Neutropeni: orsaker och behandling

Sammanfattning

Neutropeni definieras hos barn äldre än 1 år och vuxna vanligen som absolut neutrofiltal, ANC, under 1,5 × 10^9/L. Risken för allvarlig bakteriell eller invasiv svampinfektion ökar tydligt när ANC understiger 0,5 × 10^9/L, särskilt vid långvarig neutropeni, slemhinneskada eller samtidig immunsuppression. Agranulocytos används vanligen för ANC under 0,2 × 10^9/L. Infektionsrisken bestäms dock inte enbart av ANC, utan också av neutropenins mekanism, varaktighet, benmärgsreserv och övriga immunförsvar [1,2].

Feber vid svår neutropeni är ett akut tillstånd. Blododlingar och riktad provtagning ska utföras skyndsamt, men får inte fördröja empirisk antibiotikabehandling med täckning mot gramnegativa bakterier inklusive Pseudomonas aeruginosa. Hemodynamisk instabilitet, fokala symtom, nytillkommen organsvikt, förväntat långvarig neutropeni eller betydande samsjuklighet talar för sjukhusvård och intravenös behandling [3,4].

Utredningen inleds med verifiering av ANC, blodstatus med differentialräkning, blodutstryk, tidigare blodvärden, läkemedelsgenomgång och bedömning av infektioner, autoimmunitet, nutrition, splenomegali och andra cytopenier. Oförklarad måttlig eller svår neutropeni, avvikande blodutstryk, andra cytopenier eller misstanke om benmärgssjukdom motiverar hematologisk bedömning och ofta benmärgsundersökning med cytogenetik och flödescytometri. Genetisk diagnostik är central vid tidig debut, familjeanhopning, syndromtecken, återkommande svåra infektioner eller kvarstående svår neutropeni [1].

Behandlingen riktas mot orsaken. Misstänkt neutropeniframkallande läkemedel ska sättas ut. Nutritionsbrister och infektioner behandlas specifikt. G-CSF är förstahandsbehandling vid svår kongenital och kliniskt betydelsefull cyklisk neutropeni. Vid autoimmun eller kronisk idiopatisk neutropeni styr infektionsbördan, inte enbart ANC, indikationen för G-CSF. Patienter med ACKR1/DARC-associerat lågt neutrofiltal saknar vanligen ökad infektionsrisk och behöver inte behandling. Hematopoetisk stamcellstransplantation övervägs vid kongenital neutropeni som svarar otillräckligt på G-CSF, vid högriskklonalitet eller vid utveckling av MDS eller AML [5].

Bakgrund och epidemiologi

Definition och svårighetsgrad

ANC beräknas som totalt leukocyttal multiplicerat med andelen segmenterade och stavkärniga neutrofiler. Ett isolerat lågt leukocyttal är alltså inte liktydigt med neutropeni.

Gränserna bygger huvudsakligen på erfarenheter från cytostatikabehandlade patienter. En patient med isolerad autoimmun neutropeni och bevarad benmärgsreserv kan därför ha lägre infektionsrisk än en cytostatikabehandlad patient med samma ANC [2].

Neutropeni betecknas som akut eller övergående om den har varat kortare än 3 månader och som kronisk om den kvarstår längre än 3 månader. ANC varierar med dygnstid, fysisk aktivitet, infektion, inflammation och läkemedel. Ett enstaka lågt värde ska därför verifieras, om inte patientens kliniska tillstånd kräver omedelbar handläggning [1,2].

Referensgränser och ACKR1/DARC-associerat neutrofiltal

Referensgränsen påverkas av ålder och genetisk bakgrund. Hos barn äldre än 1 år används vanligen 1,5 × 10^9/L som nedre gräns. Hos vuxna förekommer både 1,5 och 1,8 × 10^9/L beroende på laboratorium och kliniskt sammanhang [1].

Personer med homozygoti för varianten rs2814778 i ACKR1, tidigare benämnd DARC, kan ha ett normalt grundvärde mellan omkring 0,5 och 1,5 × 10^9/L utan ökad infektionsbenägenhet. Tillståndet är vanligt hos personer med genetiskt ursprung i delar av Afrika och Mellanöstern, men förekommer även i andra populationer. Benämningen ACKR1/DARC-associerad neutropeni är mer korrekt än etnisk neutropeni eftersom diagnosen är genetisk och inte ska tillskrivas hudfärg eller självidentifierad etnicitet [1,5].

