Myelodysplastiskt syndrom (MDS): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Myelodysplastiskt syndrom, i WHO 2022 benämnt myelodysplastisk neoplasi men fortsatt förkortat MDS, är en heterogen grupp klonala myeloiska neoplasier med ineffektiv hematopoes, cytopenier, dysplasi och varierande risk för transformation till akut myeloisk leukemi, AML. Diagnosen kräver integrerad bedömning av blodstatus, blodutstryk, benmärgsaspirat, benmärgsbiopsi, kromosomanalys och somatisk mutationsanalys. Andra orsaker till cytopeni och dysplasi måste uteslutas. Morfologisk dysplasi i minst 10 procent av cellerna i en myeloisk cellinje är ett viktigt kriterium, men vissa genetiskt definierade former kan diagnostiseras även när dysplasin är begränsad [1,2].

Vid diagnos bör både IPSS-R och, när adekvat mutationsanalys finns, IPSS-M beräknas. IPSS-M förbättrar prognostiken och omklassificerar nästan hälften av patienterna jämfört med IPSS-R [3,4]. Behandlingsmålet vid lägre risk är främst att minska symtom och transfusionsbehov samt förbättra livskvaliteten. Vid högre risk är målet att förlänga överlevnaden och, om möjligt, bota sjukdomen med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.

Asymtomatiska patienter med stabila cytopenier kan följas utan sjukdomsspecifik behandling. Vid symtomgivande anemi används erytrocyttransfusioner och, beroende på transfusionsbörda, serumerytropoetin, del(5q), SF3B1-mutation och ringsideroblaster, erytropoesstimulerande läkemedel, luspatercept eller lenalidomid. Imetelstat är ett alternativ efter svikt på erytropoesstimulerande behandling där läkemedlet är tillgängligt, men tillgänglighet och subvention i Sverige måste kontrolleras. Vid högre risk är azacitidin standard för patienter som inte direkt transplanteras. Alla transplantationslämpliga patienter med högre risk bör bedömas tidigt vid transplantationscentrum. Ålder ensam är inte en kontraindikation.

Bakgrund och epidemiologi

MDS utgår från en klonalt förändrad hematopoetisk stamcell. Den klonala hematopoesen leder till störd differentiering och ökad intramedullär celldöd, vilket ger perifera cytopenier trots normal eller ökad benmärgscellularitet. Hypocellulär MDS förekommer dock och kan vara svår att skilja från aplastisk anemi.

Incidensen är omkring 3 till 5 fall per 100 000 personer och år i hela befolkningen men stiger kraftigt med åldern. Medianåldern vid diagnos är över 70 år, och omkring 85 procent diagnostiseras efter 60 års ålder. MDS är något vanligare hos män. Registerbaserade uppskattningar hos personer över 65 år har varierat kraftigt, delvis beroende på skillnader i diagnostik och rapportering [5].

Etablerade riskfaktorer är:

• hög ålder
• tidigare cytostatika, särskilt alkylerare och topoisomeras II-hämmare
• tidigare strålbehandling
• långvarig exponering för bensen
• tobaksrökning
• medfödda benmärgssviktsyndrom och ärftlig predisposition för myeloisk neoplasi

MDS efter cytotoxisk behandling ingår i kategorin myeloiska neoplasier efter cytotoxisk behandling. Dessa fall har oftare komplex karyotyp, kromosom 5- eller 7-avvikelse och TP53-mutation. Cytogenetiska avvikelser påvisas hos omkring 40 till 45 procent vid primär MDS och hos upp till 80 procent efter cytotoxisk behandling [6].

Ärftlig predisposition ska övervägas även hos vuxna och äldre. Relevanta gener och syndrom omfattar bland annat DDX41, RUNX1, ETV6, ANKRD26, GATA2, CEBPA, SAMD9, SAMD9L, Fanconi-anemi och telomerbiologiska sjukdomar. DDX41-relaterad MDS kan debutera sent och sakna tydlig familjehistoria. Påvisad germlinevariant påverkar familjerådgivning, val av stamcellsdonator och ibland konditioneringsregim [7].

