: TLR3 känner igen dubbelsträngat RNA, TLR7 och TLR8 enkelsträngat RNA och TLR9 DNA med CpG-motiv. Endosomal avskärmning minskar risken för reaktion mot värdcellens egna nukleinsyror.

De flesta TLR signalerar genom adaptorproteinet MyD88, följt av bland annat IRAK- och TRAF-proteiner, vilket aktiverar NF-κB och AP-1. Resultatet blir transkription av TNF, IL-6, kemokiner och prekursorformen pro-IL-1β. TLR3 använder TRIF, medan TLR4 kan använda både MyD88 och TRIF. TRIF-beroende signalering aktiverar TBK1 och IRF3 och bidrar till produktion av typ I-interferon.

C-type lectin receptors, exempelvis Dectin-1, känner igen kolhydratstrukturer såsom β-glukan i svampcellvägg. Flera av dessa receptorer aktiverar Syk och signalerar genom CARD9 till NF-κB och MAP-kinaser. De kan samtidigt utlösa fagocytos och oxidativ avdödning. I cytosolen känner NOD1 och NOD2 igen fragment av bakteriellt peptidoglykan, medan RIG-I och MDA5 registrerar viralt RNA och signalerar via mitokondrieproteinet MAVS till IRF3, IRF7 och NF-κB.

Cytosoliskt DNA aktiverar enzymet cGAS, som bildar den cykliska nukleotiden cGAMP. Den binder STING på endoplasmatiska retiklet, varpå TBK1–IRF3-axeln inducerar typ I-interferon. IFN-α och IFN-β verkar autokrint och parakrint via interferonreceptorn och inducerar hundratals interferonstimulerade gener som hämmar viral replikation, förändrar antigenpresentation och förstärker NK-cellssvar.

NLRP3-inflammasomen illustrerar en tvåsignalmodell. En primingsignal, ofta via TLR och NF-κB, ökar uttrycket av NLRP3 och pro-IL-1β. En andra signal, exempelvis extracellulärt ATP, kaliumutflöde, lysosomal skada eller kristaller, utlöser sammansättning av NLRP3, adaptorproteinet ASC och prokaspas-1. Aktivt kaspas-1 klyver pro-IL-1β och pro-IL-18 till mogna cytokiner och kan via gasdermin D orsaka pyroptotisk celldöd.

Rekrytering från blod till inflammerad vävnad

Vid inflammation orsakar vasodilatation och förändrat blodflöde att leukocyter förskjuts mot kärlväggen, så kallad marginalisering. TNF och IL-1 inducerar E-selektin, ICAM-1 och andra adhesionsmolekyler på endotelet. P-selektin kan dessutom snabbt mobiliseras från intracellulära lager. Selektiner binder kolhydratinnehållande ligander på leukocyten och skapar kortlivade kontakter som ger rullning längs endotelet.

Endotelbundna kemokiner aktiverar därefter G-proteinkopplade receptorer på leukocyten. Inside-out-signalering ändrar integrinernas konformation och aviditet. LFA-1 och Mac-1 på framför allt neutrofiler och monocyter binder då ICAM-molekyler med hög affinitet, vilket ger fast adhesion. Leukocyten kryper därefter längs endotelet och passerar mellan eller genom endotelcellerna; PECAM-1 och andra junctionproteiner medverkar i diapedesen.

Kemotaktiska gradientsystem ger celltypsselektion:

Cirkulerande celltal speglar inte enbart produktion. Katekolaminer, fysisk belastning och förändrat blodflöde kan demarginalisera neutrofiler inom kort tid. Glukokortikoider ger neutrofili genom demarginalisering, minskad extravasation och fördröjd apoptos, samtidigt som lymfocyt- och eosinofiltal ofta sjunker. Provtagningsklockslag, akut stress och infektionens fas måste därför vägas in när en differentialräkning tolkas.

