Diuretika

Diuretika förändrar njurens hantering av natrium, kalium, klorid och vatten genom segmentsspecifik transporthämning eller osmotisk verkan. Preparatens kliniska effekt och toxicitet bestäms av nefronets kompensationsmekanismer, tubulär läkemedelsleverans, njurfunktion samt patientens aktuella volym-, elektrolyt- och syra–basstatus.

Definition, klassifikation och terapeutiska mål

Diures betyder ökad urinproduktion, medan natriures avser ökad urinutsöndring av natrium. Akvares är selektiv utsöndring av elektrolytfattigt vatten, exempelvis efter vasopressinreceptorblockad. Begreppen är inte utbytbara: en stor urinvolym kan orsakas av vattenutsöndring utan proportionell natriumförlust, medan en kliniskt betydelsefull natriures ibland ger måttlig urinvolym om vattenintaget är begränsat.

De traditionella diuretikagrupperna klassificeras efter huvudsakligt verkningsställe och molekylärt mål:

Det terapeutiska målet måste anges uttryckligen. Vid lungödem, perifer svullnad eller ascites används diuretika främst för symtomatisk avlastning och dekongestion. Loopdiuretika förbättrar då dyspné och ödem men är inte i sig etablerad prognosmodifierande behandling vid kronisk hjärtsvikt. Mineralokortikoidreceptorantagonister och SGLT2-hämmare kan däremot förbättra prognosen i definierade hjärtsviktspopulationer, genom mekanismer som går utöver deras begränsade diuretiska effekt.

En ökad urinvolym innebär inte automatiskt att den totala kroppsnatriummängden minskar över dygnet. Efter att läkemedelseffekten klingat av kan njuren återta natrium genom postdiuretisk natriumretention, särskilt vid högt saltintag. Nettovinsten bestäms därför av summan av natriumutsöndringen under effektfasen, retentionen mellan doserna och det samtidiga natriumintaget.

Nefronets normalfysiologi som grund för diuretikabehandling

Glomerulär filtrationshastighet, GFR, är hos yngre vuxna vanligen cirka 90–120 ml/min/1,73 m². Den mycket stora mängd natrium och vatten som filtreras måste nästan helt reabsorberas; normalt utsöndras bara en liten del av den filtrerade natriummängden. Diuretikans potens beror därför på hur stor andel av natriumreabsorptionen som sker i det segment som blockeras och hur effektivt efterföljande segment kan kompensera.

Den basolaterala Na⁺/K⁺-ATPasen driver merparten av den transepiteliala natriumtransporten. Pumpen för ut tre Na⁺ ur tubuluscellen och tar in två K⁺, vilket håller intracellulärt natrium lågt. Därmed kan Na⁺ strömma in från tubuluslumen genom bland annat NKCC2, NCC och ENaC. Diuretika blockerar i regel den apikala transportören, medan energin för den normala reabsorptionen ytterst kommer från Na⁺/K⁺-ATPasen.

I tjocka uppåtstigande Henles slynga transporterar NKCC2 Na⁺, K⁺ och två Cl⁻ in i cellen. K⁺ återcirkuleras till lumen via ROMK, vilket skapar en lumenpositiv potential som driver paracellulär reabsorption av bland annat Ca²⁺ och Mg²⁺. Segmentet är i stort sett vattenimpermeabelt och bygger genom motströmsmultiplikation upp den hyperosmolära medullära gradient som krävs för koncentrerad urin.

I distala tubuli reabsorberar NCC NaCl utan direkt vattenföljd. I samlingsrörens huvudceller stimulerar aldosteron mineralokortikoidreceptorn och ökar uttryck samt aktivitet av ENaC och Na⁺/K⁺-ATPas. Na⁺-upptaget genom ENaC gör lumen mer negativt, vilket gynnar K⁺-sekretion genom ROMK. Samtidigt underlättas H⁺-sekretion i interkalerade celler. Ökad distal natriumleverans tillsammans med aldosteronpåslag är därför centralt för hypokalemi och metabol alkalos vid loop- och tiazidbehandling.

ADH, eller vasopressin, binder V2-receptorer och för in aquaporin-2 i samlingsrörens apikala membran. Vatten kan då reabsorberas längs den medullära osmotiska gradienten. Om gradienten sköljs ut, som vid kraftig loop- eller osmotisk diures, kan inte ens höga ADH-nivåer åstadkomma normalt koncentrerad urin.