I amerikanska populationsdata har ANC under 1,5 × 10^9/L rapporterats hos cirka 4,5 procent av svarta deltagare, jämfört med mindre än 1 procent av vita och mexikansk-amerikanska deltagare. I en stor dansk kohort förekom neutropeni hos omkring 1 procent, medan kronisk neutropeni var betydligt ovanligare [6].

Förekomst av specifika former

Förvärvade orsaker är klart vanligast. Övergående neutropeni ses ofta vid virusinfektioner och efter läkemedelsexponering. Cytostatikainducerad neutropeni är vanlig inom hematologi och onkologi, men incidensen varierar kraftigt med behandlingsregim, dosintensitet och patientfaktorer.

Idiosynkratisk läkemedelsutlöst agranulocytos utanför cytostatikabehandling är sällsynt, med en uppskattad incidens på 2,4 till 15,4 fall per miljon invånare och år. Mortaliteten är omkring 5 procent, men högre vid septisk chock, njursvikt, hög ålder eller ANC på högst 0,1 × 10^9/L [7,8].

Svår kongenital neutropeni är mycket sällsynt, med en prevalens på ungefär 3 till 8,5 fall per miljon. Tillståndet debuterar vanligen under spädbarnstiden med bakteriella infektioner [9]. Autoimmun neutropeni hos små barn är vanligare och har oftast ett godartat förlopp med spontan remission. Kronisk idiopatisk eller autoimmun neutropeni hos vuxna har tydlig kvinnlig övervikt och kvarstår ofta under lång tid [10].

Orsaker och patofysiologi

Neutropeni uppkommer genom en eller flera av följande mekanismer:

1. Minskad produktion eller mognad i benmärgen.
2. Ökad perifer destruktion eller konsumtion.
3. Omfördelning eller sekvestrering, främst i förstorad mjälte.
4. Defekt frisättning från benmärgen, exempelvis vid WHIM-syndrom.
5. Kombinationer av ovanstående mekanismer.

Mekanismen påverkar infektionsrisken. Produktionssvikt med uttömd benmärgsreserv medför generellt större risk än perifer destruktion med bevarad förmåga att snabbt öka neutrofilproduktionen.

Viktiga etiologiska grupper

Infektionsutlöst neutropeni

Nästan alla virusinfektioner kan ge övergående neutropeni genom hämning av granulopoes, immunmedierad destruktion eller omfördelning. EBV, CMV, hiv, hepatitvirus och parvovirus B19 är klassiska exempel. Akut postviral neutropeni normaliseras vanligen när infektionen läker. Hiv kan däremot orsaka långvarig neutropeni genom kombinationen direkt benmärgspåverkan, opportunistiska infektioner, hypersplenism och läkemedelstoxicitet [2,6].

Neutropeni vid allvarlig bakteriell sepsis är ett prognostiskt ogynnsamt tecken och kan bero på snabb perifer konsumtion i kombination med otillräcklig benmärgsreserv.

Läkemedelsutlöst neutropeni

Cytostatika orsakar förutsägbar och dosberoende benmärgshämning. Tidpunkten för nadir beror på preparat och behandlingsschema.

Idiosynkratisk läkemedelsutlöst neutropeni är däremot oförutsägbar och kan orsakas av immunmedierad destruktion eller toxiska metaboliter som skadar myeloiska prekursorer. Debuten sker ofta efter flera veckor till månader, men kan inträffa tidigare vid återexponering. Vanliga symtom är feber, halsont, frossa och muskelvärk. Läkemedel som ofta rapporteras är klozapin, tiamazol eller karbimazol, sulfasalazin, metamizol, trimetoprim-sulfametoxazol, amoxicillin, ticlopidin och valganciklovir [7].

Tyreostatikautlöst agranulocytos förekommer hos cirka 0,2 till 0,5 procent av behandlade patienter och debuterar oftast under de första 3 månaderna. Feber och halsont är typiska varningssymtom. Agranulocytos efter ett tyreostatikum innebär att preparatet ska undvikas permanent. På grund av korsreaktion bör byte till ett annat tyreostatikum i regel inte göras. Definitiv behandling med radiojod eller kirurgi behöver i stället planeras [11].

Rituximab kan ge sent debuterande neutropeni veckor eller månader efter behandling, ibland först när B-cellerna återkommer. Risken förefaller vara särskilt hög efter stamcellstransplantation, men tillståndet förekommer också efter behandling av lymfom och reumatologisk sjukdom [12].

