Njurarnas reglering av syra-basbalansen

Njurarna upprätthåller syra–basbalansen genom att återta omkring 4 000–5 000 mmol filtrerat bikarbonat per dygn och samtidigt utsöndra den dagliga belastningen av icke-flyktig syra, främst som ammonium och titrerbar syra. Processerna är segmentellt organiserade längs nefronet och regleras av syra–basstatus, kaliumkoncentration, effektiv cirkulerande volym, aldosteron och tillgången på urinbuffertar. Störd funktion ger vanligen metabol acidos, men renal retention eller ökad återresorption av bikarbonat kan också bidra till metabol alkalos.

Syra–basbalansens kvantitativa ram

Flyktig syra utgörs fysiologiskt av koldioxid–kolsyra-systemet. Vid aerob metabolism bildas stora mängder CO₂, som hydreras till kolsyra och kan dissociera till H⁺ och HCO₃⁻. Eftersom CO₂ elimineras via alveolär ventilation regleras denna syrakomponent snabbt av lungorna. En ventilationsförändring kan påverka arteriellt PCO₂ och därmed pH inom minuter.

Icke-flyktig, eller fixerad, syra kan inte utsöndras som gas. Den uppkommer framför allt vid metabolism av svavelhaltiga aminosyror och fosfathaltiga föreningar samt vid ofullständig oxidation, exempelvis med bildning av laktat eller ketosyror. Den normala nettobelastningen är ungefär 0,7–1,0 mmol/kg och dygn, vanligen 50–100 mmol/dygn hos en vuxen. Kosten påverkar belastningen: animaliskt protein tenderar att öka syraproduktionen, medan metabolism av organiska anjoner i frukt och grönsaker ger ett nettotillskott av bas.

Relationen mellan pH, bikarbonat och koldioxid beskrivs med Henderson–Hasselbalch-ekvationen:

[ pH = 6,1 + \log \left(\frac{[HCO_3^-]}{0,23 \times PCO_2}\right) ]

när PCO₂ uttrycks i kPa och HCO₃⁻ i mmol/L. Normalt arteriellt pH är 7,35–7,45, PCO₂ cirka 4,7–6,0 kPa och plasma-HCO₃⁻ cirka 22–26 mmol/L. Vid exempelvis HCO₃⁻ 24 mmol/L och PCO₂ 5,3 kPa blir pH omkring 7,39. Lungorna reglerar nämnaren snabbt, medan njurarna reglerar bikarbonatpoolen och utsöndringen av icke-flyktig syra över timmar till dagar.

Njurens tre huvuduppgifter i syra–basregleringen

Den första uppgiften är att nästan fullständigt återta filtrerat HCO₃⁻. Bikarbonat är fritt filtrerbart, och även en liten procentuell förlust skulle därför motsvara en stor basförlust. Vid normalt plasma-HCO₃⁻ ska sluturinen innehålla mycket lite bikarbonat.

Den andra uppgiften är att utsöndra icke-flyktig syra. Fritt H⁺ kan bara utgöra en obetydlig del av utsöndringen eftersom urinens pH inte kan sänkas obegränsat. H⁺ måste därför bindas till buffertar, huvudsakligen NH₃ som bildar NH₄⁺ samt filtrerat fosfat som protoneras till H₂PO₄⁻.

Den tredje uppgiften är att tillföra nytt HCO₃⁻ till extracellulärvätskan. När en utsöndrad H⁺ binds till ammoniak eller en annan urinbuffert och lämnar kroppen motsvaras detta av att ett bikarbonat tillförs blodet. Nettosyrautsöndringen, net acid excretion (NAE), kan uttryckas:

[ NAE = U\text{-}NH_4^+ + \text{titrerbar syra} - U\text{-}HCO_3^- ]

Storheterna måste anges som utsöndrade mängder per tidsenhet, inte enbart som koncentrationer. Återtag av filtrerat HCO₃⁻ är däremot i sig inte nettoutsöndring av H⁺: den sekretoriska H⁺-jonen återanvänds i reaktionskedjan, medan redan befintligt bikarbonat räddas från urinförlust.

Filtrerad bikarbonatbelastning och segmentell fördelning

Den filtrerade bikarbonatbelastningen beräknas som GFR multiplicerad med plasma-HCO₃⁻. Vid GFR 125 mL/min, motsvarande 0,125 L/min, och plasma-HCO₃⁻ 24 mmol/L blir belastningen:

[ 0,125\ \text{L/min} \times 24\ \text{mmol/L} = 3\ \text{mmol/min} ]

På ett dygn motsvarar detta cirka 4 320 mmol. Den mängden är omkring två storleksordningar större än den dagliga produktionen av icke-flyktig syra. Nästan fullständigt återtag är därför nödvändigt för att undvika snabb metabol acidos.

