Akut myeloisk leukemi (AML)

Sammanfattning

Akut myeloisk leukemi är en klonal malign sjukdom som utgår från en hematopoetisk stam- eller progenitorcell och kännetecknas av att omogna myeloiska celler, blaster, ackumuleras i benmärg och blod samtidigt som den normala blodbildningen trängs undan. Sjukdomen är den vanligaste akuta leukemiformen hos vuxna, med kraftigt stigande incidens med åldern och en medianålder vid diagnos kring sjuttio år.

Den kliniska bilden är en följd av benmärgssvikt och utvecklas ofta över veckor. Trötthet och blekhet av anemi, blödningsbenägenhet av trombocytopeni och infektionstendens av neutropeni utgör kärnan. Feber är vanlig och kan bero antingen på infektion eller på sjukdomen i sig. Extramedullär sjukdom med gingivahyperplasi, hudinfiltrat och centralnervöst engagemang förekommer framför allt vid monocytära former. Vid mycket höga leukocyttal kan leukostas ge dyspné, hypoxi och neurologiska symtom, ett tillstånd som är omedelbart livshotande.

Diagnosen ställs på benmärgsundersökning med morfologi, flödescytometrisk immunfenotypning, cytogenetik och molekylär diagnostik. Blastandelen ska normalt uppgå till minst 20 procent i benmärg eller blod, men vid vissa definierande genetiska avvikelser ställs diagnosen oberoende av blastandel. Klassifikationen vilar sedan 2022 på två parallella system, Världshälsoorganisationens femte upplaga och den internationella konsensusklassifikationen, som båda flyttar tyngdpunkten från morfologi till genetik men skiljer sig i detaljer, bland annat i hur blastgränsen hanteras.

Risken stratifieras enligt European LeukemiaNet i tre grupper, gynnsam, intermediär och ogynnsam, utifrån cytogenetiska och molekylära fynd. Klassifikationen från 2022 innebar flera förändringar, bland annat att kvoten mellan muterad och vildtyps-FLT3 inte längre påverkar riskgruppen och att myelodysplasirelaterade genmutationer definierar ogynnsam risk. Mätbar restsjukdom har fått en central roll och används för att modifiera riskbedömningen och styra beslut om allogen stamcellstransplantation.

Behandlingen delas i intensiv och lågintensiv. Intensiv induktion med cytarabin och antracyklin i den så kallade sjudagarsregimen följd av konsolidering med högdos cytarabin, och i utvalda fall allogen stamcellstransplantation, är standard för patienter som bedöms tåla detta. Riktade tillägg ges efter genotyp: FLT3-hämmare vid FLT3-mutation, gemtuzumab ozogamicin vid gynnsam cytogenetik, och liposomal cytarabin med daunorubicin vid terapirelaterad eller myelodysplasirelaterad sjukdom. För patienter som inte tål intensiv behandling har kombinationen venetoklax och azacitidin blivit standard och har i randomiserad studie förlängt medianöverlevnaden från 9,6 till 14,7 månader. Vid IDH1-mutation ger ivosidenib tillsammans med azacitidin ytterligare vinst.

Akut promyelocytleukemi är en särställd form som ska misstänkas vid koagulopati och som behandlas med all-transretinsyra och arseniktrioxid. Denna variant har mycket god prognos om behandlingen inleds i tid, men hög tidig dödlighet i blödning om diagnosen fördröjs. Misstanke om akut promyelocytleukemi är därför en av få situationer inom hematologin där behandling inleds innan diagnosen är verifierad.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst

Akut myeloisk leukemi är en ovanlig sjukdom i absoluta tal men den vanligaste akuta leukemin hos vuxna. Incidensen i Sverige är i storleksordningen tre till fyra fall per 100 000 invånare och år, med en kraftig åldersberoende ökning: hos personer över sjuttiofem år är incidensen mångdubbelt högre än i medelåldern. Medianåldern vid diagnos är omkring sjuttio år. Sjukdomen är något vanligare hos män.

Hos barn utgör akut myeloisk leukemi ungefär en femtedel av alla akuta leukemier, med en incidenstopp under första levnadsåret och därefter låg och relativt konstant incidens genom barnaåren.

Etiologi och riskfaktorer

De flesta fall uppstår utan identifierbar orsak. Kända riskfaktorer omfattar tidigare behandling med alkylerare eller topoisomeras II-hämmare, joniserande strålning, exponering för bensen och rökning. Terapirelaterad sjukdom efter alkylerare debuterar typiskt fem till sju år efter exponeringen och associeras med avvikelser i kromosom 5 och 7, medan sjukdom efter topoisomeras II-hämmare kommer tidigare, ofta inom ett till tre år, och associeras med translokationer som engagerar KMT2A.

