Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-poäng

Klinisk bakgrund

Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-poäng togs fram för att lösa ett konkret problem: graderingen av neurotoxicitet efter CAR T-cellsterapi var osystematisk och varierade kraftigt mellan centra och produkter. Innan ASTCT:s konsensusgradering publicerades 2019 använde olika institutioner olika bedömningsverktyg, bland annat CTCAE, Penn-kriterierna och CARTOX-systemet, vilket omöjliggjorde jämförelser av säkerhetsdata mellan kliniska prövningar [1, 2]. Neurotoxicitet, numera benämnd immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), drabbar en betydande andel av patienterna: i en systematisk översikt av 23 observationsstudier med sammanlagt 1666 vuxna patienter varierade incidensen av ICANS mellan 37,5 och 77 procent, med en poolad medelstarttid på 6,4 ± 3,2 dagar efter infusion och en poolad medellängd på 8,3 ± 10,5 dagar [3].

ICE-poängen är inte ett fristående bedömningsverktyg utan utgör en av fem domäner i ASTCT:s fullständiga ICANS-gradering. Dess funktion är att ge en objektiv, vid sängen genomförbar neurokognitiv skattning som kan upprepas minst två gånger dagligen och därmed fånga en försämring tidigt, ofta innan den kliniskt är uppenbar för vårdpersonal som inte systematiskt testar kognitionen.

Beräkning av Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-poäng

ICE-poängen är summan av tio binära eller stegvisa bedömningar:

$$\text{ICE} = O_{\text{år}} + O_{\text{månad}} + O_{\text{ort}} + O_{\text{sjukhus}} + B_{\text{föremål}} + F_{\text{instruktion}} + S_{\text{mening}} + R_{\text{baklänges}}$$

där orientering till år, månad, ort och sjukhus/plats ger 1 poäng vardera (max 4), benämning av tre föremål ger 0 till 3 poäng, förmåga att följa enkla instruktioner ger 1 poäng, förmåga att skriva en vanlig mening läsligt ger 1 poäng, och förmåga att räkna baklänges från 100 i steg om tio ger 1 poäng. Total poäng spänner från 0 till 10, där 10 innebär ingen neurokognitiv påverkan.

Härledningen skedde inte i en traditionell utvecklingskohort med statistisk modellering, utan genom expertkonsensus. I juni 2018 samlade American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT, numera ASTCT) 49 experter från akademiska centra, industri, CIBMTR, ASH och NCI för att harmonisera definitioner och gradering av CRS och neurotoxicitet associerad med immuneffektorcellsterapi [1]. ICE-poängen ersatte det tidigare CARTOX-10-instrumentet som publicerats av Neelapu och medarbetare 2018 [2]. CARTOX-10 var i sin tur en vidareutveckling av en 10-punkts neurokognitiv skattning inspirerad av Montreal Cognitive Assessment, men ICE-poängen förenklades för att vara lättare att genomföra vid sängen och mindre beroende av specifika testmaterial. Konsensusdokumentet presenterades även vid CIBMTR CT Registry Forum i oktober 2018 för bredare kommentering innan publicering [1].

Tolkning i praktiken

ICE-poängen översätts direkt till ICANS-grad enligt ASTCT:s konsensus, men endast när de övriga fyra domänerna (medvetandegrad, kramp, motorisk funktion, intrakraniellt tryck) också beaktas. En isolerad ICE-poäng ger en neurokognitiv grad men inte fullständig ICANS-grad. Motsvarigheten är:

En fallande trend i ICE-poäng över successiva bedömningar är minst lika viktig som den absoluta siffran. En patient som går från 10 till 8 på sex timmar kan vara på väg mot grad 2 ICANS även om poängen formellt fortfarande ligger i grad 1-bandet. Frekvent återbedömning är därför avgörande, särskilt under den första och andra veckan efter infusion när ICANS vanligtvis debuterar [3].

Validering och prestanda

ICE-poängen har inte genomgått traditionell statistisk validering med c-statistik eller kalibreringsanalys i en extern kohort, vilket är en konsekvens av att den härletts genom konsensus snarare än genom prediktiv modellering. Dess prestanda måste därför bedömas indirekt, genom hur väl ASTCT-graderingssystemet som helhet fungerar i klinisk praxis.