Autoimmun och idiopatisk neutropeni

Primär autoimmun neutropeni hos spädbarn och små barn kan ge mycket lågt ANC men förhållandevis få allvarliga infektioner. Tillståndet går ofta i remission inom några år. Hos vuxna överlappar autoimmun och kronisk idiopatisk neutropeni kliniskt och laboratoriemässigt. Kvinnor är överrepresenterade och tillståndet upptäcks ofta incidentellt. Vid uttalad neutropeni förekommer aftösa sår, luftvägsinfektioner och hudinfektioner [10].

Sekundär autoimmun neutropeni kan ses vid SLE, reumatoid artrit, Sjögrens syndrom och immunbrist. Feltys syndrom utgörs av långvarig seropositiv reumatoid artrit och neutropeni, ofta tillsammans med splenomegali. T-LGL-expansion är vanlig och differentialdiagnostiskt överlappande [13].

T-LGL-leukemi

T-cellsleukemi med stora granulära lymfocyter är en indolent klonal lymfoproliferativ sjukdom där neutropeni är en vanlig och ibland dominerande manifestation. Reumatoid artrit, anemi och splenomegali är vanliga associationer. Diagnosen stöds av en klonal population med typisk fenotyp, vanligen CD3-positiv, CD8-positiv och CD57-positiv, samt klonalt T-cellsreceptorarrangemang. STAT3-mutation förekommer hos en betydande andel. Återkommande infektioner orsakade av neutropenin är en viktig orsak till sjuklighet och mortalitet [14].

Nutritionsbrist

Brist på vitamin B12, folat eller koppar kan hämma granulopoesen. Nutritionsbrist ger oftare flera cytopenier än isolerad neutropeni. Kopparbrist ska särskilt övervägas efter bariatrisk kirurgi, gastrektomi eller annan övre gastrointestinal kirurgi, vid malabsorption och vid långvarigt högt zinkintag. Benmärgsbilden kan imitera MDS med vakuoliserade myeloiska prekursorer och ringsideroblaster [15].

Kongenitala former

Svår kongenital neutropeni kännetecknas vanligen av ANC under 0,5 × 10^9/L, återkommande infektioner från tidig ålder och mognadsblock på promyelocyt- eller myelocytnivå i benmärgen. ELANE är den vanligaste genetiska orsaken. HAX1, G6PC3, JAGN1, WAS och flera andra gener kan vara involverade. Syndromassocierade former kan ge pankreasinsufficiens, skelettavvikelser, hjärtsjukdom, urogenitala missbildningar, neurologiska symtom, albinism eller immunbrist [9,16].

Cyklisk neutropeni orsakas ofta av ELANE-varianter. ANC sjunker återkommande, vanligen med ungefär 21 dagars mellanrum. Nadir varar ofta 3 till 5 dagar och medför aftösa sår, feber, gingivit och ibland allvarliga infektioner [2,9].

Klinisk bild

Mild neutropeni är vanligen asymtomatisk. Vid djupare neutropeni dominerar infektioner i vävnader där bakterieexponeringen är hög:

• munhåla och svalg, med aftösa sår, gingivit, parodontit och tonsillit
• hud, med cellulit, abscess eller sår
• övre och nedre luftvägar
• perianalt område
• urinvägar
• blodbanan
• mag-tarmkanalen

Den inflammatoriska reaktionen är ofta dämpad. Rodnad, svullnad, pusbildning och infiltrat på lungröntgen kan saknas trots allvarlig infektion. Feber kan vara det enda tecknet. Hypotermi, konfusion, takypné eller cirkulatorisk påverkan kan vara sepsistecken även utan hög feber.

Återkommande munsår med regelbunden periodicitet talar för cyklisk neutropeni. Tidig debut, navelinfektion, djupa abscesser, svår gingivit eller familjehistoria av neutropeni, infektioner eller MDS och AML väcker misstanke om kongenital form.

Buksmärta, feber och neutropeni ska föranleda misstanke om neutropen enterokolit. Typiska symtom är smärta, ofta i höger nedre kvadrant, diarré, uppspändhet och ibland gastrointestinal blödning. Datortomografi är förstahandsmetod för att påvisa tarmväggsförtjockning, inflammation eller komplikationer. Koloskopi undviks vanligen i det akuta skedet på grund av perforationsrisk [17].