Föregående hematologisk sjukdom är en viktig riskfaktor. Myelodysplastiskt syndrom, myeloproliferativ neoplasi och aplastisk anemi kan alla transformera. Sådan sekundär sjukdom har genomgående sämre prognos än de novo-sjukdom.

Klonal hematopoes av obestämd potential, det vill säga förekomst av somatiska mutationer i hematopoetiska celler hos i övrigt frisk person, ökar med åldern och medför en förhöjd men absolut sett låg risk för utveckling av myeloisk malignitet.

Ärftliga predisponerande tillstånd är underdiagnostiserade och bör övervägas vid ung ålder, familjeanamnes på hematologisk malignitet, tidigare cytopenier eller vid syndromdrag. Hit hör bland annat kimbanmutationer i CEBPA, RUNX1, DDX41, GATA2 och ANKRD26 samt telomerbiologiska rubbningar och Fanconis anemi. Fynden har konsekvenser för uppföljning av släktingar och för val av familjedonator vid transplantation, och ska därför efterfrågas systematiskt.

Patogenes

Leukemogenesen kräver flera samverkande genetiska händelser. En förenklad men användbar modell delar in drivmutationerna i sådana som ger differentieringsblock, exempelvis fusionsgener som RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11 och PML::RARA samt mutationer i CEBPA och NPM1, och sådana som ger proliferations- och överlevnadsfördel, exempelvis aktiverande mutationer i FLT3, KIT, NRAS och KRAS. Därtill kommer mutationer i epigenetiska regulatorer som DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1 och IDH2, mutationer i spliceosomkomponenter som SRSF2, SF3B1, U2AF1 och ZRSR2, samt mutationer i kohesinkomplexet och i TP53.

Mutationer i epigenetiska regulatorer och spliceosomen förekommer ofta redan i den preleukemiska klonen och kvarstår efter uppnådd remission, vilket är av betydelse vid tolkning av molekylär restsjukdomsmätning. Mutationer i signalvägar som FLT3 uppträder däremot ofta sent, kan förloras och återkomma vid recidiv, och lämpar sig därför inte som ensam markör för restsjukdom.

Leukemistamceller med förmåga till självförnyelse och relativ resistens mot cytostatika anses ligga bakom recidiv efter till synes komplett remission, och är målet för både restsjukdomsmätning och underhållsbehandling.

Klassifikation

Två klassifikationssystem publicerades 2022 och används parallellt. Världshälsoorganisationens femte upplaga och den internationella konsensusklassifikationen delar båda in sjukdomen i en grupp definierad av återkommande genetiska avvikelser och en grupp definierad av differentiering.

Skillnaderna har praktisk betydelse. Konsensusklassifikationen behåller en blastgräns på 10 procent för de flesta genetiskt definierade formerna och inför kategorin myelodysplastiskt syndrom med överskott av blaster i intervallet 10 till 19 procent, medan Världshälsoorganisationens klassifikation avskaffar blastgränsen helt för de flesta genetiskt definierade entiteter, med undantag för sjukdom med BCR::ABL1 och med CEBPA-mutation. Båda systemen inför en kategori för myelodysplasirelaterad sjukdom definierad genom en förteckning av mutationer, men förteckningarna skiljer sig något. En italiensk retrospektiv tillämpning på verkliga patientmaterial visade att en betydande andel av patienterna hamnar i olika kategorier beroende på vilket system som används, vilket motiverar att båda klassifikationerna anges i diagnossvaret.

Akut promyelocytleukemi med PML::RARA behåller sin särställning i båda systemen på grund av sin unika behandling.

Klinisk bild

Symtom vid debut

Symtomen speglar benmärgssvikten och utvecklas ofta under några veckor, ibland snabbare.

Anemin ger trötthet, andfåddhet vid ansträngning, hjärtklappning, yrsel och blekhet. Hos äldre kan den debutera som försämrad angina eller hjärtsvikt.

Trombocytopenin ger petekier, framför allt distalt på underbenen, blåmärken utan adekvat trauma, tandköttsblödning, näsblödning och hos kvinnor riklig menstruationsblödning. Allvarlig blödning i centrala nervsystemet eller mag-tarmkanalen förekommer, särskilt vid samtidig koagulopati.

Neutropenin ger infektionsbenägenhet, ofta i form av feber utan tydligt fokus, munhålesår, halsont, perianal smärta och pneumoni. Feber vid diagnos ska hanteras som neutropen feber tills annat visats.

Konstitutionella symtom med aptitlöshet, viktnedgång och nattliga svettningar förekommer men är mindre framträdande än vid lymfom.

Organmanifestationer

Splenomegali och hepatomegali är vanligare vid myelomonocytära och monocytära former men förekommer generellt i måttlig grad. Uttalad lymfadenopati talar snarare för lymfoid sjukdom.