Fagocytos och intracellulär avdödning

Fagocytos kan börja med direkt PRR-medierad igenkänning, men effektiviseras kraftigt av opsonisering. IgG på målytan binder Fcγ-receptorer, medan C3b och dess klyvningsprodukt iC3b binds av komplementreceptorer såsom CR1 och CR3. Samtidig aktivering av flera receptorer utlöser aktinpolymerisering, membranutskott och omslutning av partikeln till en sluten fagosom.

Fagosomen mognar genom sekventiell kontakt med endosomer och fusion med lysosomer. Protonpumpar sänker pH till omkring 4,5–5, vilket aktiverar sura hydrolaser och förändrar mikrobiell metabolism. Lysosomala proteaser, lipaser, nukleaser, lysozym, defensiner och andra antimikrobiella peptider bryter ned mikroben. Granulproteiner kan tömmas direkt i fagosomen, vilket koncentrerar de toxiska mekanismerna och begränsar omgivande vävnadsskada.

NADPH-oxidaset monteras på fagosommembranet efter aktivering och överför elektroner från NADPH till syre. Den bildade superoxiden omvandlas till väteperoxid och andra reaktiva syreföreningar. I neutrofiler använder myeloperoxidas väteperoxid och klorid för att bilda hypoklorit, ett mycket reaktivt mikrobicidt ämne. Makrofager kan dessutom uttrycka inducerbart kväveoxidsyntas, iNOS, som producerar kväveoxid; reaktion med superoxid kan bilda peroxynitrit.

Avdödningen är inte helt avgränsad till fagolysosomen. Extracellulär degranulering och frisättning av reaktiva syreföreningar kan skada endotel, epitel och extracellulär matrix. Defekter i NADPH-oxidaset ger kronisk granulomatös sjukdom med nedsatt oxidativ burst, återkommande infektioner och granulombildning.

Efferocytos är fagocytos av apoptotiska kroppsceller, särskilt uttjänta neutrofiler. Exponerat fosfatidylserin känns igen direkt eller via bryggmolekyler av receptorer såsom MerTK och TIM-familjen. Till skillnad från mikrobiell fagocytos framkallar efferocytos vanligen IL-10, TGF-β och reparativa program snarare än TNF och IL-1. Misslyckad efferocytos medför sekundär nekros och fortsatt DAMP-frisättning.

Neutrofiler: mobilisering, granula och mikrobiell avdödning

Neutrofilen har en segmenterad kärna, vanligen med flera lober, och ett cytoplasma fyllt av granula. Primära azurofila granula innehåller bland annat myeloperoxidas, neutrofil elastas och andra proteaser. Sekundära specifika granula innehåller exempelvis laktoferrin och komponenter till NADPH-oxidaset, medan tertiära granula är rika på bland annat gelatinase och underlättar passage genom matrix och basalmembran.

Hos vuxna ligger neutrofiltalet typiskt omkring 1,5–7,5 × 10⁹/L, men referensintervallet är laboratorie- och populationsberoende. Neutrofiler utgör ungefär 50–70 % av leukocyterna. Benmärgen producerar i storleksordningen 10¹¹ neutrofiler per dygn, med möjlighet till kraftigt ökad granulopoes och mobilisering vid akut inflammation.

Efter rekrytering fagocyterar neutrofilen mikrober, tömmer granula i fagosomer och aktiverar oxidativ burst. Den kan också frisätta neutrophil extracellular traps, NET, bestående av dekondenserat kromatin, histoner och granulaenzymer. NET kan immobilisera mikroorganismer och koncentrera antimikrobiella ämnen, men samma strukturer kan skada endotel, aktivera koagulation och bidra till tromboinflammation.

Neutrofilens proteaser, hypoklorit och histoner är potentiellt vävnadstoxiska. Vid sepsis, akut lungskada, vaskulit och andra kraftiga inflammationsreaktioner kan neutrofilaktivitet därför bli en viktig orsak till sekundär organskada. Absoluta tal påverkas dessutom av dygnsvariation, motion, rökning, graviditet, läkemedel och tidpunkten i ett infektionsförlopp.