Patofysiologi med betydelse för handläggningen

Mer än 90 procent av patienter med MDS har minst en somatisk genetisk förändring. Vanliga muterade funktionella grupper är RNA-splitsning, DNA-metylering, kromatinmodifiering, transkriptionsreglering, cohesinkomplexet, DNA-skaderespons och intracellulär signalering [8].

Några förändringar har särskild klinisk betydelse:

• SF3B1 är starkt associerad med ringsideroblaster och vanligen gynnsammare prognos. Den förutsäger också sannolikhet för effekt av luspatercept.
• del(5q) är associerad med makrocytär anemi, ofta relativt bevarade eller höga trombocyter och hög känslighet för lenalidomid när blastandelen är låg och TP53 inte är multihit.
• TP53-multihit eller biallelisk TP53-inaktivering är associerad med komplex karyotyp, snabb progression, behandlingsresistens och hög återfallsrisk efter transplantation.
• ASXL1, RUNX1, EZH2, ETV6, U2AF1, SRSF2, NRAS, KRAS och FLT3 bidrar i varierande grad till högre molekylär risk.
• IDH1 och IDH2 förekommer hos en mindre andel men kan ge möjlighet till riktad behandling inom studier eller enligt AML-indikation efter transformation.

MDS föregås ibland av klonal hematopoes. CHIP avser en myeloid associerad somatisk mutation utan oförklarad cytopeni eller manifest myeloisk neoplasi. CCUS avser oförklarad cytopeni med sådan klonal förändring men utan diagnostisk morfologi eller annan MDS-definierande förändring. CCUS med flera mutationer, hög variantallelfrekvens eller mutationer i splitsningsgener har betydligt högre progressionsrisk än isolerad DNMT3A-mutation [1].

Klinisk bild

MDS upptäcks ofta genom makrocytär anemi eller annan cytopeni i ett rutinmässigt blodstatus. Symtomen beror främst på vilken cellinje som är påverkad.

Anemi

Anemi förekommer hos 80 till 90 procent och ger:

• trötthet och nedsatt fysisk kapacitet
• dyspné
• yrsel och koncentrationssvårigheter
• angina eller försämrad hjärtsvikt
• ökat transfusionsbehov

MCV är ofta förhöjt, men normal eller låg MCV utesluter inte MDS. Retikulocytantalet är vanligen inadekvat lågt i förhållande till anemin.

Neutropeni och granulocytdysfunktion

Neutropeni kan ge återkommande bakteriella infektioner, särskilt i luftvägar, hud och munhåla. Infektionsrisken påverkas även av granulocyternas funktion, samsjuklighet och pågående behandling. Feber under neutropeni ska handläggas som potentiellt allvarlig infektion.

Trombocytopeni och trombocytdysfunktion

Trombocytopeni kan orsaka:

• petekier och ekkymoser
• slemhinneblödning
• långvarig blödning efter ingrepp
• gastrointestinal eller intrakraniell blödning vid uttalad trombocytopeni

Blödningsbenägenheten korrelerar inte alltid direkt med trombocytantalet eftersom trombocytfunktionen kan vara nedsatt.

Fynd som talar för annan eller överlappande sjukdom

Uttalad splenomegali, konstitutionella symtom, leukocytos, trombocytos eller ihållande monocytos är inte typiskt för okomplicerad MDS. Sådana fynd bör väcka misstanke om MDS/MPN, kronisk myelomonocytleukemi, myelofibros eller annan myeloproliferativ neoplasi.

Utredning och diagnostik

När MDS ska misstänkas

Utredning är motiverad vid en eller flera bestående, oförklarade cytopenier, särskilt vid makrocytos, dysplastiska förändringar i blodutstryk eller tidigare cytotoxisk behandling. Som praktiska cytopenigränser används ofta hemoglobin under 130 g/L hos män eller under 120 g/L hos kvinnor, absolut neutrofiltal under 1,8 x 10^9/L och trombocyter under 150 x 10^9/L. Dessa är orienterande gränser, inte absoluta diagnostiska krav. MDS kan förekomma vid lindrigare avvikelser, medan cytopeni långt under gränserna ofta har annan orsak.