Gingivahyperplasi med svullet, ömt tandkött är karakteristisk för monocytär differentiering. Leukemia cutis, det vill säga hudinfiltrat av leukemiceller, uppträder som fasta, rödvioletta papler eller noduli och är också vanligare vid monocytära former.

Myeloiskt sarkom, tidigare kallat granulocytärt sarkom eller klorom, är en extramedullär tumör av myeloiska blaster som kan uppträda i hud, mjukdelar, skelett, orbita eller centrala nervsystemet, ibland innan benmärgen är påtagligt engagerad.

Centralnervöst engagemang är ovanligt vid diagnos, ses framför allt vid monocytära former och vid hyperleukocytos, och ger huvudvärk, kranialnervspareser eller meningeal retning. Rutinmässig lumbalpunktion är inte indicerad utan görs vid symtom.

Hyperleukocytos och leukostas

Hyperleukocytos, konventionellt definierad som leukocyttal över 100 x 10⁹/l, förekommer hos ungefär var tionde patient och är vanligast vid monocytära former och vid FLT3-ITD. Leukostas är den kliniska manifestationen och beror på att blaster, som är stora och stela och uttrycker adhesionsmolekyler, ockluderar mikrocirkulationen samtidigt som de förbrukar syre lokalt och frisätter inflammatoriska mediatorer.

Symtomen är framför allt pulmonella och neurologiska: dyspné, hypoxi som inte förklaras av röntgenfynd, förvirring, synstörning, huvudvärk och i svåra fall kramper och koma. Priapism, myokardischemi och akut njurskada förekommer. Tillståndet har hög tidig dödlighet och kräver omedelbar åtgärd.

En viktig fallgrop är pseudohypoxemi: blastcellerna fortsätter konsumera syre i provröret, vilket ger falskt lågt uppmätt syrgastryck i blodgasen. Pulsoximetri är därför mer tillförlitlig. Motsvarande fenomen kan ge falskt låg glukos och falskt hög kaliumnivå.

Koagulopati och akut promyelocytleukemi

Akut promyelocytleukemi ska misstänkas vid uttalad blödningsbenägenhet i förhållande till trombocytnivån, vid förlängd protrombintid och aktiverad partiell tromboplastintid, låg fibrinogennivå, stegrade D-dimerer, och vid morfologiskt fynd av hypergranulära promyelocyter med Auerstavar, ibland i buntar. Den mikrogranulära varianten kan ha lågt granulainnehåll och ofta högt leukocyttal, vilket gör den lättare att missa.

Blödningsdöd under de första dagarna är den dominerande orsaken till att prognosen vid denna form fortfarande inte är den som studieresultaten antyder. Registerbaserade data visar att hög ålder, högt leukocyttal, lågt trombocyttal och nedsatt njurfunktion är de viktigaste prediktorerna för tidig död, och att en betydande andel av dödsfallen inträffar innan behandlingen ens hunnit inledas.

Differentialdiagnoser

Utredning

Initial provtagning

Blodstatus med differentialräkning och manuell granskning av utstryk är utgångspunkten. Blaster i perifert blod styrker diagnosen men saknas hos en minoritet av patienterna, så kallad aleukemisk bild. Retikulocyter, laktatdehydrogenas, urat, kreatinin, elektrolyter inklusive kalcium och fosfat, leverstatus, koagulationsprover med protrombintid, aktiverad partiell tromboplastintid, fibrinogen och D-dimer samt blodgruppering och förenlighetsprövning ska tas akut.

Koagulationsprover är obligatoriska vid nydiagnostiserad akut leukemi, eftersom de kan avslöja den koagulopati som kännetecknar akut promyelocytleukemi.

Benmärgsundersökning

Diagnosen kräver benmärgsprov med både aspirat och biopsi. Aspiratet används för morfologi, flödescytometri, cytogenetik och molekylär diagnostik, biopsin för cellularitet, fibrosgrad och infiltrationsmönster, vilket är särskilt viktigt vid torr punktion.

Morfologisk bedömning avser blastandel av kärnförande celler samt förekomst av Auerstavar, dysplasi och monocytär differentiering. Vid uppenbar leukocytos med hög blastandel i perifert blod kan diagnosen i praktiken ställas på blodprov, men benmärgsundersökning behövs ändå för fullständig karaktärisering.

Immunfenotypning

Flödescytometri på benmärg eller blod fastställer myeloid härkomst och differentieringsgrad, och skiljer akut myeloisk från akut lymfatisk leukemi och från blandfenotypisk akut leukemi. Typiska myeloida markörer är myeloperoxidas, CD13, CD33, CD117 och CD34, monocytära markörer CD14, CD64 och CD11b, megakaryocytära CD41 och CD61, och erytroida CD235a. Myeloperoxidaspositivitet är det starkaste enskilda argumentet för myeloid linjetillhörighet.