Utredning och diagnostik

Akut prioritering

Utredningen måste börja med frågan om patienten har feber, sepsis eller fokala symtom. Vid allmänpåverkan eller svår neutropeni handläggs infektionen parallellt med etiologisk utredning.

flowchart TD
A["Verifierad neutropeni"] --> B["Bedöm feber, sepsis,<br>fokala symtom och ANC"]
B -->|"Akut infektion eller instabilitet"| C["Odlingar och riktad diagnostik<br>utan att fördröja antibiotika"]
B -->|"Kliniskt stabil"| D["Upprepa blodstatus,<br>granska tidigare värden"]
D --> E["Läkemedel, infektion,<br>nutrition och autoimmunitet"]
E --> F["Blodutstryk och<br>riktade laboratorieprov"]
F --> G["Långvarig, måttlig eller svår,<br>oförklarad neutropeni"]
G --> H["Hematologbedömning,<br>ofta benmärgsundersökning"]
H --> I["Flödescytometri, cytogenetik<br>och genetisk analys vid indikation"]

Anamnes

Kartlägg:

• tidpunkt för debut och tidigare blodstatus
• frekvens, lokalisation och svårighetsgrad av infektioner
• aftösa sår, gingivit och parodontit
• cykliskt återkommande symtom
• nyliga virusinfektioner
• samtliga receptbelagda och receptfria läkemedel, naturpreparat och droger
• cytostatika, strålbehandling och immunterapi
• viktnedgång, diet, alkohol, diarré, malabsorption och gastrointestinal kirurgi
• artrit, siccasymtom, hudutslag, Raynaudfenomen och andra autoimmuna symtom
• familjehistoria av neutropeni, återkommande infektioner, tidiga dödsfall, MDS eller AML
• konsanguinitet
• genetiskt ursprung relevant för ACKR1-varianten
• hos barn, tillväxt, utveckling och medfödda avvikelser.

Status

Undersök särskilt munhåla, tandkött, svalg, hud, naglar, öron, lungor, buk och perianalt område. Bedöm lymfkörtlar, lever och mjälte samt tecken på artrit, vaskulit eller systemsjukdom. Hos barn ska tillväxt, neurologi, skelett, hjärta, hudpigmentering och tecken på pankreasinsufficiens beaktas [1].

Basal laboratorieutredning

Initial utredning anpassas efter svårighetsgrad och klinik, men omfattar ofta:

• blodstatus med differentialräkning och retikulocyter
• blodutstryk
• leverstatus, kreatinin, CRP och eventuellt SR
• vitamin B12, folat och koppar
• hiv, hepatit B och hepatit C efter riskbedömning
• EBV, CMV och parvovirus B19 vid förenlig akut bild
• immunglobuliner vid återkommande infektioner eller misstänkt immunbrist
• ANA och kompletterande autoantikroppar vid systemsymtom
• reumatoid faktor och anti-CCP vid misstänkt reumatoid artrit eller Feltys syndrom
• tyreoideaprover när autoimmun tyreoideasjukdom eller tyreostatikabehandling är relevant.

Minst 3 ANC-bestämningar under 3 månader rekommenderas för att fastställa kronisk neutropeni. Vid misstänkt cyklisk neutropeni tas blodstatus med differentialräkning omkring 3 gånger per vecka i 4 till 6 veckor, så att minst 2 förväntade cykler täcks [2].

Blodutstryk

Utstryket kan påvisa blaster, dysgranulopoes, vänsterförskjutning, atypiska lymfocyter, stora granulära lymfocyter eller samtidiga erytrocyt- och trombocytavvikelser. Blaster eller tydlig dysplasi kräver skyndsam hematologisk utredning.

Benmärgsundersökning

Benmärgsaspiration och biopsi med cytogenetik och flödescytometri bör övervägas vid:

• oförklarad neutropeni hos vuxen, särskilt om ANC är under 1,0 × 10^9/L
• svår eller progredierande neutropeni
• andra cytopenier, makrocytos eller avvikande blodutstryk
• splenomegali eller lymfadenopati utan tydlig förklaring
• misstanke om MDS, leukemi, lymfom, aplastisk anemi eller infiltration
• planerad långvarig G-CSF-behandling vid svår kronisk neutropeni
• misstänkt kongenital neutropeni.

Undersökningen kan avstå hos en vuxen med långvarig, stabil, isolerad och mild neutropeni utan kliniska varningssignaler. Vid svår kongenital neutropeni rekommenderas baslinjeundersökning och därefter regelbunden övervakning, vanligen årligen, med morfologi och cytogenetik [1].