Farmakodynamik, tubulär läkemedelsleverans och dos–respons

Loop- och tiaziddiuretika verkar från tubuluslumen. De är starkt proteinbundna organiska anjoner och filtreras därför endast i begränsad omfattning genom glomerulus. För att nå NKCC2 respektive NCC måste de huvudsakligen tas upp från blodet till proximala tubulusceller via OAT1/OAT3 och därefter utsöndras till lumen.

Låg njurperfusion, avancerad njursvikt och konkurrerande uremiska organiska anjoner minskar mängden läkemedel som når tubulus. Hypoalbuminemi kan både ändra distributionen och minska effektiv leverans till njuren. NSAID försämrar effekten genom prostaglandinhämning, minskad renal vasodilatation och ibland sänkt GFR; de kan dessutom bidra till akut njurskada vid samtidig RAAS-blockad och diuretikabehandling.

Loopdiuretika har en tröskeldos: under en viss intratubulär koncentration blir responsen liten. Över tröskeln är dos–responskurvan brant, varför dosen ofta behöver fördubblas snarare än ökas marginellt. När tillräckligt många transportörer redan är blockerade nås en takdos, där ytterligare dosökning främst förlänger exponeringen eller ökar toxiciteten utan proportionell ökning av den maximala natriuresen.

Efter varje kortverkande dos följer en period av kompensatorisk natriumretention. Vid långvarig behandling tillkommer bromsfenomenet: volymkontraktion aktiverar sympatikus och RAAS, samtidigt som distala nefronsegment hypertrofierar och ökar transportkapaciteten. Kortare dosintervall, tillräckligt lågt natriumintag och vid behov blockad av ett distalt segment kan därför vara viktigare än en enstaka mycket hög dos.

Loopdiuretika

Loopdiuretika blockerar NKCC2 i tjocka uppåtstigande Henles slynga. Därmed hämmas direkt reabsorption av en stor del av den filtrerade NaCl-mängden. Bortfallet av ROMK-beroende lumenpositiv potential minskar paracellulär reabsorption av Ca²⁺ och Mg²⁺, medan ökad distal natriumleverans stimulerar K⁺- och H⁺-sekretion.

Samtidigt försämras uppbyggnaden av den medullära koncentrationsgradienten. Patienten får därför både kraftig natriures och nedsatt urinkoncentrationsförmåga. Kliniska följder är risk för hypovolemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi och hypokloremisk metabol alkalos.

Intravenöst furosemid verkar inom minuter och används vid akut lungödem eller osäker tarmabsorption. Eftersom peroral biotillgänglighet ofta är omkring 50 % motsvarar en intravenös furosemiddos grovt cirka halva den perorala dosen, men individuell absorption varierar betydligt. Bumetanid och torasemid har mer likartad peroral och intravenös exponering. Konvertering ska alltid följas av faktisk urin-, vikt- och natriumrespons.

Vid nedsatt GFR måste en större total dos ofta ges för att tillräcklig mängd ska utsöndras till tubulus. Detta är inte samma sak som att njuren är ”okänslig”; tröskeln är förskjuten till högre dos. Etakrynsyra saknar sulfonamidstruktur och kan övervägas vid svår, dokumenterad reaktion mot sulfonamiddiuretika, men har också betydande risk för bland annat ototoxicitet.

Tiazider och tiazidliknande diuretika

Tiazider hämmar NCC i tidiga distala tubuli. Segmentet reabsorberar en mindre andel av filtrerat natrium än Henles slynga, varför den maximala natriuresen är måttligare. Ökad Na⁺-leverans till samlingsrören driver ENaC-medierat natriumupptag samt ROMK-medierad K⁺-sekretion, med risk för hypokalemisk metabol alkalos.

NCC-blockaden sänker intracellulärt Na⁺ i distala tubulusceller. Detta gynnar basolateralt Na⁺/Ca²⁺-utbyte, så att Ca²⁺ lämnar cellen till blodet och mer luminalt Ca²⁺ kan tas upp. Tiazider minskar därmed kalciumutsöndringen i urin, i motsats till loopdiuretika.