Flödescytometrin identifierar samtidigt den avvikande immunfenotyp som senare används för restsjukdomsmätning, vilket är ett av skälen att provet ska tas före behandlingsstart.

Cytogenetik och molekylär diagnostik

Konventionell kromosomanalys på benmärgsceller är fortfarande grundläggande och ska utföras på alla patienter. Kompletterande fluorescerande in situ-hybridisering används riktat, framför allt för att snabbt påvisa eller utesluta PML::RARA vid misstanke om akut promyelocytleukemi och för att detektera avvikelser i kromosom 5, 7 och 11 vid misslyckad odling. Populationsbaserade data visar att både misslyckad och utebliven kromosomanalys är kopplad till sämre prognos, delvis som markör för sämre allmäntillstånd men också genom att adekvat riskstratifiering och därmed behandlingsval uteblir.

Molekylär diagnostik med sekvenseringspanel eller helgenomsekvensering ska omfatta åtminstone NPM1, FLT3 inklusive intern tandemduplikation och tyrosinkinasdomänmutation, CEBPA, IDH1, IDH2, TP53, RUNX1, ASXL1 och de myelodysplasirelaterade generna. Svar på NPM1, FLT3 och IDH krävs skyndsamt eftersom de påverkar behandlingsvalet redan vid induktion.

Riskstratifiering

European LeukemiaNet publicerade 2022 en reviderad genetisk riskklassifikation i tre grupper.

Två förändringar jämfört med 2017 års version förtjänar särskilt omnämnande. Kvoten mellan muterad och vildtyps-FLT3-ITD påverkar inte längre riskgruppen, eftersom betydelsen minskat i takt med att FLT3-hämmare införts. Och de myelodysplasirelaterade genmutationerna definierar numera ogynnsam risk oavsett övriga fynd. Validering i stora europeiska kohorter av intensivt behandlade patienter har bekräftat att klassifikationen diskriminerar överlevnad väl, samtidigt som analyser av enskilda myelodysplasirelaterade gener visar att deras prognostiska tyngd inte är likvärdig, vilket talar för framtida förfining.

Riskklassifikationen är validerad för patienter som får intensiv behandling. Vid lågintensiv behandling med venetoklax och azacitidin gäller delvis andra samband: NPM1- och IDH2-mutation är förknippade med särskilt goda utfall, medan TP53-mutation och FLT3-ITD förblir ogynnsamma, och en särskild riskindelning har föreslagits för denna behandlingssituation.

Mätbar restsjukdom

Mätbar restsjukdom, i internationell litteratur measurable residual disease, mäts med flödescytometri baserad på leukemiassocierad immunfenotyp eller avvikelse från normalt mognadsmönster, och med kvantitativ PCR eller digital PCR för molekylära markörer, framför allt muterad NPM1 och fusionstranskript vid kärnbindande faktor-leukemi. Sekvenseringsbaserad restsjukdomsmätning används alltmer men kräver noggrann tolkning eftersom kvarstående mutationer i DNMT3A, TET2 och ASXL1 ofta representerar klonal hematopoes snarare än kvarvarande leukemi.

Restsjukdomsstatus efter två behandlingscykler är en av de starkaste prognostiska faktorerna och används i praktiken för att modifiera riskgruppen, för att identifiera patienter i gynnsam grupp som ändå bör transplanteras, och för att fånga upp molekylärt recidiv innan hematologiskt recidiv inträffar. Uppdaterade konsensusdokument specificerar provmaterial, tidpunkter och tröskelvärden, samt betonar att metod och material ska hållas konstanta över tid för en och samma patient.

Övrig kartläggning inför behandling

Inför behandlingsbeslut kartläggs komorbiditet, funktionsstatus och organfunktion. Ekokardiografi med bedömning av vänsterkammarfunktion krävs före antracyklinbehandling. Vävnadstypning av patient och eventuella syskon inleds tidigt när allogen transplantation kan bli aktuell. Serologi för hepatit B, hepatit C och hiv tas före behandlingsstart. Fertilitetsbevarande åtgärder ska diskuteras med yngre patienter innan cytostatika ges, och central infart planeras.

Hos yngre patienter och vid familjeanamnes ska hudbiopsi för odling av fibroblaster övervägas som konstitutionellt referensmaterial vid utredning av misstänkt ärftlig predisposition, eftersom blodceller inte kan användas för detta ändamål.

Behandling

Akuta åtgärder vid diagnos

Innan sjukdomsspecifik behandling inleds ska livshotande komplikationer hanteras.