Den filtrerade belastningen minskar vid sjunkande GFR och ökar när plasma-HCO₃⁻ stiger. Vid alkalemi kan den ökade filtrerade mängden överskrida tubulis reabsorptiva kapacitet, vilket ger bikarbonaturi. Något absolut transportmaximum är mindre tydligt än för exempelvis glukos, eftersom bikarbonattransporten påverkas av luminalt pH, PCO₂, volymstatus och flera parallella transportörer.

Bikarbonaturi uppkommer också när transportkapaciteten är nedsatt, exempelvis vid proximal tubulär dysfunktion eller karbanhydrashämning. När plasma-HCO₃⁻ därefter sjunker under den nya reabsorptionströskeln kan urinen åter bli sur trots kvarstående proximal defekt. Urin-pH måste därför tolkas i relation till aktuell bikarbonatkoncentration och behandlingssituation.

Proximalt bikarbonatåtertag – reaktionskedja och transportörer

Det proximala återtaget börjar med att H⁺ utsöndras över det apikala membranet, främst via Na⁺/H⁺-utbytaren NHE3. Natrium går in i cellen längs sin elektrokemiska gradient och H⁺ går ut i lumen. Ett mindre bidrag kommer från vakuolär H⁺-ATPase. Den basolaterala Na⁺/K⁺-ATPase håller intracellulärt Na⁺ lågt och utgör därmed den yttersta energikällan för NHE3-driven transport.

I lumen reagerar H⁺ med filtrerat HCO₃⁻ och bildar H₂CO₃. Membranbundet karbanhydras IV katalyserar snabbt dehydreringen till CO₂ och H₂O. CO₂ passerar det apikala membranet och hydreras intracellulärt av cytosoliskt karbanhydras II. Den nybildade kolsyran dissocierar till H⁺ och HCO₃⁻. H⁺ kan åter sekreteras via NHE3, medan HCO₃⁻ lämnar cellen basolateralt, huvudsakligen genom den elektrogena Na⁺–HCO₃⁻-kotransportören NBCe1.

Nettoresultatet är reabsorption av NaHCO₃ utan att den återcirkulerande H⁺-jonen behöver lämna kroppen. Processen begränsas när luminalt HCO₃⁻ blir lågt och pH sjunker, eftersom sannolikheten minskar för att utsöndrat H⁺ ska möta bikarbonat. Det förklarar varför den största mängden återtas tidigt i proximala tubuli.

Volymkontraktion och angiotensin II stimulerar NHE3 och proximal NaHCO₃-reabsorption. Reabsorption av vatten och natrium ökar dessutom proteinhalten och det kolloidosmotiska trycket i efferent blod, vilket gynnar upptag från interstitiet till de peritubulära kapillärerna. Hypokalemi stimulerar renal syrautsöndring och bikarbonatbevarande. Acetazolamid och andra karbanhydrashämmare bromsar både luminal och intracellulär reaktionskinetik, med bikarbonaturi, alkalisering av urinen och hyperkloremisk metabol acidos som följd.

Bikarbonathantering efter proximala tubuli

I tjocka uppåtstigande Henles slynga återtas ungefär 10 procent av den filtrerade bikarbonatmängden. Mekanismen liknar den proximala: apikal H⁺-sekretion via NHE3 kombineras med luminal och intracellulär karbanhydrasaktivitet. Segmentet bidrar samtidigt till ammoniumåtercirkulation och etablering av den medullära ammoniakgradienten.

Sena distala tubuli, förbindelsetubuli och samlingsrör tar hand om den lilla restmängd som undgått tidigare reabsorption. Kvantitativt är denna del liten, men den är avgörande för om sluturinen blir praktiskt taget bikarbonatfri eller innehåller en nettoförlust av bas. Distala nefronet bestämmer också slutlig H⁺-sekretion och urinens lägsta pH.

Högt tubulärt flöde eller stor distal bikarbonattillförsel kan överstiga den distala kapaciteten. Det kan ses vid karbanhydrashämning, proximal tubulär acidos och behandling som minskar proximal NaHCO₃-reabsorption. Loopdiuretika påverkar dessutom transporten i tjocka uppåtstigande slyngan och ökar distal Na⁺-tillförsel. Den senare effekten kan stimulera distal H⁺- och K⁺-sekretion, särskilt vid samtidig RAAS-aktivering.