Den traditionella tumregeln att tiazider saknar effekt vid eGFR under 30 ml/min/1,73 m² är för kategorisk. Hydroklortiazids natriuretiska effekt avtar ofta vid avancerad CKD, men framför allt metolazon och även klortalidon kan fortfarande ge kliniskt relevant effekt. Kombination med loopdiuretikum kan vara mycket kraftfull och kräver tät kontroll av Na⁺, K⁺, volymstatus och kreatinin.

Kaliumsparande diuretika

Kaliumsparande diuretika omfattar dels mineralokortikoidreceptorantagonister, främst spironolakton och eplerenon, dels direkta ENaC-hämmare, framför allt amilorid och triamteren. Båda grupperna verkar i sena distala nefronet men på olika molekylära nivåer.

Spironolakton och eplerenon blockerar aldosterons intracellulära receptor. Transkriptionen av bland annat ENaC och Na⁺/K⁺-ATPas minskar, vilket ger ett fördröjt tillslag eftersom redan bildade transportproteiner först måste omsättas. Spironolaktons aktiva metaboliter förlänger den biologiska effekten. Eplerenon är mer receptorselektivt och ger färre antiandrogena och progestagena biverkningar.

Amilorid och triamteren blockerar ENaC direkt från lumensidan och verkar därför utan att aldosteronsignaleringen behöver förändras. Mindre Na⁺ tas upp, den lumennegativa potentialen reduceras och drivkraften för ROMK-medierad K⁺-sekretion avtar. Även H⁺-sekretionen minskar, vilket förklarar risken för hyperkalemisk metabol acidos.

Gruppens egen natriuretiska kapacitet är låg eftersom endast en liten del av det filtrerade natriumet återstår vid verkningsstället. Den kliniska nyttan är i stället kaliumbevarande, behandling av aldosteronöverskott och, för mineralokortikoidreceptorantagonister, prognosvinst i vissa hjärtsviktspopulationer. Risken för hyperkalemi ökar markant vid CKD, diabetes, hög ålder, samtidig RAAS-blockad eller kaliumtillförsel.

Osmotiska diuretika

Mannitol är en intravenöst administrerad sockeralkohol som filtreras fritt men i praktiken inte reabsorberas. Den höjer tubulusvätskans osmolalitet och håller kvar vatten framför allt i proximala tubuli och Henles vattenpermeabla nedåtstigande del. Det ökade flödet kan samtidigt skölja ut den medullära koncentrationsgradienten.

Effekten är bifasisk. Före diuresen höjer mannitol extracellulär osmolalitet och drar vatten från intracellulärrummet till plasma och interstitium. Plasmavolymen expanderar därför initialt. Hos en patient med okontrollerad hjärtsvikt kan detta utlösa eller förvärra lungödem innan njuren hunnit utsöndra mannitol och vatten.

Doseringen är indikationsstyrd; vanliga intravenösa dosprinciper ligger omkring 0,25–1 g/kg. Behandlingen ska följas med diures, vätskebalans, Na⁺, K⁺, kreatinin och upprepade mätningar av serumosmolalitet eller osmolgap när doser upprepas. Tidigt kan vattenförskjutningen ge utspädningshyponatremi, medan den efterföljande hypotona vattenförlusten kan orsaka hypernatremi och dehydrering.

Vid kraftigt nedsatt njurfunktion ackumuleras mannitol, osmolgapet stiger och volymexpansionen kvarstår utan effektiv diures. Anuri är kontraindikation. Mannitol ska inte användas som rutinmässig behandling av njursvikt eller vanlig perifer vätskeretention.

Närliggande diuretiska mekanismer och avgränsningar

Acetazolamid hämmar karbanhydras i proximala tubuli. Minskad omvandling mellan CO₂, H₂O och kolsyra försämrar H⁺-tillgången för Na⁺/H⁺-utbytaren och minskar reabsorptionen av NaHCO₃. Resultatet blir bikarbonaturi, alkalisk urin och sänkt bikarbonatkoncentration i plasma, det vill säga hyperkloremisk metabol acidos.

Den natriuretiska effekten blir självbegränsande när systemiskt bikarbonat har sjunkit. Acetazolamid används därför främst vid metabol alkalos, glaukom och höjdsjuka, samt ibland som tillägg till loopdiuretika vid kongestion. Vid höjdsjuka stimulerar den inducerade acidosen ventilationen; vid glaukom minskar den kammarvattenproduktionen.