Vid feber och neutropeni ges bredspektrumantibiotika med pseudomonastäckning inom en timme efter odlingar. Vid blödning eller uttalad trombocytopeni ges trombocyttransfusion, med högre tröskel vid feber, koagulopati eller pågående blödning. Anemi korrigeras med erytrocyttransfusion, men vid hyperleukocytos ska transfusion undvikas eller ges restriktivt tills leukocyttalet sänkts, eftersom ökad viskositet kan förvärra leukostas.

Tumörlyssyndrom förebyggs med intravenös vätska och urinsyresänkande behandling. Allopurinol används vid låg till måttlig risk och rasburikas vid hög risk eller etablerat syndrom, med beaktande av att rasburikas är kontraindicerat vid glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist. Kalium, fosfat, kalcium, urat och kreatinin följs tätt under de första dygnen.

Vid symtomgivande leukostas inleds cytoreduktion utan dröjsmål. Hydroxikarbamid ger en snabb sänkning av leukocyttalet och den definitiva åtgärden är att starta induktionsbehandling. Leukaferes kan övervägas vid uttalade symtom, men randomiserat stöd saknas och metoden har inte visats förbättra långtidsöverlevnaden; den är dessutom kontraindicerad vid akut promyelocytleukemi där den kan förvärra koagulopatin.

Vid misstänkt akut promyelocytleukemi ska all-transretinsyra ges omedelbart, redan innan den genetiska bekräftelsen föreligger, parallellt med aggressiv substitution av fibrinogen, plasma och trombocyter.

Intensiv induktionsbehandling

Standardinduktion är den så kallade sjudagarsregimen med kontinuerlig infusion av cytarabin under sju dygn, i regel 100 till 200 mg per kvadratmeter och dygn, tillsammans med ett antracyklin under de tre första dygnen, vanligen daunorubicin 60 mg per kvadratmeter eller idarubicin 12 mg per kvadratmeter. Komplett remission uppnås hos omkring 60 till 80 procent av yngre patienter och hos en lägre andel av äldre.

Till denna bas läggs riktade tillägg:

Vid FLT3-mutation, som förekommer hos ungefär en tredjedel av patienterna, ges en FLT3-hämmare. I den randomiserade RATIFY-studien, där 717 patienter i åldern 18 till 59 år lottades, förlängde tillägg av midostaurin till standardkemoterapi den totala överlevnaden med hazardkvot 0,78, och nyttan var konsekvent över alla FLT3-subtyper. Den andra generationens hämmare quizartinib prövades i QuANTUM-First hos 539 patienter med FLT3-ITD i åldern 18 till 75 år, med medianöverlevnad 31,9 månader mot 15,1 månader för placebo och hazardkvot 0,78.

Vid gynnsam cytogenetik, framför allt kärnbindande faktor-leukemi, ger tillägg av antikroppskonjugatet gemtuzumab ozogamicin en överlevnadsvinst. I en metaanalys av individuella patientdata från fem randomiserade studier med sammanlagt drygt 3 300 patienter förbättrades överlevnaden tydligast i gruppen med gynnsam cytogenetik, med en måttlig vinst även i intermediärgruppen och ingen vinst vid ogynnsam cytogenetik.

Vid terapirelaterad sjukdom och sjukdom med myelodysplasirelaterade förändringar är liposomal beredning av cytarabin och daunorubicin i fast molär kvot, CPX-351, ett alternativ. I en randomiserad fas 3-studie hos äldre patienter med högrisk- eller sekundär sjukdom förbättrades både remissionsfrekvens och överlevnad jämfört med konventionell sjudagarsregim.

Konsolidering och transplantation

Efter uppnådd remission krävs konsolidering. Hos yngre patienter i gynnsam riskgrupp ges vanligen två till fyra kurer med högdos cytarabin. Vid intermediär och ogynnsam risk är allogen stamcellstransplantation i första remission huvudalternativet, förutsatt att patienten är transplantabel och att lämplig donator finns.

Beslutet vägs mot transplantationsrelaterad dödlighet, som beror på ålder, komorbiditet, donatortyp och konditioneringsintensitet. Reducerad konditionering har utvidgat gruppen som kan transplanteras till att omfatta även patienter upp i sjuttioårsåldern. Restsjukdomsstatus efter konsolidering väger tungt i beslutet och kan flytta en patient i gynnsam riskgrupp till transplantationsindikation.

Vid primärt refraktär sjukdom, det vill säga utebliven remission efter induktion, är prognosen dålig med enbart cytostatika. Populationsbaserade svenska data visar dock att andra och tredje linjens räddningsbehandling följd av allogen transplantation kan ge acceptabla överlevnadssiffror hos selekterade patienter, vilket motiverar att transplantationsvägen hålls öppen även i detta läge.