Cytopenin bör vanligen vara bestående och oförklarad. Vid snabbt progredierande cytopeni, cirkulerande blaster eller uttalad pancytopeni ska benmärgsutredning inte fördröjas i väntan på upprepade prover.

Inledande utredning

Följande bör ingå:

• fullständigt blodstatus med differentialräkning
• retikulocyter
• manuellt granskat blodutstryk
• ferritin, järn, transferrinmättnad
• kobalamin och folat
• leverstatus, kreatinin, CRP och LD
• TSH vid makrocytos
• hemolysprover, inklusive bilirubin, haptoglobin och direkt antiglobulintest när hemolys är möjlig
• serumproteinelektrofores vid relevant klinik
• HIV-, hepatit- och parvovirusdiagnostik när anamnes eller förlopp motiverar det
• koppar och eventuellt zink vid neurologiska symtom, malabsorption, bariatrisk kirurgi eller hög zinkexponering
• läkemedelsgenomgång och alkoholanamnes

Blodutstryk kan visa anisopoikilocytos, makroovalocyter, hypogranulära eller hyposegmenterade neutrofiler, jätteplättar och blaster. Fynden stödjer men fastställer inte diagnosen.

Benmärgsundersökning

Benmärgsaspirat och biopsi kompletterar varandra och ska normalt utföras samtidigt.

I aspiratet bedöms:

• morfologi i erytropoes, granulopoes och megakaryopoes
• andel blaster genom manuell räkning
• järnfärgning och andel ringsideroblaster
• material för kromosomanalys, flödescytometri och molekylär analys

Biopsin används för:

• cellularitet i relation till ålder
• arkitektur och blastlokalisation
• megakaryocytmorfologi
• fibrosgrad
• fokal infiltration eller annan malignitet
• bedömning av hypocellulär MDS

Dysplasi ska i regel omfatta minst 10 procent av cellerna i en bedömbar myeloisk cellinje. Morfologisk bedömning är observatörsberoende, särskilt vid låg blastandel och begränsad dysplasi. Vid tveksamhet bör preparaten granskas av erfaren hematopatolog, och klinik, cytogenetik och mutationsfynd vägas samman [1,2].

Cytogenetik, flödescytometri och molekylär diagnostik

Konventionell kromosomanalys på benmärg är obligatorisk om tillräckligt material kan erhållas. Minst 20 metafaser eftersträvas. FISH ersätter inte fullständig karyotypering, men kan komplettera vid misslyckad odling, misstänkt subklonal avvikelse eller behov av att klarlägga TP53-lokus [6].

Vanliga avvikelser är del(5q), monosomi 7 eller del(7q), trisomi 8 och del(20q). Komplex karyotyp, vanligen minst tre oberoende avvikelser, innebär ogynnsam prognos.

Myeloisk NGS-panel bör utföras vid diagnos om den är tillgänglig. Analysen bör täcka gener som krävs för IPSS-M och möjliggöra bedömning av SF3B1, TP53 inklusive allelstatus samt andra prognostiskt viktiga förändringar. En mutation ensam bevisar inte MDS eftersom samma mutationer förekommer vid CHIP och CCUS.

Flödescytometri kan påvisa avvikande mognad och immunfenotyp och är särskilt användbar vid begränsad dysplasi, men är inte ensam diagnostisk.

WHO 2022 och ICC 2022

WHO:s femte klassifikation använder benämningen myelodysplastiska neoplasier. International Consensus Classification, ICC, publicerades parallellt och skiljer sig på vissa viktiga punkter, framför allt vid 10 till 19 procent blaster [9].

ICC benämner fall med 10 till 19 procent blaster i blod eller benmärg som MDS/AML, förutsatt att kriterierna för genetiskt definierad AML inte är uppfyllda. WHO behåller sådana fall inom MDS med ökade blaster 2. Klassifikation ska därför anges uttryckligen i PAD-svaret och vid inklusion i kliniska studier.