Makrofager: vävnadsspecialisering, inflammation och reparation

Residenta makrofager formas av organets mikromiljö. Kupfferceller i levern filtrerar portalblod och hanterar mikrobiella produkter och åldrade celler. Alveolära makrofager avlägsnar partiklar och surfaktant i lungans alveoler. Mikroglia övervakar centrala nervsystemet, spleniska makrofager avlägsnar åldrade erytrocyter och osteoklaster resorberar ben genom specialiserad extracellulär försurning och proteolys.

Vid vävnadsskada rekryteras monocyter som kan utvecklas till inflammatoriska makrofager. Dessa producerar bland annat TNF, IL-1 och IL-6, vilka aktiverar endotel, inducerar akutfasreaktion och bidrar till feber och systemisk sjukdomskänsla. Makrofager producerar också kemokiner och presenterar antigen. Under avklingande inflammation ökar ofta efferocytos, matrixremodellering och frisättning av IL-10 och TGF-β.

Den klassiska indelningen i proinflammatoriska M1- och reparativa M2-makrofager är pedagogisk men biologiskt förenklad. I vävnad förekommer ett kontinuum av aktiveringstillstånd som bestäms av mikrobprodukter, cytokiner, hypoxi, metaboliter, immunkomplex och fagocyterat material. En enskild cell kan samtidigt uttrycka inflammatoriska, regulatoriska och reparativa program.

Makrofager återvinner järn från erytrocyter och reglerar dess export via ferroportin. Vid inflammation kan hepcidin minska ferroportinaktiviteten, vilket håller kvar järn i makrofager och bidrar till inflammationsanemi. Lipidupptag och otillräcklig kolesterolexport kan i kärlvägg ge skumceller och bidra till ateroskleros.

Granulom uppstår när makrofager och T-celler organiseras kring ett svårutrotat agens eller material. Makrofager kan omvandlas till epiteloida celler och flerkärniga jätteceller. Intracellulära patogener kan överleva genom att hämma fagolysosomal fusion, motstå reaktiva ämnen eller lämna fagosomen; detta gör T-cells- och IFN-γ-medierad makrofagaktivering särskilt viktig.

Dendritiska celler: sensorsystem och antigenpresentation

Konventionella dendritiska celler delas huvudsakligen i cDC1 och cDC2. cDC1 är särskilt effektiva på cross-presentation av exogent antigen på MHC klass I och aktivering av CD8-positiva T-celler. cDC2 presenterar framför allt antigen på MHC klass II och formar olika CD4-T-cellssvar. Plasmacytoida dendritiska celler, pDC, producerar stora mängder typ I-interferon efter registrering av virala nukleinsyror.

Langerhansceller finns i epidermis och har både dendritcellsliknande funktioner och delvis makrofagliknande utveckling och självförnyelse. I andra barriärvävnader bildar dendritiska celler nätverk som tar upp partiklar, mikrober och lösligt antigen. De uttrycker PRR-profiler anpassade till den lokala vävnaden och måste kunna skilja farliga signaler från kontinuerlig exponering för ofarliga antigen.

Efter aktivering minskar den omogna dendritcellens fokus på antigenupptag medan uttrycket av MHC, CD80 och CD86 ökar. CCR7 leder cellen mot CCL19 och CCL21 i lymfkärl och dränerande lymfknuta. Där presenterar den peptid–MHC-komplex för naiva T-celler och levererar både kostimulering och polariserande cytokiner.

Antigen från endosomala vesiklar presenteras vanligen på MHC klass II för CD4-T-celler. Genom cross-presentation kan särskilt cDC1 föra exogent antigen till MHC klass I och aktivera naiva CD8-T-celler, vilket är centralt när virus eller tumörer inte direkt infekterar dendritiska celler. Utan adekvat kostimulering kan antigenpresentation i stället leda till anergi eller tolerans.

Monocyter som rekryteras vid inflammation kan uttrycka MHC II och CD11c och kallas ibland monocytderiverade dendritiska celler. De ska inte utan vidare likställas med bona fide cDC1, cDC2 eller pDC, eftersom ursprung, transkriptionsprogram, migration och antigenpresenterande specialisering skiljer sig.