Antineutrofila antikroppar

Antineutrofila antikroppar kan stödja diagnosen autoimmun neutropeni, särskilt hos små barn, men testet har både falskt positiva och falskt negativa resultat. Ett positivt test utesluter inte kongenital neutropeni. Analysen bör utföras vid ett erfaret referenslaboratorium och tolkas tillsammans med klinik, benmärgsfynd och sjukdomsförlopp. Vid stark misstanke och negativt första prov kan analysen upprepas [1,10].

Flödescytometri och klonalitetsanalys

Vid misstanke om T-LGL-leukemi analyseras perifera lymfocyter med flödescytometri. T-cellsreceptorklonalitet verifieras med molekylär analys eller validerad flödescytometrisk metod. Flödescytometri av benmärg kan också stödja eller tala emot MDS och påvisa PNH-klon eller immunologiska avvikelser [1].

Genetisk diagnostik

Genetisk utredning är särskilt motiverad vid:

• debut under barndom eller tidig vuxenålder
• svår kronisk neutropeni
• återkommande allvarliga infektioner
• familjeanhopning eller konsanguinitet
• medfödda missbildningar eller syndromtecken
• mognadsblock i benmärgen
• otillräckligt G-CSF-svar.

En multigenpanel som omfattar både isolerade neutropenier och benmärgssvikts- eller immunbristsyndrom är ofta lämplig. ELANE är den vanligaste orsaken vid typisk svår kongenital eller cyklisk neutropeni. Genetisk bekräftelse påverkar uppföljning, cancerövervakning, genetisk vägledning och val av eventuell familjedonator [1,9].

Differentialdiagnoser

Kronisk idiopatisk neutropeni är en uteslutningsdiagnos. Den ska inte användas när neutropenin rimligen förklaras av läkemedel, infektion, systemsjukdom, klonal hematologisk sjukdom eller genetisk defekt.

Behandling

Feber och misstänkt infektion

Feber vid svår neutropeni är en medicinsk akutsituation. Inom onkologin definieras febril neutropeni ofta som en oral temperatur på minst 38,3 °C vid ett tillfälle eller minst 38,0 °C som kvarstår omkring 1 timme, tillsammans med ANC under 0,5 × 10^9/L eller förväntad nedgång till denna nivå [3].

Handläggningen omfattar:

1. Omedelbar bedömning av vitalparametrar och sepsis.
2. Minst 2 uppsättningar blododlingar, perifert och från central infart om sådan finns.
3. Riktad odling och diagnostik utifrån symtom.
4. Empirisk antibiotika utan onödig fördröjning.
5. Intravenös vätska, syrgas och organstöd vid behov.
6. Upprepad klinisk undersökning eftersom lokala tecken kan utvecklas sent.

Intravenös monoterapi med ett antipseudomonalt betalaktamantibiotikum, exempelvis piperacillin-tazobaktam eller cefepim, är lämplig initial behandling för många högriskpatienter. Meropenem bör i regel reserveras för patienter med klinisk instabilitet, dokumenterad resistens eller uteblivet svar där resistenta gramnegativa bakterier misstänks. Antibiotikaval och dosering ska följa lokala riktlinjer, njurfunktion och resistensläge. Buksmärta kräver anaerob täckning [3,5].

Tillägg med grampositiv täckning ges inte rutinmässigt till alla, men kan behövas vid hemodynamisk instabilitet, misstänkt kateterinfektion, hud- och mjukdelsinfektion, pneumoni eller känd kolonisation med resistenta grampositiva bakterier.

Kliniskt stabila vuxna med malignitet och låg komplikationsrisk kan i utvalda fall behandlas polikliniskt efter strukturerad riskvärdering, observation och säkerställd möjlighet till snabb återkomst. En rekommenderad oral strategi är fluorokinolon i kombination med amoxicillin-klavulansyra, förutsatt att patienten inte redan fått fluorokinolonprofylax och att lokalt resistensläge tillåter detta. Första antibiotikadosen bör ges inom 1 timme efter triage och patienten observeras minst 4 timmar innan eventuell hemgång [4].

Kvarstående feber är inte i sig skäl att byta antibiotika hos en kliniskt stabil patient. Ny klinisk försämring kräver däremot förnyade odlingar, diagnostik och breddad behandling. Vid långvarig neutropeni och kvarstående feber ska invasiv svampinfektion utredas med datortomografi, mikrobiologi och biomarkörer utifrån kliniskt sammanhang.