Ärftlig predisposition

Germlineutredning bör övervägas vid:

• MDS före 50 års ålder
• familjehistoria med MDS, AML, långvariga cytopenier eller benmärgssvikt
• livslång trombocytopeni eller cytopeni
• typiska syndromfynd, exempelvis immunbrist, lungfibros, leverfibros, lymfödem eller medfödda missbildningar
• mutation som ofta är germline, särskilt DDX41, GATA2, RUNX1, ETV6, CEBPA eller ANKRD26
• planerad allogen transplantation när germlinepredisposition är möjlig

Blod och benmärg kan inte säkert skilja somatisk från konstitutionell variant. Odlade hudfibroblaster är referensmaterial vid germlineanalys [7].

Riskstratifiering

IPSS-R bygger på cytogenetisk riskgrupp, benmärgsblaster, hemoglobin, trombocytantal och absolut neutrofiltal. Det delar in patienterna i mycket låg, låg, intermediär, hög och mycket hög risk [4].

IPSS-M kombinerar hematologiska och cytogenetiska variabler med mutationer i 31 gener. Modellen utvecklades i 2 957 patienter, validerades externt och omklassificerade 46 procent jämfört med IPSS-R. TP53-multihit, FLT3-mutation och MLL-partiell tandemduplikation var bland de starkaste ogynnsamma markörerna [3].

IPSS-R och IPSS-M är främst validerade vid obehandlad sjukdom. De ska inte ensamma styra behandlingen. Transfusionsbörda, cytopeniernas kliniska konsekvenser, fibros, samsjuklighet, funktionsnivå, patientens mål och tidigare behandling måste vägas in.

flowchart TD
A["Bestående oförklarad<br>cytopeni"] --> B["Uteslut reversibla orsaker<br>och granska blodutstryk"]
B --> C["Benmärgsaspirat och biopsi<br>med blast- och järnbedömning"]
C --> D["Karyotyp och myeloisk NGS<br>komplettera vid behov med flöde"]
D --> E["Integrerad diagnos enligt<br>WHO 2022 och gärna ICC"]
E --> F["Beräkna IPSS-R och IPSS-M<br>bedöm samsjuklighet"]
F -->|"Lägre risk"| G["Observation eller behandling<br>av dominerande cytopeni"]
F -->|"Högre risk"| H["Tidig transplantationsbedömning<br>och azacitidin vid behov"]
G --> I["Utvärdera svar, transfusioner<br>och tecken till progression"]
H --> I

Differentialdiagnoser

MDS är en uteslutningsdiagnos när det inte finns en entydigt MDS-definierande genetisk förändring eller tydlig blastökning.

Behandling

Behandlingsprinciper

Behandlingen väljs efter:

• IPSS-R och IPSS-M
• blastandel och sjukdomsdynamik
• dominerande cytopeni
• transfusionsbörda
• del(5q), SF3B1 och TP53-status
• funktionsnivå, skörhet och samsjuklighet
• möjlighet till allogen transplantation
• patientens mål och preferenser

Kliniska studier bör erbjudas vid behandlingssvikt och vid biologiskt högriskbetonad sjukdom. Svensk godkänd indikation, subvention och regional tillgänglighet kan avvika från internationella rekommendationer, särskilt för nyare läkemedel.

Exspektans

Observation är lämplig vid lägre risk, stabila lindriga cytopenier och frånvaro av symtom, transfusionsbehov, återkommande infektioner eller blödning. Att avstå från läkemedelsbehandling betyder inte passivitet. Patienten ska följas strukturerat och ha information om feber, blödning och tilltagande anemisymtom.

Understödjande behandling

Erytrocyttransfusioner

Transfusion ges efter symtom, hemoglobinnivå, blödningssituation och kardiopulmonell samsjuklighet. Ett universellt transfusionströskelvärde är inte lämpligt vid kronisk MDS-anemi. Målet är lägsta transfusionsfrekvens som ger acceptabel funktion och livskvalitet.