NK-celler: balanserad igenkänning av infekterade och transformerade celler

NK-cellens beslut att döda bygger på summan av inhibitoriska och aktiverande signaler. Inhibitoriska KIR-receptorer och CD94/NKG2A känner igen olika former av MHC klass I på normala kroppsceller. Så länge dessa signaler dominerar hämmas degranulering. Virusinfektion eller malign transformation kan minska MHC I-uttrycket, vilket tar bort bromsen: principen missing self.

Aktiverande receptorer registrerar stressinducerade ligander. NKG2D känner bland annat igen molekyler som uppregleras vid cellstress, medan natural cytotoxicity receptors reagerar mot flera virala och tumörassocierade strukturer. Detta kallas induced self. CD16, FcγRIII, binder Fc-delen av IgG på antikroppsbeklädda målceller och utlöser antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, ADCC.

Vid stabil kontakt bildas en immunologisk synaps. Cytoskelettet polariserar de cytotoxiska granula mot kontaktytan, varefter perforin och granzymer frisätts fokuserat. Granzymer initierar apoptotiska program i målcellen. NK-celler kan även använda Fas-ligand och TRAIL för att aktivera dödsreceptorer.

IL-12, IL-15 och IL-18 förstärker NK-cellens aktivitet. IL-15 är särskilt viktig för överlevnad och homeostas, medan kombinationen IL-12 och IL-18 driver kraftig IFN-γ-produktion. IFN-γ aktiverar makrofager och gynnar typ 1-orienterade immunsvar mot intracellulära patogener.

NK-celler utgör vanligen cirka 5–20 % av perifera blodlymfocyter. Ett normalt antal utesluter inte en funktionsdefekt; flödescytometrisk fenotypning kan behöva kompletteras med degranulerings- eller cytotoxicitetstest. Nedsatt NK-cellsfunktion är särskilt förknippad med svåra eller återkommande herpesvirusinfektioner.

Mastceller: vävnadsvakt, degranulering och lipidmediatorer

Mastceller finns framför allt perivaskulärt, runt nerver och i hudens och slemhinnornas barriärmiljöer. SCF–KIT-signalering krävs för deras utveckling och överlevnad. Mukosala mastceller är ofta tryptasdominerade, medan bindvävsmastceller typiskt innehåller både tryptas och kymas. Fenotyperna är plastiska och påverkas av vävnadens cytokiner.

Den hög-affina IgE-receptorn FcεRI är central vid omedelbar allergi. Multivalent allergen korsbinder receptorbundet IgE, vilket via tyrosinkinaser och kalciumsignalering utlöser granulaexocytos. Mastceller kan också aktiveras av C3a och C5a, alarminer från skadat epitel, PRR samt MRGPRX2, som reagerar på vissa katjoniska peptider och läkemedel och kan orsaka IgE-oberoende degranulering.

Förbildade granula töms inom sekunder till minuter och innehåller histamin, tryptas, heparin och andra proteoglykanbundna substanser. Histamin ökar kärlpermeabilitet och vasodilatation och kan orsaka klåda, ödem och bronkkonstriktion. Tryptas påverkar matrix, receptorer och andra inflammatoriska system och kan mätas i serum som markör för systemisk mastcellsaktivering.

Lipidmediatorer nysyntetiseras efter aktivering. Prostaglandin D2 och leukotrien C4 bidrar till bronkkonstriktion, kärlreaktioner och leukocytrekrytering. Cytokiner och kemokiner produceras med långsammare kinetik och kan upprätthålla inflammation efter den omedelbara fasen.

Mastcellsaktivering bidrar fysiologiskt till försvar mot parasiter, toxiner och vissa mikrober, men generaliserad aktivering kan ge anafylaxi med luftvägsobstruktion, vasodilatation, kapillärläckage och cirkulationssvikt. Vid mastocytos föreligger klonal expansion av mastceller, ofta kopplad till aktiverande KIT-förändring. Basal serumtryptas och vävnadsbiopsi är då viktiga delar av diagnostiken.