Behandling av bakomliggande orsak

Läkemedelsutlöst neutropeni

Misstänkt läkemedel ska sättas ut omedelbart. Bedöm alla exponeringar under de föregående månaderna. Återexponering ska undvikas eftersom reaktionen kan bli snabbare och allvarligare. Vid agranulocytos, feber eller infektion krävs vanligen sjukhusvård och intravenös antibiotika. G-CSF kan övervägas vid djup neutropeni, sepsis, hög ålder, njursvikt eller förväntat långdraget förlopp, även om evidensen från kontrollerade studier är begränsad [7,8,11].

Infektionsutlöst neutropeni

Behandla den specifika infektionen när sådan behandling finns. Kortvarig postviral neutropeni utan allvarliga infektioner kräver vanligen observation. Långvarig neutropeni vid hiv förbättras ofta genom effektiv antiviral behandling och korrigering av samtidiga läkemedels- eller nutritionsfaktorer.

Nutritionsbrist

Verifierad vitamin B12-, folat- eller kopparbrist substitueras enligt sedvanlig regim och bakomliggande malabsorption utreds. G-CSF behövs sällan när orsaken kan korrigeras snabbt, men kan övervägas kortvarigt vid svår infektion.

Autoimmun och idiopatisk neutropeni

Asymtomatiska patienter med ANC över 0,5 × 10^9/L behöver vanligen ingen profylaktisk antibiotika eller G-CSF. Vid återkommande feber, munsår, parodontit eller bakteriella infektioner är G-CSF effektivt hos flertalet patienter [10].

Kortikosteroider kan tillfälligt höja ANC genom demarginalisering och minskad vävnadsmigration, men förbättrar inte nödvändigtvis neutrofilproduktionen och kan öka infektionsrisken. De rekommenderas därför inte som rutinbehandling av isolerad autoimmun eller idiopatisk neutropeni. Immunsuppression reserveras för utvalda fall som inte svarar på G-CSF eller när behandlingen riktas mot en bakomliggande systemsjukdom [5,10].

Feltys syndrom och T-LGL-leukemi

Behandlingen riktas mot den underliggande immuna eller klonala sjukdomen. Vid Feltys syndrom används ofta metotrexat som första sjukdomsmodifierande behandling och rituximab vid otillräckligt svar. G-CSF kan användas för att snabbt förbättra neutrofiltalet vid infektion eller uttalad neutropeni [13].

T-LGL-leukemi utan symtom kan observeras. Behandlingsindikationer är bland annat återkommande infektioner vid svår neutropeni, transfusionskrävande anemi eller symtomgivande autoimmun sjukdom. Metotrexat, cyklofosfamid eller ciklosporin används som immunsuppressiv behandling. Svar kommer ofta först efter flera månader [14].

G-CSF vid kronisk neutropeni

Målet är att förebygga infektioner med lägsta effektiva dos, inte att normalisera ANC maximalt. Ett dalvärde omkring eller över 1,0 × 10^9/L ger vanligen tillräckligt skydd. Vid autoimmun och idiopatisk neutropeni ska dosen i första hand styras av klinisk infektionsbörda [5].

Vanliga biverkningar är skelettsmärta, huvudvärk och splenomegali. Mer sällsynta komplikationer är trombocytopeni, osteopeni, vaskulit och glomerulär sjukdom. Glesa stora doser kan ge mer skelettsmärta än mindre och tätare doser [2,5].

Långtidsdata från mer än 16 000 patientår visar att G-CSF är effektivt vid svår kronisk neutropeni och minskar feberepisoder, infektioner och sjukhusvård. I registret utvecklade 11,3 procent av patienterna med kongenital neutropeni MDS eller AML, medan ingen sådan utveckling sågs i gruppen med autoimmun eller idiopatisk neutropeni. Högre G-CSF-behov identifierar en grupp med sämre benmärgsreserv och större inneboende leukemirisk, men det är inte klarlagt i vilken grad G-CSF i sig bidrar [18].

G-CSF vid cytostatikabehandling

Primärprofylax rekommenderas vanligen när cytostatikaregimen medför minst 20 procents risk för febril neutropeni. Vid en regimrisk på 10 till 20 procent vägs individuella riskfaktorer in, exempelvis ålder minst 65 år, tidigare febril neutropeni, nedsatt allmäntillstånd, samsjuklighet, benmärgsengagemang och kurativ behandling där dosreduktion kan försämra resultatet. Sekundärprofylax rekommenderas ofta efter en tidigare episod av febril neutropeni om bibehållen dosintensitet är viktig [19].