Fenotypmatchade erytrocyter kan övervägas tidigt hos patienter som förväntas behöva långvariga transfusioner, för att minska alloimmunisering. Transfusionsbördan ska dokumenteras som enheter per 8 eller 16 veckor.

Trombocyttransfusioner

Profylaktisk transfusion används främst vid mycket låga trombocytvärden, vanligen under 10 x 10^9/L, men tröskeln höjs vid feber, infektion, antikoagulation, aktiv blödning eller ingrepp. Vid kronisk stabil MDS bör upprepade profylaktiska transfusioner individualiseras på grund av kortvarig effekt och risk för refraktäritet.

Trombopoetinreceptoragonister kan minska trombocyttransfusioner hos utvalda patienter med lägre risk, men är inte rutinmässig standard vid MDS. Blastandel och sjukdomsutveckling måste följas noggrant.

Infektionsprofylax

Rutinmässig antibakteriell eller antimykotisk profylax rekommenderas inte enbart på grund av MDS. Profylax övervägs vid långvarig djup neutropeni, återkommande infektioner eller behandling som förväntas orsaka uttalad neutropeni. G-CSF används inte rutinmässigt vid asymtomatisk neutropeni men kan ges kortvarigt vid svår infektion eller återkommande infektioner efter individuell bedömning.

Vaccination mot influensa, covid-19 och pneumokocker bör optimeras. Levande vaccin undviks vid betydande immunsuppression.

Järnöverskott

Varje erytrocytenhet tillför omkring 200 till 250 mg järn. Kliniskt betydelsefull järnackumulation kan utvecklas efter ungefär 15 till 20 transfusioner, men ferritin påverkas även av inflammation, leverpåverkan och sjukdomsaktivitet [10].

Järnkelering kan övervägas vid lägre risk, fortgående transfusionsbehov, ferritin vanligen över 1 000 till 2 500 mikrogram/L och förväntad överlevnad över 1 till 2 år, särskilt inför transplantation. Evidensen för överlevnadsvinst är osäker och behandlingen ska individualiseras. Njurfunktion, leverstatus, urinprotein och blodstatus måste följas vid deferasirox.

Behandling av anemi vid lägre risk

Erytropoesstimulerande läkemedel

Erytropoesstimulerande läkemedel, ESA, passar bäst vid:

• serumerytropoetin högst 500 E/L, helst under 200 E/L
• låg transfusionsbörda
• lägre risk utan snabb progression
• hemoglobin vanligen under 100 g/L eller tydliga anemisymtom

Svar ses hos ungefär 30 till 60 procent i gynnsamt selekterade grupper. I en placebokontrollerad studie minskade darbepoetin transfusionsincidensen från 59 till 36 procent under vecka 5 till 24 [11]. Utvärdera efter 8 till 12 veckor på adekvat dos. Avsluta vid utebliven effekt. G-CSF kan övervägas som tillägg i vissa fall, särskilt vid ringsideroblaster och otillräckligt ESA-svar, men detta är inte universellt godkänd standard.

Luspatercept

Luspatercept främjar sen erytroid mognad. Vid transfusionsberoende MDS med ringsideroblaster efter ESA-svikt gav MEDALIST-studien minst 8 veckors transfusionsoberoende hos 38 procent jämfört med 13 procent med placebo [12].

COMMANDS jämförde luspatercept med epoetin alfa hos tidigare ESA-naiva patienter med transfusionsberoende MDS av lägre risk och serumerytropoetin under 500 E/L. Minst 12 veckors transfusionsoberoende med samtidig hemoglobinökning på minst 15 g/L uppnåddes av 60 procent med luspatercept och 35 procent med epoetin alfa [13]. Effekten var tydligast vid SF3B1-mutation eller ringsideroblaster, men sågs även i andra grupper.

Kontrollera blodtryck och hemoglobin. Dosökning görs stegvis vid otillräckligt svar. Behandlingen avbryts vid utebliven klinisk nytta efter adekvat dos och behandlingstid.