Cellulärt samspel under ett akut immunsvar

Ett akut svar börjar ofta med att residenta makrofager, dendritiska celler och mastceller registrerar PAMP och DAMP. Histamin och lipidmediatorer förändrar kärltonus och permeabilitet. TNF och IL-1 aktiverar endotelet, medan IL-6 bidrar till feber och leverns akutfassvar. Komplementaktivering bildar C3a och C5a, vilka förstärker kärlreaktioner och leukocytrekrytering.

CXCL8, C5a, leukotrien B4 och bakteriella formylpeptider leder neutrofiler mot skadefokus. Neutrofilerna fagocyterar opsoniserade mikrober, degranulerar och kan rekrytera ytterligare celler. CCL2–CCR2-axeln ger därefter ett inflöde av monocyter, som kompletterar den tidiga avdödningen och senare deltar i nedreglering och reparation.

Makrofag- och dendritcellsproducerade IL-12, IL-15 och IL-18 aktiverar NK-celler. NK-cellernas IFN-γ förstärker makrofagernas antimikrobiella program, vilket skapar en positiv återkopplingskrets. Om den inte regleras kan samma krets bidra till systemisk inflammation och organskada.

Humorala och cellulära mekanismer integreras genom opsonisering. C3b och iC3b kopplar komplementaktivering till fagocytens komplementreceptorer, medan IgG kopplar det adaptiva antikroppssvaret till Fcγ-receptorer på fagocyter och CD16 på NK-celler. C3a och C5a förstärker samtidigt mastcells- och myeloidcellsaktivering. Effektiv värdförsvarsfunktion beror därför på samordning snarare än på en enskild celltyp.

Kopplingen till adaptiv immunitet och immunologiskt minne

Dendritiska celler aktiverar naiva T-celler genom tre funktionella signaler: peptid–MHC känns igen av T-cellsreceptorn, CD80/CD86 ger kostimulering via CD28 och den lokala cytokinemiljön styr differentieringen. PRR-signalen avgör därmed inte bara om en dendritisk cell mognar utan också vilken typ av effektorsvar som utvecklas.

Makrofager presenterar också antigen på MHC II, men deras viktigaste T-cellssamspel sker vanligen med redan aktiverade effektor-T-celler i vävnad. T-cellsproducerat IFN-γ förstärker makrofagens förmåga att kontrollera intracellulära patogener. NK-cellers tidiga IFN-γ kan på motsvarande sätt gynna ett Th1-orienterat svar innan en större antigenspecifik T-cellspopulation har bildats.

Cross-presentation på MHC I gör det möjligt att initiera cytotoxiska CD8-T-cellssvar mot virus- och tumörantigen som dendritcellen själv inte syntetiserar. Antikroppar från B-celler förstärker senare det medfödda svaret genom komplementaktivering, Fc-receptorberoende fagocytos och NK-cellsmedierad ADCC.

Tränad immunitet innebär att en tidigare exponering förändrar monocyter, makrofager eller hematopoetiska progenitorers metabolism och kromatinstruktur. Förskjutningar i exempelvis glykolys och histonmodifiering kan ge ett förändrat svar vid en senare, ibland obesläktad stimulering. Detta är inte samma sak som adaptivt minne: det bygger inte på klonal selektion av B- eller T-celler och är inte strikt specifikt för en viss epitop.

Avstängning, tolerans och återställande av vävnadshomeostas

Inflammation begränsas delvis av mediatorernas korta halveringstid och av att stimuli avlägsnas. G-proteinkopplade kemokinreceptorer desensitiseras efter upprepad stimulering. Intracellulära hämmare bromsar PRR-signaleringen; A20 modifierar ubiquitinberoende signaleringskomplex i NF-κB-vägen och IRAK-M hämmar TLR-relaterad signalöverföring.

IL-10 minskar produktionen av TNF, IL-1 och flera kemokiner och begränsar antigenpresenterande cellers kostimulering. TGF-β hämmar delar av leukocytaktiveringen men stimulerar samtidigt matrixproduktion och reparation. Om TGF-β-dominerad aktivitet blir långvarig kan den bidra till fibros.