Interkalerade celler och slutlig urinacidifiering

Typ A-, eller alfa-, interkalerade celler är specialiserade för syrautsöndring. Apikalt finns vakuolär H⁺-ATPase och H⁺/K⁺-ATPase, som kan transportera H⁺ mot en stor koncentrationsgradient. Intracellulärt bildas H⁺ och HCO₃⁻ genom karbanhydras II. Bikarbonat lämnar basolateralt via AE1, en Cl⁻/HCO₃⁻-utbytare, och tillförs blodet.

Typ B-, eller beta-, interkalerade celler har i huvudsak omvänd polaritet. HCO₃⁻ utsöndras apikalt genom pendrin, en Cl⁻/HCO₃⁻-utbytare, medan H⁺ transporteras basolateralt. Dessa celler aktiveras funktionellt vid alkalos och möjliggör förlust av överskottsbas, förutsatt att klorid finns tillgängligt för pendrinmedierat utbyte.

Urinen kan normalt acidifieras till ungefär pH 4,5. Vid detta pH är koncentrationen av fritt H⁺ ändå mycket låg: pH 4,5 motsvarar cirka 0,03 mmol/L. Även vid stor urinvolym kan därför bara en bråkdel av den dagliga syrabelastningen lämna kroppen som fria protoner. Effektiv syrautsöndring kräver att H⁺ binds till ammoniak och andra buffertar.

Ammoniagenes i proximala tubuli

Ammoniumproduktionen börjar med upptag av glutamin i proximala tubuliceller. Glutaminas omvandlar glutamin till glutamat och frigör NH₄⁺. Glutamatdehydrogenas omvandlar därefter glutamat till α-ketoglutarat och frigör ytterligare NH₄⁺. Varje glutaminmolekyl kan således ge två NH₄⁺.

α-Ketoglutarat metaboliseras vidare, bland annat genom renal glukoneogenes. Om de bildade anjonerna metaboliseras fullständigt genereras motsvarande två HCO₃⁻, vilka transporteras basolateralt till blodet. Bikarbonatet är ”nytt” i syra–bashänseende endast om det samtidigt bildade ammoniumet verkligen utsöndras i urinen. Om NH₄⁺ återgår till cirkulationen och metaboliseras till urea förbrukas denna basvinst.

NH₄⁺ transporteras från proximal tubulicell till lumen genom flera vägar. Det kan bland annat ersätta H⁺ på NHE3 eftersom NH₄⁺ har liknande jonradie och transportegenskaper. NH₃ kan också passera membran, varefter jämvikten mellan NH₃ och NH₄⁺ bestäms av pH. Metabol acidos stimulerar både glutaminupptag och uttryck av ammoniagenetiska enzymer, vilket gör systemet starkt adaptivt.

Ammoniumtransport, medullär återcirkulation och diffusion trapping

Proximalt utsöndrat NH₄⁺ följer tubulusvätskan till Henles slynga. I den tjocka uppåtstigande delen kan NH₄⁺ ersätta K⁺ på NKCC2 och reabsorberas till det medullära interstitiet. Eftersom segmentet är relativt vattenimpermeabelt kan denna transport bidra till en hög medullär koncentration av NH₃/NH₄⁺.

Från interstitiet sekreteras ammoniak till samlingsrören. NH₃ kan diffundera genom membran och transporteras även via Rh-proteiner, framför allt Rhcg och Rhbg. I samlingsrörens sura lumen reagerar NH₃ med utsöndrat H⁺ och bildar NH₄⁺. Den laddade ammoniumjonen passerar membran betydligt sämre och blir därför kvar i lumen, så kallad diffusionsfällning eller diffusion trapping.

Urin-pH anger följaktligen inte hur mycket ammonium som utsöndras. En patient kan ha mycket sur urin men låg total syrautsöndring om ammoniumproduktionen är nedsatt. Omvänt kan betydande NH₄⁺-utsöndring förekomma utan extremt lågt urin-pH, eftersom buffringen håller koncentrationen av fritt H⁺ nere. Vid utredning av hyperkloremisk acidos är direkt U-NH₄⁺ därför mer informativt än urin-pH ensamt.

Titrerbar syra och urinens övriga buffertar

Titrerbar syra definieras laboratoriemässigt som den mängd stark bas som krävs för att titrera urinprovet tillbaka till plasma-pH. Måttet avspeglar protoner som bundits till andra urinbuffertar än ammoniak. Utsöndrat NH₄⁺ ingår normalt inte i den titrerbara syran eftersom ammonium–ammoniak-systemets pKa gör att det inte titreras i relevant omfattning inom detta pH-intervall.