Lenalidomid

Lenalidomid är förstahandsval vid transfusionsberoende anemi och MDS med låg blastandel och del(5q), om trombocytopenin inte är uttalad. Omkring två tredjedelar kan uppnå transfusionsoberoende i selekterade studier [1]. Kontroll av TP53-status är viktig eftersom TP53-mutation, särskilt multihit, är associerad med kortare svar och progression.

Neutropeni och trombocytopeni är vanliga under de första behandlingscyklerna. Blodstatus kontrolleras därför tätt, ofta varje vecka under de första 8 veckorna. Dosen måste anpassas vid njursvikt.

Tidigt insatt lenalidomid 5 mg dagligen fördröjde transfusionsberoende hos icke transfusionsberoende patienter med del(5q) i SintraREV, men detta är inte etablerad rutin för alla sådana patienter och svensk indikation ska kontrolleras [14].

Imetelstat

Imetelstat är en telomerashämmare för transfusionsberoende MDS av lägre risk efter uteblivet eller förlorat ESA-svar. I IMerge uppnådde 40 procent minst 8 veckors transfusionsoberoende jämfört med 15 procent med placebo. Grad 3 till 4 neutropeni och trombocytopeni förekom hos 68 respektive 62 procent [15]. Blodstatus måste följas noggrant och dosen fördröjas eller reduceras vid cytopeni.

Imetelstats regulatoriska status, införande och subvention i Sverige kan skilja sig från internationell praxis och måste verifieras före ordination.

Hypometylerande behandling vid lägre risk

Azacitidin eller decitabin kan övervägas vid lägre risk med flera kliniskt betydelsefulla cytopenier, ökande blaster eller svikt på mer riktad behandling. Evidensen är svagare än vid högre risk, och myelosuppression och infektioner kan försämra livskvaliteten. Sådan behandling bör skötas av MDS-erfaret centrum.

Samlad dosering

Doserna nedan är studerade standarddoser. Dosreduktioner vid cytopeni, njur- eller leverfunktionsnedsättning ska följa aktuell produktresumé och lokalt protokoll.

Behandling vid högre risk

Tidig transplantationsbedömning

Alla patienter med högre risk och rimlig funktionsnivå ska tidigt diskuteras med transplantationscentrum. Utredningen ska inte skjutas upp tills azacitidin sviktar. Patienter med IPSS-M måttligt hög, hög eller mycket hög risk har vanligen störst nytta av tidig transplantation, medan transplantation ofta kan skjutas upp vid låg eller måttligt låg risk [18].

Azacitidin

Azacitidin är standard för patienter med högre risk som inte omedelbart genomgår transplantation. I AZA-001 var medianöverlevnaden 24,5 månader med azacitidin och 15 månader med konventionell behandling. Effekten omfattade även minskat transfusionsbehov och senare AML-progression [16]. Överlevnadsvinst kan förekomma utan komplett remission, och hematologisk förbättring eller stabil sjukdom kan vara kliniskt värdefull [19].

Behandling ges vanligen i minst 6 cykler om inte tydlig progression eller oacceptabel toxicitet uppträder. Initial försämring av cytopenier är vanlig och ska inte automatiskt tolkas som behandlingssvikt. Benmärgskontroll görs ofta efter 4 till 6 cykler eller tidigare vid misstänkt progression.

Decitabin är ett alternativ, men randomiserade studier har inte visat samma robusta överlevnadsvinst som för azacitidin. Peroralt decitabin och cedazuridin gav i ASCERTAIN en total decitabinexponering på 98,9 procent av den vid intravenös behandling och liknande säkerhetsprofil [17].

Azacitidin kombinerat med venetoklax ger höga responsfrekvenser i tidiga studier men har ännu inte säkert visat förbättrad totalöverlevnad vid MDS i randomiserad fas 3-prövning. Kombinationen bör därför användas inom studie eller särskilt protokoll, inte som okritisk rutin [16].

