Duval/CIBMTR-poäng för överlevnad vid AML

Klinisk bakgrund

Beslutet att genomföra allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) vid akut myeloid leukemi (AML) i relaps eller primärt induktionssvikt är ett av de svåraste i hematologin. Patienterna har aktiv sjukdom vid transplantationen, och utfallet varierar kraftigt. Samtidigt är alternativet, ytterligare salvage-kemoterapi i syfte att uppnå en andra komplett remission (CR2) före transplantation, förknippat med betydande morbiditet och risk för progress under tiden det tar att uppnå remission. Instrumentet behövs för att skilja patienter som har rimlig chans till långtidsöverlevnad från dem där transplantation sannolikt är förgäves, och där palliativ ansats eller experimentell behandling kan vara mer ändamålsenlig.

Duval/CIBMTR-poängen togs fram specifikt för att identifiera subgrupper med olika prognos bland patienter som transplanteras med aktiv leukemi. Poängen är inte ett verktyg för att avgöra om transplantation överhuvudtaget ska utföras, utan för att, när beslutet står mellan transplantation i aktiv sjukdom och ytterligare induktionsförsök, kvantifiera sannolikheten för långtidsöverlevnad.

Beräkning av Duval/CIBMTR

Poängen är en enkel additiv modell med fem binära variabler, var och en värd 0 eller 1 poäng:

$$\text{Poäng} = \text{CR1}$${<6\text{m}} + \text{Blaster}{\text{cirk}} + \text{Donator}{\text{annan}} + \text{KPS}{<90} + \text{Cyto}_{\text{hög}}

där:

• $\text{CR1}_{<6\text{m}}$: Första kompletta remissionen varade kortare än 6 månader, alternativt primärt induktionssvikt (patienten uppnådde aldrig CR1)
• $\text{Blaster}_{\text{cirk}}$: Cirkulerande blaster i perifert blod vid tidpunkten för transplantation
• $\text{Donator}_{\text{annan}}$: Donator annan än HLA-identiskt syskon, det vill säga obesläktad donator eller haploidentisk donator
• $\text{KPS}_{<90}$: Karnofsky eller Lansky funktionsstatus under 90
• $\text{Cyto}_{\text{hög}}$: Cytogenetik med hög risk enligt gällande klassifikation vid tidpunkten

Poängintervallet är 0 till 5. Härledningskohorten utgjordes av 2 255 patienter som genomgick allogen HSCT för akut leukemi i relaps eller primärt induktionssvikt mellan 1995 och 2004, rapporterade till CIBMTR-registret. Alla transplanterades med myeloablativ konditionering. Av dessa hade 1 837 AML och 418 akut lymfatisk leukemi (ALL). Poängen härleddes separat för AML och ALL med fem respektive fyra variabler; kalkylatorn avser AML-modellen. Medianuppföljning för överlevare var 61 månader [1].

För AML var 3-års totalöverlevnad 42 % vid poäng 0, 28 % vid poäng 1, 15 % vid poäng 2 och 6 % vid poäng 3 eller högre [1].

Tolkning i praktiken

Poängen ska tolkas som en sannolikhetsskattning för 3-årsöverlevnad, inte som ett binärt beslutsstöd. Följande band kan vägleda den kliniska handläggningen:

Ett viktigt tillägg: poängen ska inte användas isolerat. Den ska kombineras med en bedömning av om patienten har tillgång till en HLA-identisk syskondonator (vilket i sig förbättrar prognosen), om ytterligare salvage-kemoterapi är realistisk, och om patientens komorbiditetsindex medger myeloablativ konditionering.

Validering och prestanda

Den mest direkta externa tillämpningen av Duval/CIBMTR-poängen finns i en senare CIBMTR-analys av Weisdorf m.fl., som studerade 4 682 patienter som genomgick allogen HSCT för AML i CR2, första relaps eller primärt induktionssvikt mellan 2000 och 2013 [2]. Författarna tillämpade Duvals poängsystem på sin kohort och fann att högre poäng var associerat med sämre överlevnad, vilket bekräftade poängsystemets diskriminerande förmåga i en delvis överlappande men tidsmässigt senare population. Begränsningen var att data om cirkulerande och märgblaster inte var komplett rapporterade för alla patienter, varför poängen beräknades med tillgänglig information [2].

I samma studie var den justerade 5-årsöverlevnaden 39 % för transplantation i CR2, 18 % för transplantation i första relaps och 21 % för primärt induktionssvikt, vilket sätter Duval-poängens 3-årssiffror i ett tidsmässigt och metodologiskt sammanhang: patienter som transplanteras i aktiv sjukdom har generellt sämre utfall än de som transplanteras i remission, men poängen hjälper till att identifiera dem som trots aktiv sjukdom har en acceptabel prognos [2].