Den viktigaste komponenten är fosfatparet HPO₄²⁻/H₂PO₄⁻. Filtrerat HPO₄²⁻ binder utsöndrat H⁺ och lämnar urinen som H₂PO₄⁻. Mindre bidrag kommer från kreatinin, urat och andra organiska buffertar. Den titrerbara syran bidrar typiskt med omkring 10–40 mmol/dygn till nettosyrautsöndringen.

Kapaciteten bestäms av mängden filtrerad och utsöndrad buffert samt dess pKa i förhållande till urinens pH. Fosfatsystemet kan inte nybildas lika flexibelt som ammoniumsystemet och begränsas dessutom av fosfathanteringen och GFR. Vid kronisk acidos sker därför den största adaptiva ökningen genom ammoniagenes snarare än genom titrerbar syra.

Adaptation till acidos och alkalos

Metabol acidos stimulerar inom timmar till dagar proximal glutamintransport, glutaminas, glutamatdehydrogenas och enzymer kopplade till α-ketoglutaratmetabolism och glukoneogenes. NHE3, karbanhydras, distala H⁺-ATPaser och Rh-proteiner uppregleras. Därmed ökar såväl bikarbonatbevarandet som ammoniumproduktionen, och NH₄⁺-utsöndringen kan öka flera gånger under några dygn.

Vid respiratorisk acidos bidrar förhöjt PCO₂ också till ökad intracellulär H⁺- och HCO₃⁻-bildning i tubulicellerna. Den renala kompensationen höjer plasma-HCO₃⁻, men är långsammare än den respiratoriska responsen vid en primär metabol rubbning. Vid akut respiratorisk acidos har njurarna ännu inte hunnit ge full kompensation.

Vid alkalos minskar proximal bikarbonatreabsorption och ammoniagenes, medan typ B-interkalerade cellers pendrinmedierade HCO₃⁻-sekretion gynnas. Kloridbrist och volymkontraktion kan dock förhindra korrigering: lågt klorid begränsar pendrins utbyte och aktiverat angiotensin II ökar proximal NaHCO₃-reabsorption. Därför kan en klorid- och volymkänslig metabol alkalos kvarstå trots hög plasma-HCO₃⁻ och korrigeras först när NaCl och kalium återställs.

Koppling till kalium, natrium, aldosteron och cirkulerande volym

Hyperkalemi hämmar proximal ammoniagenes och minskar den medullära ansamlingen av NH₃/NH₄⁺. Följden blir låg ammoniumutsöndring trots acidos och ofta en hyperkloremisk metabol acidos med normalt anjongap. Mekanismen är central vid typ 4 renal tubulär acidos. Hypokalemi har motsatt effekt: ammoniumproduktionen stimuleras, och H⁺/K⁺-ATPase ökar H⁺-sekretionen samtidigt som K⁺ återtas.

Aldosteron stimulerar distal Na⁺-reabsorption i principalceller via ENaC och Na⁺/K⁺-ATPase. När positiv laddning tas upp från lumen blir lumen mer negativt, vilket elektrogeniskt gynnar både K⁺-sekretion från principalceller och H⁺-sekretion från typ A-interkalerade celler. Tillräcklig distal Na⁺-tillförsel och bibehållet tubulärt flöde krävs för full effekt.

Vid volymkontraktion aktiveras RAAS. Angiotensin II ökar proximal NaHCO₃-reabsorption och aldosteron stimulerar distal H⁺-sekretion. Om klorid- och kaliumbrist samtidigt föreligger underhålls en kontraktionsalkalos. Omvänt kan hyporeninism, hypoaldosteronism eller aldosteronresistens ge hyperkalemi och låg ammoniumutsöndring. RAAS-blockad och kaliumsparande diuretika kan framkalla eller förvärra denna fysiologi, särskilt vid kronisk njursjukdom eller diabetesrelaterad tubulointerstitiell skada.

Klinisk bedömning av renal syrautsöndring

Utredningen börjar med blodgas och plasmaelektrolyter. pH anger acidemi eller alkalemi, medan PCO₂ och HCO₃⁻ används för att identifiera primär metabol eller respiratorisk rubbning och bedöma kompensation. Vid metabol acidos beräknas plasmaanjongapet:

[ AG = P\text{-}Na^+ - (P\text{-}Cl^- + P\text{-}HCO_3^-) ]

Kalium utelämnas vanligen. Lågt albumin sänker det uppmätta anjongapet eftersom albumin är en viktig omätt anjon. Anjongapet bör därför korrigeras för albuminkoncentrationen eller jämföras med laboratoriets albuminanpassade referens.