Intensiv kemoterapi

AML-liknande induktionsbehandling kan övervägas som brygga till transplantation hos yngre, vältränade patienter med hög blastandel och gynnsammare genetisk profil. Effekten är begränsad vid komplex karyotyp eller TP53-multihit, och toxiciteten är betydande. Vid 10 till 19 procent blaster kan val mellan MDS- och AML-strategi påverkas av klassifikation, molekylära fynd och studieprotokoll.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Allogen transplantation är den enda etablerade potentiellt botande behandlingen. Indikationen är starkast vid:

• IPSS-R hög eller mycket hög risk
• IPSS-M måttligt hög, hög eller mycket hög risk
• stigande blastandel
• svåra eller progressiva cytopenier
• ogynnsam cytogenetik eller molekylär profil
• behandlingssvikt även vid formellt lägre risk

Ålder ska inte användas som ensam exklusionsgrund. Funktionsnivå, skörhet, HCT-specifikt komorbiditetsindex, organfunktion, donator, sjukdomsrisk och patientens värderingar är mer relevanta. I prospektiva donatorbaserade jämförelser hade äldre patienter med högre risk bättre treårsöverlevnad när en lämplig donator fanns. I en studie var justerad överlevnad 48 procent i donatorgruppen och 27 procent utan donator [18].

Modern femårsöverlevnad efter transplantation anges till omkring 60 till 70 procent i selekterade populationer, med återfall hos 20 till 30 procent och icke återfallsrelaterad mortalitet omkring 10 till 30 procent [20]. Resultaten är sämre vid TP53-multihit och komplex karyotyp, men transplantation kan ändå ge bättre överlevnad än icke kurativ behandling.

Vid minst 10 procent benmärgsblaster används ofta cytoreduktion med azacitidin eller kemoterapi före transplantation. Det finns dock ingen säker prospektiv evidens att behandlingsinducerad nedgradering förbättrar transplantationsresultatet, och lång förbehandling kan medföra progression eller infektion innan transplantation [20].

Vid misstänkt germlinepredisposition ska en besläktad donator inte användas innan motsvarande variant har uteslutits hos donatorn.

Uppföljning och prognos

Uppföljning utan sjukdomsmodifierande behandling

Vid stabil MDS av lägre risk kontrolleras vanligen:

• blodstatus och differentialräkning var 1 till 3 månad
• symtom, infektioner och blödningar
• transfusionsfrekvens
• ferritin efter upprepade transfusioner
• förändringar som kan motivera ny benmärgsundersökning

Intervallen kan förlängas vid mycket stabil sjukdom och förkortas vid CCUS med högriskmutationer eller vid tecken till progression.

Uppföljning under behandling

Effekt ska bedömas utifrån:

• hemoglobin och övriga cellinjer
• transfusionsoberoende och transfusionsbörda
• infektioner och blödningar
• patientrapporterad livskvalitet
• benmärgsblaster och cytogenetisk eller molekylär utveckling när relevant
• toxicitet och dosintensitet

Benmärgsundersökning upprepas vid nytillkomna blaster i blod, snabbt fallande blodvärden, förlorat behandlingssvar, tilltagande transfusionsbehov eller inför transplantation. Vid högre risk och hypometylerande behandling görs benmärgsbedömning ofta efter 4 till 6 cykler.

Efter transplantation följs blodstatus, donatorchimerism och, när lämplig markör finns, mätbar kvarvarande sjukdom. Kvarstående mutation med variantallelfrekvens minst 0,5 procent dag 30 efter transplantation har associerats med högre progressionsrisk. Molekylär kontroll var tredje månad under första året och därefter minst årligen kan övervägas vid informativ markör [20].

Progression

Misstänk progression vid:

• ökande blastandel i blod eller benmärg
• ny eller fördjupad cytopeni
• snabbt ökande transfusionsbehov
• förlust av tidigare behandlingssvar
• ny cytogenetisk klon eller komplex karyotyp
• nytillkomna högriskmutationer
• extramedullär sjukdom

Vid progression ska diagnos, WHO- och ICC-kategori, IPSS-R, IPSS-M och transplantationsmöjlighet omvärderas. Efter svikt på hypometylerande behandling är prognosen dålig. Medianöverlevnaden vid högre risk efter sådan svikt har rapporterats till omkring 5 till 6 månader, vilket motiverar klinisk studie eller transplantation när det är möjligt [16].