I den systematiska översikten av Grant och medarbetare, som täckte litteratur fram till februari 2022, använde 17 av 23 inkluderade studier CTCAE för gradering av neurotoxicitet snarare än ASTCT-konsensus, vilket återspeglar att implementeringen av det nya systemet fortfarande var pågående [3]. Översikten fann att den kliniska presentationen, insjuknandetiden, svårighetsgraden och långtidsföljderna av ICANS var variabla mellan studier, och författarna efterlydde konsekvent användning av ett konsensusgraderingssystem för att möjliggöra jämförelser mellan produkter [3].

I en retrospektiv kinesisk studie av 13 patienter med svår eller steroidrefraktär ICANS användes ICE-poängen som ett instrument för att följa behandlingsrespons efter intratekal terapi med dexametason och metotrexat [4]. Remission definierades som nedgradering till grad 1 för patienter med grad 3 till 4 ICANS, eller återgång till ICE-poäng 10 för patienter med grad 1 till 2. Tolv av 13 patienter uppnådde remission inom en mediantid av 1 dag. Studien var liten och saknade kontrollgrupp, men den illustrerar hur ICE-poängen fungerar som ett longitudinellt övervakningsverktyg i klinisk praxis snarare än som en engångsbedömning [4].

En pediatrisk prospektiv studie av 43 barn och unga vuxna som fick CD19-riktade CAR T-celler fann neurotoxicitet hos 44 procent, varav 21 procent hade grad 3 till 4-symtom enligt CTCAE [5]. Studien använde Cornell Assessment of Pediatric Delirium (CAPD) för screening, inte ICE-poängen, och rapporterade en sensitivitet på 94 procent och specificitet på 33 procent för CAPD-poäng ≥9 avseende grad ≥3-neurotoxicitet. Detta belyser att ICE-poängen, som är designad för vuxna och äldre barn, inte har utvärderats systematiskt i yngre pediatriska populationer där alternativa deliriumscreeningverktyg kan vara mer lämpliga [5].

Begränsningar

ICE-poängen kräver att patienten är vaken och samarbetsvillig. Hos en patient som är sederad, har krampstatus eller är obesvarig kan endast orienteringsfrågor och eventuellt förmågan att följa enkla instruktioner bedömas, och poängen blir låg av mekaniska skäl snarare än på grund av genuin encefalopati. I dessa situationer måste fullständig ICANS-gradering förlita sig på de övriga domänerna, särskilt medvetandegrad och kramp.

Språkbarriärer utgör ett konkret problem. Benämning av föremål, skrivning av en mening och förståelse av instruktioner förutsätter att patienten behärskar det språk som bedömaren använder. För patienter med annat modersmål, eller med premorbid afasi eller dyslexi, kan poängen underskattas och leda till felaktig uppgradering av ICANS-grad. Bedömaren måste då justera efter premorbid funktion, vilket inför subjektivitet som instrumentet annars är avsett att minimera.

En enskild ICE-poäng är endast en av fem domäner i ASTCT:s fullständiga ICANS-gradering. Att förlita sig enbart på ICE-poängen för behandlingsbeslut riskerar att missa motoriska deficiter, kramp och tecken på förhöjt intrakraniellt tryck, som kan förekomma med bibehållen eller endast lätt sänkt ICE-poäng. Den fullständiga ICANS-graderingen bör alltid användas för kliniska beslut om behandlingseskalering.

Instrumentet har inte validerats för immuneffektorcellsterapier utanför CAR T-cellssammanhanget, även om det tillämpas på bispecifika antikroppar och andra T-cellsomdirigerande terapier där ICANS-liknande neurotoxicitet kan förekomma. Evidensen för dess prestanda i dessa sammanhang är begränsad.

Källor

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, m.fl. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, m.fl. Chimeric antigen receptor T-cell therapy: assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62. PMID: 28925994
3. Grant SJ, Grimshaw AA, Silberstein J, m.fl. Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcomes of Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: A Systematic Review. Transplant Cell Ther. 2022;28(6):294-302. PMID: 35288347
4. Meng J, Lyu H, Wang Z, m.fl. Early intrathecal dexamethasone and methotrexate as an effective approach for immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome after CAR-T cell therapies. Front Immunol. 2025;16:1716317. PMID: 41479887
5. Gust J, Finney OC, Li D, m.fl. Glial injury in neurotoxicity after pediatric CD19-directed chimeric antigen receptor T cell therapy. Ann Neurol. 2019;86(1):42-54. PMID: 31074527