SGLT2-hämmare blockerar proximal återresorption av glukos och natrium och ger glukosuri, osmotisk diures och måttlig natriures. Deras kardio- och njurskyddande effekter kan inte reduceras till ”vätskedrivning”. Vasopressinantagonister ger huvudsakligen akvares genom V2-receptorblockad och kan höja S-Na utan motsvarande natriumförlust.

Koffein har en svag diuretisk och natriuretisk effekt, bland annat genom adenosinreceptorantagonism, men tolerans utvecklas vid regelbundet intag. Lågdosdopamin kan öka renalt blodflöde och urinproduktion men förebygger inte akut njurskada och är inte etablerad njurskyddande diuretikabehandling. Örtpreparat har osäker halt, svag dokumentation och potentiella interaktioner och bör inte ersätta diagnostik eller evidensbaserad behandling.

Klinisk användning vid ödem och kongestion

Vid akut dekompenserad hjärtsvikt och lungödem är intravenöst loopdiuretikum förstahandsval när kongestion föreligger. Intravenös administrering ger snabbt tillslag och kringgår tarmödem och varierande absorption. Behandlingsmålet är minskat fyllnadstryck och förbättrade symtom, inte en viss urinvolym isolerat.

Responsen följs med dyspné, andningsfrekvens, syrgasbehov, halsvenstas, rassel, perifera ödem, ascites, vikt och vätskebalans. Ett vanligt initialt mål är cirka 0,5–1 kg viktnedgång per dygn, men snabbare avlastning kan vara motiverad vid uttalat lungödem och långsammare vid hypotension, högerkammarsvikt eller skörhet. Kreatinin kan stiga under effektiv avlastning utan att detta alltid innebär strukturell njurskada; fyndet måste vägas mot kvarvarande kongestion och perfusion.

Vid kronisk hjärtsvikt titreras loopdosen till lägsta nivå som bibehåller euvolemi. Preparatet är huvudsakligen symtomlindrande. Mineralokortikoidreceptorantagonister kan däremot minska morbiditet och mortalitet i utvalda patienter med hjärtsvikt, men kräver acceptabel njurfunktion och kaliumkontroll.

Vid nefrotiskt syndrom kan hypoalbuminemi, låg effektiv cirkulerande volym och minskad tubulär läkemedelsleverans ge resistens. CKD kräver ofta högre loopdos. Albumin i kombination med loopdiuretikum bör inte användas rutinmässigt utan reserveras för noga utvalda situationer.

Vid cirrosascites är aldosteronpåslaget centralt, varför spironolakton ofta kombineras med furosemid i ungefärligt dosförhållande 100:40 mg för att balansera kaliumeffekterna. Vid perifera ödem tolereras vanligen viktnedgång upp till omkring 1 kg/dygn; utan perifera ödem bör viktnedgången normalt begränsas till cirka 0,5 kg/dygn för att minska risken för njurfunktionsförsämring, hyponatremi och hepatisk encefalopati.

Hypertoni och övriga specialindikationer

Tiazider sänker initialt blodtrycket genom natriumförlust, minskad extracellulärvolym och sänkt hjärtminutvolym. Under kronisk behandling återgår hjärtminutvolymen delvis, medan perifer kärlresistans sjunker. Den långsiktiga blodtryckseffekten är därför inte proportionell mot synlig diures.

Hydroklortiazid i låg dos är vanligt men har kortare och mer varierande dygnstäckning än klortalidon och indapamid. Klortalidons halveringstid på cirka 40–60 timmar ger jämn effekt men kan också medföra mer långdragen elektrolytrubbning. Långverkande tiazidliknande preparat har omfattande utfallsdata vid hypertoni, men preparatvalet måste vägas mot samsjuklighet och tolerans.

Spironolakton är centralt vid primär aldosteronism och ofta effektivt som tillägg vid resistent hypertoni. Amilorid kan användas när ENaC-blockad är särskilt önskvärd eller spironolakton inte tolereras. Vid nefrogen diabetes insipidus minskar tiazider paradoxalt polyurin genom mild volymkontraktion, ökad proximal Na⁺- och vattenreabsorption och därmed minskad distal vätskeleverans.