En japansk multicenterstudie av Tachibana m.fl. utvecklade ett separat prognostiskt index för 519 patienter med relaps eller primärt induktionssvikt i AML som genomgick HSCT mellan 2005 och 2015 [3]. Deras modell identifierade liknande riskfaktorer: cirkulerande blaster, hög-risk-cytogenetik, nedsatt funktionsstatus och obesläktad donator, men inkluderade även C-reaktivt protein och använde andra tröskelvärden. Det faktum att oberoende kohorter identifierar i stort sett samma prognostiska variabler talar för att Duval/CIBMTR-poängen fångar reella biologiska och kliniska determinanter, även om den exakta poängsättningen och avgränsningarna varierar mellan studierna.

En nyare japansk registerstudie av Konuma m.fl. analyserade 2 600 patienter med primärt refraktär AML transplanterade mellan 2013 och 2022 och identifierade ålder 50 år eller äldre, nedsatt funktionsstatus, advers cytogenetik, extramedullär sjukdom och perifera blaster som riskfaktorer [4]. Treårsöverlevnaden i hela kohorten var 28,5 %, vilket är något högre än i Duvals ursprungskohort, vilket sannolikt återspeglar förbättrad transplantationsmedicin under senare år. Studien utvecklade ett eget poängsystem och validerade det internt, men applicerade inte Duvals poäng direkt.

Sammanfattningsvis: Duval/CIBMTR-poängen har bekräftats i en större CIBMTR-kohort vad gäller riktning och storleksordning, men ingen oberoende studie har genomfört en formell extern validering med rapportering av c-statistik eller kalibrering. Poängsystemets styrka ligger i dess enkelhet och i att dess variabler konsekvent återkommer som prognostiska i oberoende kohorter.

Begränsningar

Myeloablativ konditionering krävs. Härledningskohorten inkluderade enbart patienter som fick myeloablativ konditionering mellan 1995 och 2004. Poängens giltighet för patienter som får reducerad intensitet är inte etablerad. Detta är en betydande begränsning eftersom reducerad intensitet numera används i stor utsträckning, särskilt för äldre patienter och patienter med komorbiditet.

Era och behandlingslandskap. Kohorten transplanterades under en period då FLT3-hämmare, venetoklax och hypometilerande läkemedel inte var etablerade. Molekylära riskmarkörer som FLT3-ITD, NPM1 och TP53 ingår inte i poängen. En patient med FLT3-ITD-muterad AML och hög Duval-poäng kan ha en annan prognos än vad poängen anger om moderna riktade terapier används som brygga till transplantation.

Cytogenetisk klassifikation. Poängen använder "cytogenetik med hög risk" utan att specificera vilken klassifikation som ska tillämpas. Härledningsstudien använde SWOG-klassifikationen. Med ELN 2022-klassifikationen kan indelningen av riskgrupper ha förskjutits, särskilt genom inkludering av molekylära markörer. Kalkylatorn använder den cytogenetiska riskgrupp som gäller vid bedömningstillfället, men användaren bör vara medveten om att härledningens riskgrupper kan skilja sig från dagens.

Ingen MRD-integration. Poängen tar inte hänsyn till mätbar residual sjukdom (MRD), vilket är en av de starkaste prognostiska markörerna i modern AML-handläggning. En patient med MRD-negativ status vid transplantation kan ha bättre prognos än poängen anger, och vice versa.

Barn och vuxna blandade. Härledningskohorten inkluderade både pediatriska och vuxna patienter. Lansky-skalan används för barn och Karnofsky för vuxna, men poängen validerades inte separat för åldersgrupperna.

Selektionsbias. Endast patienter som bedömdes vara tillräckligt friska för att genomgå transplantation inkluderades. Poängen säger ingenting om patienter som inte remitteras för transplantation, och den kan inte användas för att avgöra om en patient överhuvudtaget är transplantationskandidat.

Källor

1. Duval M, Klein JP, He W, m.fl. Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. J Clin Oncol. 2010;28(23):3730-8. PMID: 20625136
2. Weisdorf DJ, Millard HR, Horowitz MM, m.fl. Allogeneic transplantation for advanced acute myeloid leukemia: The value of complete remission. Cancer. 2017;123(11):2025-2034. PMID: 28117884
3. Tachibana T, Kanda J, Ishizaki T, m.fl. Prognostic index for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia who underwent hematopoietic cell transplantation: a KSGCT multicenter analysis. Leukemia. 2019;33(11):2610-2618. PMID: 31147621
4. Konuma T, Shimomura Y, Mizuno S, m.fl. Prognostic factors for allogeneic haematopoietic cell transplantation outcomes in primary refractory acute myeloid leukaemia (2013-2022): A retrospective study by the adult acute myeloid leukaemia working group of the Japanese Society for Transplantation and Cellular Therapy. Br J Haematol. 2025;207(2):484-497. PMID: 40518826