Antimikrobiell profylax

Rutinmässig antibakteriell eller antimykotisk profylax rekommenderas inte vid stabil kronisk idiopatisk eller autoimmun neutropeni utan återkommande infektioner. Sekundär antibiotikaprofylax kan övervägas individuellt vid täta, dokumenterade bakteriella infektioner, men resistensutveckling måste beaktas [5].

Vid cancerbehandling rekommenderas antibakteriell och antimykotisk profylax främst när djup neutropeni, ANC under 0,1 × 10^9/L, förväntas kvarstå längre än 7 dagar eller när andra betydande riskfaktorer föreligger [20]. En metaanalys visade att fluorokinolonprofylax minskade bakteriemi och infektionsrelaterad mortalitet, men inte total mortalitet, och ökade förekomsten av fluorokinolonresistens bland bakteriemiisolat [21].

Hygien, kost och vaccination

God handhygien, munhygien och regelbunden tandvård är viktigare än försök att sterilisera hemmiljön. Patienter med djup och långvarig neutropeni bör undvika jord, kompost, dammiga byggmiljöer och omfattande kontakt med fågelavföring på grund av mögelsporer. Kontakt med personer med pågående smittsam infektion bör begränsas.

Det saknas stöd för så kallad neutropen kost. I en metaanalys med 1 116 patienter minskade sådan kost varken allvarliga infektioner, bakteriemi, fungemi eller mortalitet. Vanliga principer för säker livsmedelshantering är tillräckliga [22].

Patienter med isolerad neutropeni och intakt adaptivt immunförsvar kan följa nationellt vaccinationsprogram, inklusive levande vaccin när immunbrist har uteslutits. Vid kombinerad immunbrist krävs individuell immunologisk bedömning [5].

Granulocyttransfusion

Granulocyttransfusion är inte rutinbehandling. Den kan i särskilda fall diskuteras som brygga vid livshotande, mikrobiologiskt dokumenterad infektion, djup neutropeni och förväntad benmärgsåterhämtning. En Cochraneöversikt fann otillräcklig evidens för minskad mortalitet eller förbättrad infektionskontroll. Riskerna omfattar transfusionsreaktioner, lungpåverkan, alloimmunisering och smittöverföring [23].

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Stamcellstransplantation är potentiellt botande vid svår kongenital neutropeni men medför betydande transplantationsrelaterad risk. Den bör övervägas vid:

• otillräckligt svar trots höga G-CSF-doser
• återkommande livshotande infektioner trots optimal behandling
• MDS eller AML
• högriskcytogenetik, exempelvis monosomi 7
• tilltagande klonal hematopoes med högriskmutationer
• svår G-CSF-intolerans i kombination med betydande sjukdomsbörda.

En tilltänkt besläktad donator ska genetiskt utredas om ärftlig neutropeni misstänks, även om donatorns blodstatus är normalt [1,5].

Uppföljning och prognos

Uppföljningen anpassas efter etiologi, ANC, infektionsbörda och malignitetsrisk.

Mild stabil neutropeni

Vid långvarig, isolerad, mild och asymtomatisk neutropeni räcker ofta blodstatus med differentialräkning efter några månader och därefter mer glest. Nytillkommen anemi, trombocytopeni, makrocytos, sjunkande ANC, splenomegali, allmänsymtom eller återkommande infektioner ska föranleda ny utredning.

ACKR1/DARC-associerad neutropeni har god prognos och kräver normalt ingen hematologisk långtidsuppföljning när diagnosen är välgrundad och andra avvikelser saknas.

Autoimmun och idiopatisk neutropeni

Autoimmun neutropeni hos små barn går vanligen i spontan remission inom några år. Vuxendebuterad autoimmun eller idiopatisk neutropeni kvarstår ofta, men prognosen är vanligen god. Risken för utveckling av MDS eller AML förefaller inte vara förhöjd. Vuxna med förändrad blodbild, lymfocytavvikelser eller nytillkommen splenomegali ska däremot bedömas på nytt med tanke på bland annat T-LGL-leukemi eller annan lymfoproliferativ sjukdom [10,18].