Underhållsbehandling

Peroralt azacitidin i underhållssyfte prövades i QUAZAR AML-001 hos patienter som var 55 år eller äldre, som uppnått komplett remission efter intensiv induktion och som inte var aktuella för transplantation. Behandlingen förlängde både total och recidivfri överlevnad jämfört med placebo och har därmed etablerat underhållsbehandling som ett alternativ i denna grupp. Vid FLT3-muterad sjukdom ges FLT3-hämmare som underhåll enligt studieprotokollen, och efter allogen transplantation används i praktiken underhåll med FLT3-hämmare i selekterade fall.

Lågintensiv behandling

För patienter som på grund av ålder, komorbiditet eller skörhet inte bedöms tåla intensiv behandling är kombinationen venetoklax och azacitidin standard. I VIALE-A randomiserades 431 tidigare obehandlade patienter med medianålder 76 år. Medianöverlevnaden var 14,7 månader med venetoklax och azacitidin mot 9,6 månader med azacitidin och placebo, med hazardkvot för död 0,66. Komplett remission uppnåddes hos 36,7 mot 17,9 procent, och sammansatt komplett remission hos 66,4 mot 28,3 procent. Priset var mer myelosuppression: febril neutropeni förekom hos 42 mot 19 procent och infektion av någon grad hos 85 mot 67 procent.

Behandlingen kräver noggrann handläggning. Venetoklax trappas upp under de första dygnen med tumörlysprofylax, dosen ska reduceras kraftigt vid samtidig behandling med starka hämmare av cytokrom P450 3A4 såsom posakonazol och vorikonazol, och cykellängden justeras efter benmärgsåterhämtning för att undvika utdragen cytopeni.

Vid IDH1-mutation ger tillägg av ivosidenib till azacitidin ytterligare vinst. I AGILE randomiserades 146 patienter som inte var aktuella för intensiv behandling. Medianöverlevnaden var 24,0 månader med ivosidenib och azacitidin mot 7,9 månader med placebo och azacitidin, med hazardkvot 0,44, och skillnaden har bestått vid längre uppföljning. Differentieringssyndrom förekom hos 14 procent av de ivosidenibbehandlade.

Enbart lågdos cytarabin eller enbart hypometylerande medel är i dag andrahandsalternativ. Ren understödjande behandling utan tumörriktad terapi förblir ett legitimt val för de mest sköra patienterna och ska diskuteras öppet med patient och närstående.

Akut promyelocytleukemi

Behandlingen bygger på differentieringsinduktion snarare än cytotoxicitet. All-transretinsyra i kombination med arseniktrioxid är förstahandsval vid låg och intermediär risk, det vill säga vid leukocyttal upp till 10 x 10⁹/l, och ger komplett remission hos närmare alla behandlade patienter samt långtidsöverlevnad över 90 procent. Vid högt leukocyttal kombineras behandlingen med cytoreduktion, i praktiken antracyklin eller gemtuzumab ozogamicin.

Koagulopatin ska behandlas aggressivt under de första två veckorna med substitution av fibrinogen till över 1,5 g/l och trombocyter till över 30 till 50 x 10⁹/l, och kontrollerna upprepas flera gånger dagligen i akutskedet.

Differentieringssyndrom drabbar omkring en femtedel av patienterna och yttrar sig som feber, dyspné, lunginfiltrat, pleuraexsudat, perikardexsudat, viktuppgång, ödem, hypotension och njurpåverkan, oftast under första till andra behandlingsveckan. Stigande leukocyttal under induktionen är den starkaste varningssignalen och är i sig kopplad till både differentieringssyndrom och andra behandlingskomplikationer. Behandlingen är dexametason 10 mg intravenöst två gånger dagligen som ska ges vid minsta misstanke, samt vid uttalad bild tillfälligt utsättande av all-transretinsyra och arseniktrioxid.

Arseniktrioxid förlänger QT-tiden. EKG ska tas före behandling och regelbundet under behandlingen, kalium och magnesium hållas i övre normalområdet, och andra QT-förlängande läkemedel undvikas.

Komplikationer

Infektion är den dominerande orsaken till behandlingsrelaterad död. Neutropenins djup och duration avgör risken. Bakteriella infektioner dominerar tidigt, invasiv svampinfektion med Aspergillus och Candida tillkommer vid utdragen neutropeni. Antimykotisk profylax med posakonazol används vid intensiv behandling, med observandum för läkemedelsinteraktioner, framför allt med venetoklax och vinkaalkaloider.

Blödning orsakas av trombocytopeni och, vid akut promyelocytleukemi, av disseminerad intravasal koagulation med hyperfibrinolys. Intrakraniell blödning är den fruktade manifestationen.