Tiazider minskar kalciuri och kan användas vid idiopatisk hyperkalciuri och recidiverande kalciumsten, även om modern dokumentation för recidivprevention är mindre entydig än äldre studier antytt. Loopdiuretika kan öka kaliumutsöndringen vid hyperkalemi om patienten har fungerande njurar och samtidig volymöverbelastning. Vid hyperkalcemi har loopdiuretika en begränsad roll och får endast ges efter adekvat rehydrering; annars förvärras volymbrist och GFR kan sjunka.

Diuretikaresistens och sekventiell nefronblockad

Diuretikaresistens innebär otillräcklig natriuretisk eller dekongestiv respons trots en dos som borde ge terapeutisk tubulär exponering. Det bör skiljas från enbart låg urinvolym: urinens natriuminnehåll och förändringen i kongestion är mer informativa än volymen ensam.

Vanliga orsaker är:

• bristande följsamhet eller högt natriumintag,
• tarmödem och otillräcklig peroral absorption,
• låg njurperfusion eller hypotension,
• CKD och konkurrens från uremiska anjoner,
• hypoalbuminemi,
• samtidig NSAID-behandling,
• minskad proximal tubulär sekretion,
• distal hypertrofi och ökad kompensatorisk Na⁺-reabsorption.

En praktisk strategi är först att verifiera indikation, följsamhet, natriumintag och läkemedelslista. Vid akut kongestion byts ofta till intravenöst loopdiuretikum. Dosen höjs över tröskeln, vanligen genom dosfördubbling, och responsen bedöms tidigt med urinproduktion och gärna urin-Na efter dos. Kortare dosintervall eller kontinuerlig infusion kan minska tiden med postdiuretisk retention, även om infusion inte alltid är överlägsen adekvata bolusdoser.

Om loopbehandling inte räcker kan sekventiell nefronblockad användas: metolazon, klortalidon eller annat tiazidpreparat blockerar distal kompensation. Acetazolamid kan minska proximal bikarbonat- och natriumreabsorption, särskilt vid samtidig metabol alkalos. Kombinationerna kan ge abrupt och mycket kraftig diures, varför hypovolemi, hyponatremi, hypokalemi, hypomagnesemi och njurfunktionsförsämring måste eftersökas aktivt.

Vätske-, elektrolyt- och syra–basrubbningar

Loop- och tiaziddiuretika ökar distal Na⁺-leverans. Volymkontraktionen aktiverar renin–angiotensin–aldosteronsystemet, ENaC-upptaget ökar och lumen blir mer negativt. Därmed stimuleras K⁺-sekretion via ROMK och H⁺-sekretion i interkalerade celler. Kloridförlust, kontraktion och ökad bikarbonatreabsorption bidrar till hypokalemisk, hypokloremisk metabol alkalos.

Kaliumsparande preparat ger motsatt mönster: minskat ENaC-upptag eller aldosteroneffekt reducerar K⁺- och H⁺-utsöndringen. Följden kan bli hyperkalemisk metabol acidos, särskilt vid CKD eller samtidig ACE-hämmare, ARB, ARNI eller trimetoprim. Acetazolamid orsakar i stället bikarbonatförlust och hyperkloremisk metabol acidos.

Tiazidassocierad hyponatremi beror på nedsatt utspädningsförmåga i distala tubuli i kombination med kvarstående medullär gradient, ADH-effekt och vattenintag. Hög ålder, kvinnligt kön, låg kroppsmassa och samtidig behandling med läkemedel som främjar ADH-effekt ökar risken. Symtomen sträcker sig från trötthet och ostadighet till konfusion, kramper och medvetandesänkning.

Loopdiuretika ökar Mg²⁺- och Ca²⁺-utsöndringen; tiazider ökar Mg²⁺-förlust men minskar kalciuri. Loop och tiazider kan höja urat genom volymkontraktion och förändrad proximal transport och därmed utlösa gikt. Tiazider kan försämra glukostoleransen, delvis via hypokalemirelaterad påverkan på insulinfrisättning.