Vid G-CSF-behandling kontrolleras ANC tätt under dostitrering och därefter individuellt, ofta var tredje till sjätte månad hos stabil patient. Dokumentera infektioner, antibiotikabehov, munsår, tandstatus, biverkningar och mjältstorlek.

Kongenital neutropeni

Svår kongenital neutropeni kräver livslång specialistuppföljning. Rekommenderade komponenter är:

• regelbundet blodstatus med differentialräkning
• dokumentation av G-CSF-dos och kliniskt svar
• årlig eller individuellt anpassad benmärgsundersökning med morfologi och cytogenetik
• somatisk mutationsanalys, särskilt av CSF3R, RUNX1 och TP53 när tillgängligt
• övervakning av mjältstorlek, bentäthet och andra syndromspecifika organmanifestationer
• genetisk vägledning.

Tillkomst av flera somatiska mutationer, stigande variantallelfrekvens, dysplasi, blastökning eller cytogenetisk avvikelse motiverar tätare kontroller och tidig transplantationsbedömning [1,9].

G-CSF har radikalt förbättrat överlevnaden vid svår kongenital neutropeni. Trots detta kvarstår risk för sepsis och myeloid malignitet. Risken är störst hos patienter som behöver höga G-CSF-doser för att nå skyddande ANC, vid vissa ELANE-varianter och vid syndrom som Shwachman-Diamonds syndrom [5,9,18].

Källor

1. Fioredda F m.fl. The European Guidelines on Diagnosis and Management of Neutropenia in Adults and Children: A Consensus Between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action. HemaSphere 2023. PMID: 37008163
2. Newburger PE, Dale DC. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Seminars in Hematology 2013. PMID: 23953336
3. Freifeld AG m.fl. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011. PMID: 21258094
4. Taplitz RA m.fl. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29461916
5. Fioredda F m.fl. European guidelines on treatment and supportive measures in chronic neutropenias: A consensus between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action based on a systematic evidence review. HemaSphere 2025. PMID: 40242664
6. Dale DC, Bolyard AA. An update on the diagnosis and treatment of chronic idiopathic neutropenia. Current Opinion in Hematology 2017. PMID: 27841775
7. Curtis BR. Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: key points to manage the challenges. Hematology American Society of Hematology Education Program 2017. PMID: 29222255
8. Andrès E, Mourot-Cottet R. Non-chemotherapy drug-induced neutropenia, an update. Expert Opinion on Drug Safety 2017. PMID: 28879784
9. Skokowa J m.fl. Severe congenital neutropenias. Nature Reviews Disease Primers 2017. PMID: 28593997
10. Newburger PE. Autoimmune and other acquired neutropenias. Hematology American Society of Hematology Education Program 2016. PMID: 27913460
11. Vicente N m.fl. Antithyroid Drug-Induced Agranulocytosis: State of the Art on Diagnosis and Management. Drugs in R&D 2017. PMID: 28105610
12. Wolach O, Shpilberg O, Lahav M. Neutropenia after rituximab treatment: new insights on a late complication. Current Opinion in Hematology 2012. PMID: 22080846
13. Wegscheider C m.fl. Felty's syndrome. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 37920595
14. Moignet A, Lamy T. Latest Advances in the Diagnosis and Treatment of Large Granular Lymphocytic Leukemia. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2018. PMID: 30231346
15. Halfdanarson TR m.fl. Hematological manifestations of copper deficiency: a retrospective review. European Journal of Haematology 2008. PMID: 18284630
16. Donadieu J m.fl. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011. PMID: 21595885
17. Rodrigues FG, Dasilva G, Wexner SD. Neutropenic enterocolitis. World Journal of Gastroenterology 2017. PMID: 28104979
18. Dale DC m.fl. Outcomes for patients with severe chronic neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor. Blood Advances 2022. PMID: 35476051
19. Aapro MS m.fl. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. European Journal of Cancer 2011. PMID: 21095116
20. Taplitz RA m.fl. Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 30179565
21. Egan G m.fl. Efficacy of antibiotic prophylaxis in patients with cancer and hematopoietic stem cell transplantation recipients: A systematic review of randomized trials. Cancer Medicine 2019. PMID: 31274245
22. Sonbol MB m.fl. Neutropenic diets to prevent cancer infections: updated systematic review and meta-analysis. BMJ Supportive & Palliative Care 2019. PMID: 30948447
23. Estcourt LJ m.fl. Granulocyte transfusions for treating infections in people with neutropenia or neutrophil dysfunction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 27128488