Tumörlyssyndrom med hyperurikemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi, hypokalcemi och akut njurskada uppträder framför allt vid hög tumörbörda och kan utlösas redan av hydroxikarbamid.

Typhlit, neutropen enterokolit, ger feber, buksmärta i höger fossa och diarré under neutropenifasen och kan förväxlas med appendicit. Handläggningen är i regel konservativ med tarmvila, bredspektrumantibiotika och understödjande vård.

Antracyklinkardiotoxicitet är dosberoende och kumulativ, med risk för sen kardiomyopati. Kumulativ dos ska följas och vänsterkammarfunktionen kontrolleras.

Cytarabinbiverkningar omfattar konjunktivit, som förebyggs med kortisonögondroppar vid högdosbehandling, cerebellär toxicitet med ataxi och nystagmus särskilt hos äldre och vid nedsatt njurfunktion, samt hudtoxicitet.

Differentieringssyndrom förekommer inte bara vid akut promyelocytleukemi utan även vid behandling med IDH-hämmare, och ska misstänkas vid oförklarad dyspné, feber och ödem under de första behandlingsveckorna.

Transplantationsrelaterade komplikationer omfattar akut och kronisk transplantat-mot-värdsjukdom, sinusoidalt obstruktionssyndrom, virusreaktivering med cytomegalovirus och Epstein-Barr-virus samt sen infertilitet och sekundära maligniteter.

Recidiv är den vanligaste orsaken till behandlingssvikt och inträffar oftast inom två år. Molekylärt recidiv upptäckt genom restsjukdomsmätning föregår ofta det hematologiska med veckor till månader och ger tidsfönster för intervention.

Prognos och uppföljning

Prognostiska faktorer

Prognosen bestäms av tre huvudsakliga faktorer: sjukdomens genetik, patientens förmåga att tolerera behandling, och behandlingssvaret mätt som restsjukdom.

Genetiken är den viktigaste enskilda faktorn. Femårsöverlevnaden hos intensivt behandlade patienter är i storleksordningen 60 till 70 procent i gynnsam riskgrupp, 40 till 50 procent i intermediärgruppen och under 20 procent i ogynnsam grupp. TP53-mutation, komplex karyotyp och monosomal karyotyp är särskilt ogynnsamma, med medianöverlevnad räknad i månader oavsett behandlingsintensitet.

Ålder påverkar prognosen både direkt, genom sämre toleransen för behandling, och indirekt, genom att ogynnsam genetik och föregående hematologisk sjukdom är vanligare hos äldre. Sett över hela populationen är femårsöverlevnaden vid akut myeloisk leukemi hos vuxna fortfarande låg, i storleksordningen 25 till 30 procent, och betydligt lägre hos personer över 70 år.

Sekundär och terapirelaterad sjukdom har genomgående sämre prognos än de novo-sjukdom. Utebliven eller misslyckad cytogenetisk analys är i sig kopplad till sämre utfall.

Akut promyelocytleukemi är undantaget: med modern behandling är långtidsöverlevnaden över 90 procent hos patienter som överlever den första kritiska perioden, medan den tidiga dödligheten i verkliga patientmaterial fortfarande ligger kring 10 till 20 procent och är den dominerande orsaken till behandlingssvikt.

Uppföljning

Efter avslutad behandling följs patienten med blodstatus och vid molekylärt mätbar sjukdom med regelbunden restsjukdomsmätning. Intervallen är täta det första året och glesas därefter ut. Benmärgsundersökning görs vid avvikande blodstatus, vid stigande restsjukdomsmarkör och enligt lokalt vårdprogram.

Sena effekter ska efterfrågas aktivt: kardiell funktion efter antracyklin, endokrina rubbningar och infertilitet, sekundära maligniteter, och hos transplanterade dessutom kronisk transplantat-mot-värdsjukdom med dess manifestationer i hud, slemhinnor, ögon, lungor och lever.

Vaccinationsprogrammet ska revideras efter avslutad behandling och särskilt efter transplantation, då hela grundvaccinationen behöver ges om.

Kognitiv och emotionell påverkan, fatigue och återgång till arbete är underskattade problem som förtjänar strukturerad uppföljning. Kontaktsjuksköterska och individuell vårdplan är etablerade delar av den svenska cancervården och ska tillämpas.

Ärftlighet och familjeutredning

När kimbanmutation misstänks eller påvisas ska patienten remitteras för genetisk vägledning. Konsekvenserna är praktiska: syskon som övervägs som donatorer måste testas innan de accepteras, och släktingar kan behöva erbjudas anlagsbärardiagnostik och uppföljning. Detta gäller särskilt vid DDX41-, RUNX1-, CEBPA- och GATA2-mutation samt vid telomerbiologiska rubbningar.