Urin-pH ska bedömas tillsammans med U-NH₄⁺, urinens elektrolyter och aktuell behandling. Vid metabol acidos är ett lågt urin-pH förenligt med fungerande distal H⁺-sekretion, men utesluter inte nedsatt ammoniumproduktion. Direkt bestämning av U-NH₄⁺ och beräkning av dygnsutsöndring är den bästa praktiska bedömningen. Om även titrerbar syra och U-HCO₃⁻ mäts kan NAE beräknas direkt.

När U-NH₄⁺ inte är tillgängligt används ibland urinanjongapet:

[ UAG = U\text{-}Na^+ + U\text{-}K^+ - U\text{-}Cl^- ]

NH₄⁺ utsöndras ofta med Cl⁻. Ett negativt UAG talar därför vanligen för hög NH₄Cl-utsöndring, exempelvis vid gastrointestinal bikarbonatförlust, medan ett positivt eller otillräckligt negativt värde kan tala för låg ammoniumutsöndring. Tolkningen blir osäker om NH₄⁺ utsöndras med keton-, hippurat- eller andra icke uppmätta anjoner.

Urinens osmolalitetsgap är skillnaden mellan uppmätt urinosmolalitet och den osmolalitet som beräknats från uppmätta koncentrationer av framför allt Na⁺, K⁺, urea och glukos. Ett förhöjt gap kan avspegla NH₄⁺ och dess motjon, men även andra osmolytiskt aktiva ämnen. Både UAG och osmolalitetsgap påverkas av låg distal Na⁺-tillförsel, nylig alkaliadministration och diuretika. Ureasspjälkande bakterier kan höja urin-pH, och fördröjd analys tillåter CO₂-förlust och bakteriell metabolism; färskt prov är därför viktigt.

Patofysiologi: njursvikt, renal tubulär acidos och läkemedel

Renal tubulär acidos innebär metabol acidos på grund av störd tubulär syra–bashantering trots att den glomerulära funktionsnedsättningen inte ensam förklarar rubbningen. Acidosen är vanligen hyperkloremisk med normalt plasmaanjongap. Klassifikationen bygger på vilken transportfunktion som sviktar.

Vid distal RTA typ 1 kan samlingsrören inte skapa en tillräcklig H⁺-gradient. Urinen förblir olämpligt alkalisk under systemisk acidos, ammoniumutsöndringen är låg och kvarhållen syra förbrukar kroppens bikarbonat. Alkalisk urin, hypocitraturi och mobilisering av benbuffert ökar risken för kalciumfosfatsten och nefrokalcinos. Amfotericin B kan öka membranpermeabiliteten och tillåta backdiffusion av H⁺.

Vid proximal RTA typ 2 förloras HCO₃⁻ tills plasma-HCO₃⁻ har sjunkit under den sänkta transporttröskeln. Därefter kan kvarvarande bikarbonat återtas och distala nefronet fortfarande sänka urin-pH. Acetazolamid hämmar karbanhydras och ger en farmakologisk motsvarighet. Topiramat hämmar också karbanhydras och kan ge en blandad proximal och distal störning, alkalisk urin, hypocitraturi och ökad stenrisk.

Typ 4 RTA orsakas framför allt av otillräcklig aldosteroneffekt. Minskad ENaC-aktivitet reducerar lumennegativitet och distal K⁺- och H⁺-sekretion. Den resulterande hyperkalemin hämmar dessutom ammoniagenesen, vilket ofta är den viktigaste orsaken till den låga nettosyrautsöndringen. ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare, mineralokortikoidreceptorantagonister och andra kaliumsparande diuretika kan utlösa tillståndet hos predisponerade patienter.

Vid kronisk njursjukdom kompenserar kvarvarande nefron initialt genom att öka ammoniumutsöndringen per fungerande nefron. Den totala njurmassan och därmed den sammanlagda ammoniumkapaciteten minskar emellertid. Vid mer avancerad sjukdom reduceras även GFR och den filtrerade mängden fosfat och andra buffertar. Resultatet blir successivt minskad nettosyrautsöndring, sjunkande plasma-HCO₃⁻ och metabol acidos, ofta först hyperkloremisk och senare med förhöjt anjongap när även sulfat, fosfat och organiska anjoner ackumuleras.

Källor

• Renal physiology
• Category:Renal physiology
• Renal physiology
• Bild: File:2715 Conservation of Bicarbonate in Kidney-01.jpg — OpenStax College, CC BY 3.0
• Bild: File:Complex proximal tubule with acid base.svg — ColnKurtz, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Complex distal tubule with acid base.svg — ColnKurtz, CC BY-SA 4.0