Organspecifika biverkningar, interaktioner och kontraindikationer

Överbehandling ger törst, ortostatism, yrsel, fallrisk, takykardi och prerenal njurfunktionsförsämring. Fotosensitivitet, utslag och sällsynta överkänslighetsreaktioner förekommer med sulfonamidbaserade loop- och tiazidpreparat. Den immunologiska korsreaktiviteten mellan antibiotiska sulfonamider och icke-antibiotiska sulfonamiddiuretika är emellertid osäker och vanligen begränsad; reaktionens typ och svårighetsgrad ska klarläggas.

Loopdiuretika kan orsaka ototoxicitet, särskilt vid höga plasmakoncentrationer, snabb intravenös tillförsel, njursvikt eller samtidig aminoglykosidbehandling. Spironolaktons bindning till androgen- och progesteronreceptorer kan ge gynekomasti, minskad libido, erektil dysfunktion och menstruationsrubbning. Eplerenon ger färre sådana endokrina effekter. Triamteren kan sällsynt bidra till kristall- eller stenbildning.

Viktiga interaktioner omfattar:

• NSAID: minskad diuretisk effekt och ökad risk för akut njurskada.
• ACE-hämmare, ARB och ARNI: ökad hyperkalemi- och njurfunktionsrisk med kaliumsparande preparat.
• Kaliumtillskott och saltersättning med kalium: risk för uttalad hyperkalemi.
• Trimetoprim: ENaC-liknande effekt och ökad hyperkalemirisk.
• Litium: tiazider och volymkontraktion minskar litiumclearance och kan utlösa toxicitet.
• Digoxin: diuretikainducerad hypokalemi och hypomagnesemi ökar arytmirisken.

Anuri gör vanligen natriuretiska diuretika verkningslösa och kontraindicerar mannitol eftersom substansen ackumuleras. Mannitol är dessutom olämpligt vid lungödem eller okontrollerad hjärtsvikt på grund av den initiala plasmavolymexpansionen. Uttalad hypovolemi och svåra okorrigerade elektrolytrubbningar måste behandlas innan ytterligare diures drivs.

Ordination, monitorering, särskilda populationer och felanvändning

Före insättning dokumenteras indikation, målvikt eller blodtryck, kongestion, vätskeintag, andra läkemedel och aktuell njurfunktion. Basprover bör normalt omfatta Na⁺, K⁺, kreatinin/eGFR och urea; Mg²⁺ är särskilt viktigt vid loopbehandling eller arytmirisk. Vid relevant samsjuklighet kontrolleras även bikarbonat, urat och glukos.

Vid hög risk bör provtagning ske inom några dagar snarare än efter 1–2 veckor. Det gäller bland annat vid avancerad CKD, hög ålder, samtidig RAAS-blockad, nyinsatt mineralokortikoidreceptorantagonist, tidigare hyperkalemi, leversvikt eller sekventiell nefronblockad. Interkurrent infektion, feber, diarré, kräkning eller lågt vätskeintag kräver snabb omprövning av dosen.

Under graviditet ska diuretika inte användas för fysiologiska graviditetsödem. De kan vara motiverade vid exempelvis hjärtsvikt efter specialistbedömning, men överdriven volymreduktion kan försämra uteroplacentär perfusion. Hos äldre är ortostatism, hyponatremi och fall särskilt viktiga. Vid cirros måste man även bevaka encefalopati och cirkulatorisk njurfunktionsförsämring.

En måttlig kreatininstegring under framgångsrik dekongestion bör inte automatiskt leda till att all diuretikabehandling avbryts; kvarvarande kongestion är i sig prognostiskt ogynnsam. Samtidigt får en kreatininstegring inte bagatelliseras om den förenas med hypotension, oliguri, kall periferi eller andra tecken på låg perfusion. Läkemedelsgenomgång ska alltid omfatta receptfria NSAID, kaliumpreparat, saltersättning och naturmedel.

Diuretika ger snabb förlust av vatten, inte fett, och är olämpliga för viktminskning. Missbruk kan orsaka svår dehydrering, hypokalemi, alkalos, arytmi, njurskada och reboundretention. Inom idrotten är diuretika förbjudna som viktreglerande och maskerande substanser eftersom de kan späda urinen och försvåra detektion av andra dopningsmedel.

Källor

• Diuretic
• Vätskedrivande medel
• Diuretic
• Bild: File:Renal Diuretics.gif — Haisook at English Wikipedia, CC BY-SA 3.0
• Bild: File:K-sparing diuretics.png — Pharmattila, CC BY-SA 4.0