Framtidsutsikter

Utvecklingen går mot alltmer genotypstyrd behandling och mot att gränsen mellan intensiv och lågintensiv behandling suddas ut. Kombinationer av venetoklax med intensiva regimer, helt perorala regimer, menininhibitorer vid KMT2A-rearrangemang och NPM1-mutation, samt immunterapeutiska strategier prövas i pågående studier. Restsjukdomsstyrd behandling, där behandlingsintensiteten anpassas efter uppmätt svar snarare än enbart efter utgångsrisken, är det område där störst förändring av praxis kan förväntas de närmaste åren.

Källor

1. Döhner H m.fl. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022. PMID: 35797463
2. Khoury JD m.fl. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022. PMID: 35732831
3. Arber DA m.fl. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022. PMID: 35767897
4. Weinberg OK m.fl. The International Consensus Classification of acute myeloid leukemia. Virchows Archiv 2023. PMID: 36264379
5. Attardi E m.fl. Applicability of 2022 classifications of acute myeloid leukemia in the real-world setting. Blood Advances 2023. PMID: 37327116
6. Ruhnke L m.fl. Validation of the revised 2022 European LeukemiaNet risk stratification in adult patients with acute myeloid leukemia. Blood Advances 2025. PMID: 39504561
7. Bill M m.fl. Differential prognostic impact of myelodysplasia-related gene mutations in a European cohort of 4978 intensively treated AML patients. Leukemia 2026. PMID: 41145671
8. Cloos J m.fl. 2025 update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the ELN-DAVID MRD Working Party. Blood 2026. PMID: 41397238
9. Cloos J m.fl. Understanding differential technologies for detection of MRD and how to incorporate into clinical practice. Hematology, American Society of Hematology Education Program 2023. PMID: 38066915
10. Ally F, Chen X. Acute Myeloid Leukemia: Diagnosis and Evaluation by Flow Cytometry. Cancers 2024. PMID: 39594810
11. Duncavage EJ m.fl. Genomic profiling for clinical decision making in myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2022. PMID: 36130297
12. Stone RM m.fl. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28644114
13. Erba HP m.fl. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023. PMID: 37116523
14. Hills RK m.fl. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncology 2014. PMID: 25008258
15. Lancet JE m.fl. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 30024784
16. DiNardo CD m.fl. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32786187
17. Döhner H m.fl. Genetic risk stratification and outcomes among treatment-naive patients with AML treated with venetoclax and azacitidine. Blood 2024. PMID: 39133921
18. Montesinos P m.fl. Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35443108
19. Montesinos P m.fl. Long-term results from the AGILE study of azacitidine plus ivosidenib vs placebo in newly diagnosed IDH1-mutated AML. Blood Advances 2025. PMID: 40706052
20. Wei AH m.fl. Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 33369355
21. Stahl M, Tallman MS. Differentiation syndrome in acute promyelocytic leukaemia. British Journal of Haematology 2019. PMID: 31410848
22. Cicconi L m.fl. Leucocytosis during induction therapy with all-trans-retinoic acid and arsenic trioxide in acute promyelocytic leukaemia predicts differentiation syndrome and treatment-related complications. British Journal of Haematology 2024. PMID: 39275865
23. Österroos A m.fl. A risk score based on real-world data to predict early death in acute promyelocytic leukemia. Haematologica 2022. PMID: 35081688
24. Bewersdorf JP, Zeidan AM. Hyperleukocytosis and Leukostasis in Acute Myeloid Leukemia: Can a Better Understanding of the Underlying Molecular Pathophysiology Lead to Novel Treatments? Cells 2020. PMID: 33080779
25. Giammarco S m.fl. Hyperleukocytosis and leukostasis: management of a medical emergency. Expert Review of Hematology 2017. PMID: 27967252
26. Lafarge A m.fl. Management of hematological patients requiring emergency chemotherapy in the intensive care unit. Intensive Care Medicine 2024. PMID: 38748265
27. Liew-Littorin M m.fl. Second- and Third-Line Salvage Chemotherapy Followed by Allogeneic Stem Cell Transplantation Leads to High Survival Rates in Primary Refractory AML: A Population-Based Study. European Journal of Haematology 2025. PMID: 40703057
28. Stubbins RJ m.fl. Management of Acute Myeloid Leukemia: A Review for General Practitioners in Oncology. Current Oncology 2022. PMID: 36135060
29. de Leeuw DC m.fl. Older Patients with Acute Myeloid Leukemia Deserve Individualized Treatment. Current Oncology Reports 2022. PMID: 35653050
30. Lazarevic V m.fl. Failure matters: unsuccessful cytogenetics and unperformed cytogenetics are associated with a poor prognosis in a population-based series of acute myeloid leukaemia. European Journal of Haematology 2015. PMID: 25200361