Prognos och kommunikation

Förloppet varierar från långvarig stabil cytopeni till snabb utveckling av AML. Omkring 30 procent utvecklar AML, men många avlider av infektion, blödning, anemirelaterad organsvikt eller samsjuklighet utan föregående AML-transformation [8].

IPSS-M:s skattade medianöverlevnad varierade i utvecklingskohorten från omkring 10,6 år i mycket låg risk till omkring 1 år i mycket hög risk [8]. Sådana gruppdata ska kommuniceras som uppskattningar, inte som individuell tidsprognos. Prognosen påverkas dessutom av ålder, skörhet, samsjuklighet, transfusionsberoende, behandlingssvar och möjlighet till transplantation.

Palliativmedicinska behov bör identifieras tidigt vid avancerad sjukdom. Symtomlindring, planering av transfusioner, infektionshandläggning och samtal om vårdens mål är en integrerad del av god MDS-vård, även parallellt med aktiv hematologisk behandling.

Källor

1. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023. PMID: 37288607
2. Hasserjian RP, Germing U, Malcovati L. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes. Blood 2023. PMID: 37774372
3. Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL m.fl. Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. NEJM Evidence 2022. PMID: 38319256
4. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J m.fl. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012. PMID: 22740453
5. Ma X. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. American Journal of Medicine 2012. PMID: 22735748
6. Auger N, Douet-Guilbert N, Quessada J m.fl. Cytogenetics in the management of myelodysplastic neoplasms: Guidelines from the groupe francophone de cytogénétique hématologique. Current Research in Translational Medicine 2023. PMID: 38091642
7. Liu Y, Calzone K, McReynolds LJ. Genetic predisposition to myelodysplastic syndrome: Genetic counseling and transplant implications. Seminars in Hematology 2024. PMID: 39443230
8. Hoff FW, Madanat YF. Molecular Drivers of Myelodysplastic Neoplasms: Classification and Prognostic Relevance. Cells 2023. PMID: 36831294
9. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP m.fl. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022. PMID: 35767897
10. Vinchi F, Hell S, Platzbecker U. Controversies on the Consequences of Iron Overload and Chelation in MDS. HemaSphere 2020. PMID: 32647792
11. Platzbecker U, Symeonidis A, Oliva EN m.fl. A phase 3 randomized placebo-controlled trial of darbepoetin alfa in patients with anemia and lower-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia 2017. PMID: 28626220
12. Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ m.fl. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 31914241
13. Della Porta MG, Garcia-Manero G, Santini V m.fl. Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes: primary analysis of the COMMANDS trial. Lancet Haematology 2024. PMID: 39038479
14. Díez-Campelo M, López-Cadenas F, Xicoy B m.fl. Low dose lenalidomide versus placebo in non-transfusion dependent patients with low risk, del(5q) myelodysplastic syndromes: the SintraREV trial. Lancet Haematology 2024. PMID: 39033767
15. Platzbecker U, Santini V, Fenaux P m.fl. Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents: the IMerge trial. Lancet 2024. PMID: 38048786
16. Kröger N. Treatment of high-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica 2025. PMID: 39633555
17. Garcia-Manero G, McCloskey J, Griffiths EA m.fl. Oral decitabine-cedazuridine versus intravenous decitabine for myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia: the ASCERTAIN trial. Lancet Haematology 2024. PMID: 38135371
18. Merz AMA, Platzbecker U. Treatment of lower-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica 2025. PMID: 39445410
19. Gore SD, Fenaux P, Santini V m.fl. A multivariate analysis of the relationship between response and survival among patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated within the randomized AZA-001 trial. Haematologica 2013. PMID: 23585522
20. Gagelmann N, Kröger N. Allogeneic Stem Cell Transplant for Myelofibrosis and Myelodysplastic Syndromes: A Contemporary Review. American Journal of Hematology 2025. PMID: 40079242