BALL-poäng för recidiverande/refraktär KLL

Klinisk bakgrund

Patienter med recidiverande eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som behandlas med målriktad terapi har heterogen överlevnad, och kliniskt validerade prognostiska modeller för denna population saknades länge. Rai- och Binet-stadierna är framtagna för obehandlad KLL och speglar tumörburden snarare än biologisk risk. CLL-IPI, som integrerar kliniska och molekylära variabler, är prognostiskt även i det recidiverade/refraktära läget, men faktorernas vikter och fördelning är härledda från förstalinjebehandling, vilket begränsar tillämpningen [1].

BALL-poängen togs fram specifikt för att fylla detta gap: att prognostisera totalöverlevnad hos förbehandlade KLL-patienter som startar kinashämmar- eller venetoklaxbaserad behandling, och för att identifiera en högriskgrupp som inte tillfredsställande betjänas av befintliga målriktade terapier och därmed kan vara kandidater för kliniska prövningar med nya strategier [1].

Beräkning av BALL

BALL består av fyra binära variabler, vardera värd en poäng, med total poängsumma 0 till 4:

$$\text{BALL} = \mathbf{1}$${\text{B2M} \geq 5} + \mathbf{1}{\text{Hb < tröskel}} + \mathbf{1}{\text{LDH > UNL}} + \mathbf{1}{\text{TFT} < 24}

där:

• $\mathbf{1}_{\text{B2M} \geq 5}$: Beta-2-mikroglobulin $\geq$ 5 mg/L
• $\mathbf{1}_{\text{Hb < tröskel}}$: Hemoglobin under 110 g/L för kvinnor eller under 120 g/L för män (anemitröskeln är könsdifferentierad, därav indata för kön)
• $\mathbf{1}_{\text{LDH > UNL}}$: LDH över laboratoriets övre normalgräns
• $\mathbf{1}_{\text{TFT} < 24}$: Tid från senaste behandling till aktuell behandling kortare än 24 månader

Riskgrupper: låg risk 0 till 1 poäng, intermediär risk 2 till 3 poäng, hög risk 4 poäng.

Härledningskohort

Modellen härleddes ur en poolad analys av 2 475 förbehandlade KLL-patienter från sex randomiserade fas 3-studier av ibrutinib (HELIOS, RESONATE), idelalisib (studie 115, 116, 119) och venetoklax (MURANO), samt Mayo Clinic CLL Database (MCCD) [1]. Träningsdatasetet utgjordes av 727 patienter från HELIOS och RESONATE (ibrutinib respektive kemimmunterapi, 193 dödsfall). Av 28 kandidatfaktorer testades först univariata effekter på totalöverlevnad med Cox-regression, följt av multivariat analys. I den multivariata analysen förblev sex faktorer signifikanta: Beta-2-mikroglobulin, LDH, hemoglobin, IGHV-mutationsstatus, antal tidigare behandlingar och tid från senaste behandling. IGHV-mutationsstatus och antal tidigare behandlingar exkluderades därefter från den slutgiltiga modellen, med motiveringen att modellen skulle vara kliniskt applicerbar utan krav på molekylär testning. Noterbart är att del(17p) inte var en oberoende prognostisk faktor i den multivariata analysen, möjligen för att dess prognostiska information till stor del fångas av Beta-2-mikroglobulin, LDH, hemoglobin och IGHV-status [1].

Tolkning i praktiken

Högriskgruppen (4 poäng) utgjorde en liten andel av härledningskohorten och representerar den population där tillgängliga målriktade terapier inte ger adekvat utfall. Poängen ska inte användas som ensamt beslutsunderlag för att byta behandling, utan som ett stöd för riskstratifiering och för att identifiera patienter som bör erbjudas prövning [1].

Validering och prestanda

Modellen validerades internt i ett dataset om 242 patienter från samma ibrutinib-studier och externt i tre oberoende kohorter [1]:

Diskriminationen var konsekvent signifikant i samtliga kohorter (log-rank p $\leq$ 0,01). Den lägre c-statistiken i MCCD, en real-world-kohort utan prövningsprotokoll, speglar sannolikt bredare patientselektion och mer varierad behandlingspraxis än i de randomiserade studierna. Konfidensintervallen är breda, särskilt i den interna valideringen, vilket är en konsekvens av begränsat antal händelser.

En oberoende analys av Molica m.fl. fann att BALL-poängen identifierade patienter med recidiverande/refraktär KLL som har störst nytta av monoterapi med ibrutinib, vilket stöder modellens kliniska relevans även utanför prövningskontext [2].

Begränsningar

Inga cytogenetiska eller molekylära markörer ingår. Modellen innehåller inte del(17p), TP53-mutationsstatus, IGHV-mutationsstatus eller andra molekylära variabler. Detta är en medveten designval för att säkerställa klinisk tillämpbarhet utan krav på avancerad testning, men det innebär att viktig biologisk information inte fångas explicit. I härledningskohorten var del(17p) inte oberoende prognostiskt när Beta-2-mikroglobulin, LDH och hemoglobin beaktades, men detta kan variera i andra populationer [1].

Härledd i prövningspopulationer. Samtliga kohorter utom MCCD utgörs av patienter som uppfyllt inklusionskriterier för fas 3-studier, vilket innebär en selekterad population med begränsad komorbiditet. Prestandan i real-world-kohorten (c-statistik 0,61) var lägre, och modellen bör tolkas med försiktighet hos patienter med hög komorbiditet eller prestandastatus som inte skulle ha kvalificerat för dessa prövningar.

Begränsad upplösning i högriskgruppen. Endast patienter med samtliga fyra faktorer når hög risk (4 poäng), vilket gör gruppen liten. Patienter med 3 poäng hamnar i intermediärgruppen trots att de kan ha en prognostiskt ogynnsam profil nära högriskgruppen.

Gäller inte förstalinjebehandling. BALL är framtagen och validerad enbart för recidiverande eller refraktär KLL. För nydiagnostiserade patienter ska Rai/Binet-stadierna och CLL-IPI användas i stället [3].

Kön som variabel. Kön ingår inte som en självständig poänggivande faktor, utan används endast för att sätta könsdifferentierad anemitröskel. Detta skiljer sig från modeller som CHA₂DS₂-VASc där kön är en poängkomponent.

Källor

1. Soumerai JD, Ni A, Darif M m.fl. Prognostic risk score for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia treated with targeted therapies or chemoimmunotherapy: a retrospective, pooled cohort study with external validations. Lancet Haematol 2019;6(7):e366-e374. PMID: 31109827
2. Molica S, Baumann TS, Lentini M m.fl. The BALL prognostic score identifies relapsed/refractory CLL patients who benefit the most from single-agent ibrutinib therapy. Leuk Res 2020;95:106401. PMID: 32562875
3. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2019;94(11):1266-1287. PMID: 31364186