Under resolution sker en växling från proinflammatoriska prostaglandiner och leukotriener till specialiserade proresolving lipidmediatorer, bland annat lipoxiner och resolviner. Dessa minskar fortsatt neutrofilrekrytering och främjar makrofagernas efferocytos. Neutrofiler genomgår apoptos och avlägsnas utan att deras granula töms i vävnaden.

Endotoxintolerans innebär att tidigare LPS-exponering gör myeloida celler hyporesponsiva vid ny stimulering. Fenomenet kan skydda mot okontrollerad cytokinsyntes men bidrar vid sepsis till immunologisk omprogrammering med nedsatt antigenpresentation och ökad risk för sekundär infektion. Begreppet ”utmattning” används ibland, men förändringarna är heterogena och omfattar både suppression och kvarstående aktivering.

Otillräcklig avstängning kan ge kronisk inflammation, vävnadsdestruktion och fibros. Kvarstående NET, komplementaktivering och vävnadsfaktor kan länka inflammation till koagulation och trombos. Om efferocytosen sviktar övergår apoptotiska celler i sekundär nekros, vilket fortsätter att frigöra DAMP och upprätthåller reaktionen.

Klinisk bedömning, funktionsdefekter och diagnostiska felkällor

Neutropeni ökar risken för bakteriella infektioner och invasiva svampinfektioner, särskilt när neutrofiltalet är uttalat sänkt eller neutropenin är långvarig. Agranulocytos kan orsakas av läkemedel och kräver snabb läkemedelsgenomgång och handläggning vid feber. Kliniska tecken kan vara diskreta eftersom neutrofiler krävs för pusbildning och uttalad lokal inflammation.

Leukocyte adhesion deficiency orsakas av defekter i adhesionsmekanismer, exempelvis integrinberoende fast adhesion. Leukocyter stannar då i blodet men når inte infekterad vävnad effektivt. Detta kan ge leukocytos, svåra bakteriella infektioner, bristande pusbildning och fördröjd sårläkning.

Kronisk granulomatös sjukdom beror på defekt NADPH-oxidas och påvisas med oxidativ burst-test, vanligen flödescytometrisk dihydrorodaminanalys. Myeloperoxidasbrist ger däremot ofta en lindrig eller asymtomatisk fenotyp eftersom övriga oxidativa och icke-oxidativa mekanismer finns kvar. Vissa patienter, särskilt vid samtidig riskfaktor, kan vara mer mottagliga för svampinfektion.

NK-cellsdefekter bör övervägas vid svåra, atypiska eller återkommande herpesvirusinfektioner. Utredningen behöver skilja mellan lågt NK-cellsantal och nedsatt funktion. Mastcellsaktivering bedöms bland annat med serumtryptas, där provtagningens tid i relation till reaktionen är avgörande; ett akut prov jämförs helst med patientens basala nivå.

Ålder är en central tolkningsfaktor eftersom leukocytfördelningen förändras under barndomen. Graviditet, rökning och fysisk eller psykisk stress kan öka cirkulerande neutrofiler. Kortikosteroider ger ofta neutrofili men minskar samtidigt extravasation och flera inflammatoriska funktioner. Infektionens fas är viktig: tidig konsumtion kan ge neutropeni medan senare benmärgsmobilisering ger neutrofili och vänsterförskjutning.

Preanalytisk fördröjning kan förändra cellmorfologi, viabilitet, receptoruttryck och funktionella analysresultat. Ett avvikande celltal bör därför bedömas tillsammans med klinik, läkemedel, tidigare prov, absolut differentialräkning och laboratoriets referensintervall. Vid misstänkt medfödd eller förvärvad funktionsdefekt räcker blodstatus inte; riktad fenotypning, funktionstest, benmärgsdiagnostik och ibland genetisk analys krävs.

Källor

• Innate immune system
• Medfött immunförsvar
• Category:Innate immune system
• Innate immune system
• Bild: File:Aangeboren immuunsysteem.svg — TheBartgry, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:PAMPs and PRRs in the Innate Immune System.png — Immcarle105, CC BY-SA 4.0