Urinanjongap

Klinisk bakgrund

Vid en metabolisk acidos med normalt anjongap (hyperkloremisk acidos) ligger differentialdiagnosen mellan renal tubulär acidos och gastrointestinal bikarbonatförlust, vanligen diarré. Avgörande är om njurarna kompensatoriskt ökar ammoniumexkretionen: vid diarré ska ammoniumexkretionen vara hög, vid renal tubulär acidos låg. Eftersom de flesta kliniska laboratorier inte mäter urinammonium rutinmässigt, infördes urinanjongapet som en indirekt uppskattning av ammoniumexkretionen baserad på elektrolyter som redan analyseras [1, 4]. Instrumentet ger ett snabbt svar vid sängen men är just en surrogatmarkör, inte ett direkt mått, och det är denna distinktion som avgör när det går rätt och när det vilseleder.

Beräkning av urinanjongap

$$\text{Urinanjongap} = \text{Urinnatrium} + \text{Urinkalium} - \text{Urinklorid}$$

Formeln bygger på principen att ammonium ($\text{NH}_4^+$) i urinen i regel följs av klorid ($\text{Cl}^-$) som motjon. När ammoniumexkretionen är hög, som vid diarré, blir urinklorid högre än summan av urinnatrium och urinkalium, vilket ger ett negativt gap. När njuren inte kan öka ammoniumexkretionen, som vid renal tubulär acidos, blir gapet positivt eller bara svagt negativt eftersom klorid inte överskjuter.

Urinanjongapet introducerades av Goldstein och medarbetare 1986 som ett kliniskt användbart index för ammoniumexkretion [1]. Härledningen byggde på observationer hos patienter med metabolisk acidos av olika genes, där man fann att gapet korrelerade med direkt mätt urinammonium och kunde skilja renal från extrarenal acidos. Konceptet spreds snabbt eftersom det kräver endast tre standardanalyser som finns tillgängliga vid de flesta laboratorier.

Tolkning i praktiken

Tolkningen bygger på gapets tecken:

Ett tydligt negativt gap är det mest användbara fyndet: det talar starkt för att acidosen är extrarenal och att njurarna fungerar. Ett positivt gap är mindre specifikt och bör tolkas tillsammans med serumkalium (hypokalemi pekar mot distal eller proximal RTA, hyperkalemi mot typ 4 RTA) och urin-pH [3, 4].

Validering och prestanda

Urinanjongapets förmåga att återspegla urinammonium har ifrågasatts i flera studier. Inase och medarbetare ifrågasatte redan 1990 om gapet verkligen var tillförlitligt i de flesta kliniska situationer och påpekade att det bygger på antagandet att klorid är den enda uppmätta anjonen som följer ammonium [2].

Den mest vägande kritiken kommer från Raphael och medarbetare, som i en studie av 1044 deltagare i African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) fann att det standardiserade urinanjongapet endast hade en svag korrelation med direkt mätt urinammonium ($r = 0{,}18$) [3]. När man i stället använde en modifierad formel som inkluderade urinfosfat och urinsulfat förbättrades korrelationen till $r = -0{,}58$. I samma kohort förutsade det standardiserade gapet inte risken för ESRD eller död, medan den modifierade formeln uppskattade direkt mätt ammonium bättre. Slutsatsen var att urinanjongapet är en dålig surrogatmarkör för urinammonium hos patienter med kronisk njursjukdom om inte fosfat och sulfat inkluderas [3].

Det är viktigt att notera att AASK-kohorten utgörs av patienter med kronisk njursjukdom och hypertoni, inte av patienter med akut metabolisk acidos av den typ där urinanjongapet traditionellt används. Resultaten visar ändå att gapets tillförlitlighet är starkt beroende av vilka andra anjoner som finns i urinen, och att det fungerar sämre vid nedsatt njurfunktion.

Kraut och Madias sammanfattade 2012 att urinanjongapet kan vara användbart som ett initialt sängsidetest vid metabolisk acidos med normalt anjongap, men att indirekta skattningar har begränsningar och att direkt mätning av urinammonium bör övervägas när svaret är avgörande för diagnosen [4]. Berend poängterade 2017 att anamnes och elektrolytmönster ofta räcker för en presumtiv diagnos, och att urinanjongapet bör ses som ett komplement snarare än ett fristående test [5].

Begränsningar

Urinanjongapet bygger på att klorid är den dominerande motjonen till ammonium i urinen. Detta gäller inte när urinen innehåller andra icke uppmätta anjoner. Vid ketonuri (diabetisk ketoacidos, svält) utsöndras ketoner tillsammans med ammonium, vilket minskar urinklorid relativt och kan ge ett falskt positivt gap trots hög ammoniumexkretion. Vid toluenförgiftning utsöndras hippurat med ammonium och ger samma felaktiga riktning. Andra exempel är intag av litium, propylenglykol eller salicylat i höga doser [2, 4].

Vid nedsatt njurfunktion blir urinanjongapet opålitligt eftersom ammoniumexkretionen är reducerad oavsett genes, och gapet kan inte skilja renal från extrarenal orsak [3]. Instrumentet är heller inte konstruerat för att skilja mellan subtyper av renal tubulär acidos; det anger bara om ammoniumexkretionen är låg, inte mekanismen bakom.

Ett vanligt misstag är att tolka gapet utan att beakta urin-pH. Vid distal RTA är urin-pH högt (> 5,5) trots acidos, medan urin-pH vid diarré kan variera. Att förlita sig enbart på gapet, särskilt i gränszonen kring noll, leder ofta fel. I dessa fall bör urinosmolalgapet eller direkt mätning av urinammonium övervägas [4].

Källor

1. Goldstein MB m.fl. The urine anion gap: a clinically useful index of ammonium excretion. Am J Med Sci. 1986. PMID: 3752221
2. Inase N m.fl. Is the urine anion gap a reliable index of urine ammonium excretion in most situations? Nephron. 1990. PMID: 2314529
3. Raphael KL, Gilligan S, Ix JH. Urine anion gap to predict urine ammonium and related outcomes in kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2018. PMID: 29097482
4. Kraut JA, Madias NE. Differential diagnosis of nongap metabolic acidosis: value of a systematic approach. Clin J Am Soc Nephrol. 2012. PMID: 22403272
5. Berend K. Review of the diagnostic evaluation of normal anion gap metabolic acidosis. Kidney Dis (Basel). 2017. PMID: 29344509