CAR-T-cellsbehandling: indikationer, biverkningar och omhändertagande

Sammanfattning

CAR-T-cellsbehandling är en individualiserad immunterapi där patientens T-lymfocyter modifieras genetiskt för att känna igen ett tumörantigen. Etablerade behandlingar riktas främst mot CD19 vid B-cellsleukemi och B-cellslymfom samt mot BCMA vid multipelt myelom. Behandlingen kan ge långvarig remission hos patienter med annars terapiresistent sjukdom, men kräver noggrann patientselektion, leukafares, tillverkning, överbryggande behandling, lymfodepleterande cytostatika och därefter en engångsinfusion vid ett specialiserat centrum [1].

De viktigaste akuta komplikationerna är cytokinfrisättningssyndrom, CRS, och immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS. Feber efter infusion ska betraktas som möjlig CRS, men infektion måste alltid utredas och neutropen feber behandlas omedelbart. CRS graderas efter hypotoni och syrgasbehov. Tocilizumab är förstahandsbehandling vid kliniskt betydelsefull CRS, medan kortikosteroider är central behandling vid ICANS [2,3]. Andra viktiga komplikationer är långvariga cytopenier, infektioner, B-cellsaplasi, hypogammaglobulinemi, fördröjd neurologisk toxicitet och det sällsynta men livshotande hyperinflammatoriska syndromet IEC-HS.

Infektionsrisken är störst den första månaden men kan kvarstå under lång tid. Antiviral profylax mot herpesvirus och profylax mot Pneumocystis jirovecii behövs vanligen i minst 6 till 12 månader och längre vid kvarstående CD4-lymfopeni. Vaccination med levande vaccin ska undvikas tills immunrekonstitution har säkerställts. Långtidsuppföljningen ska omfatta blodstatus, immunoglobuliner, lymfocytsubpopulationer, infektionsanamnes, neurologiska symtom, sjukdomsrespons och sekundära maligniteter. Infektioner orsakar fler behandlingsrelaterade dödsfall än CRS och ICANS tillsammans [4].

Bakgrund och verkningsmekanism

CAR står för chimeric antigen receptor. Receptorn består av en extracellulär antikroppsbaserad bindningsdel, ett transmembrant segment och intracellulära signaleringsdomäner. När receptorn binder sitt mål aktiveras T-cellen utan krav på antigenpresentation via HLA. Aktiveringen leder till proliferation, cytokinfrisättning och avdödning av målcellen.

Kommersiella CAR-T-produkter är vanligen autologa. T-celler samlas genom leukafares, modifieras med en viral vektor och expanderas ex vivo. Tillverkningen tar ofta flera veckor. Produkten är patientspecifik och ska betraktas som ett levande läkemedel vars expansion och persistens påverkar både effekt och toxicitet.

De etablerade målantigenerna är:

• CD19, som uttrycks på normala och maligna B-celler.
• BCMA, B-cell maturation antigen, som uttrycks på plasmaceller och myelomceller.

CD19-riktad behandling medför avsiktlig elimination av normala B-celler. BCMA-riktad behandling kan eliminera normala plasmaceller. Dessa effekter bidrar till hypogammaglobulinemi och infektionskänslighet. Kostimulatoriska domäner har också klinisk betydelse. CD28-baserade konstruktioner ger ofta snabb expansion och kan medföra mer tidig inflammatorisk toxicitet, medan 4-1BB-baserade konstruktioner ofta expanderar långsammare och persisterar längre [1,5].

Indikationer

Etablerade sjukdomsområden

CAR-T-cellsbehandling används främst vid recidiverande eller refraktära hematologiska maligniteter. Exakta produktindikationer, åldersgränser och krav på tidigare behandlingslinjer förändras snabbt och skiljer sig mellan EU, USA och svenska nationella rekommendationer. Aktuell produktresumé, regional tillgänglighet och nationell prioritering måste därför kontrolleras inför behandlingsbeslut.

Tisagenlekleucel har i långtidsuppföljningen av ELIANA-studien vid recidiverande eller refraktär B-ALL hos barn och unga vuxna gett remission hos 82 procent. Treårsöverlevnaden var 63 procent och treårsöverlevnaden utan händelse 44 procent [6].

Vid primärt refraktärt storcelligt B-cellslymfom eller recidiv inom 12 månader har CAR-T flyttats från tredje till andra behandlingslinjen. I ZUMA-7 var medianöverlevnaden utan händelse 8,3 månader med axikabtagen-ciloleucel jämfört med 2,0 månader med salvagebehandling följd av autolog stamcellstransplantation hos responders. Komplett respons sågs hos 65 respektive 32 procent [7]. TRANSFORM visade på motsvarande sätt bättre händelsefri överlevnad och högre komplett respons med lisokabtagen-maraleucel än med standardbehandling [8]. Tisagenlekleucel visade däremot inte motsvarande fördel i den separata BELINDA-studien, vilket illustrerar att resultat inte kan generaliseras mellan produkter eller behandlingsprocesser [9].

Vid recidiverande eller refraktärt mantelcellslymfom har brexukabtagen-autoleucel gett höga responsfrekvenser. I en stor real world-kohort var bästa respons 90 procent och komplett respons 82 procent, men ettårs mortalitet utan återfall var 9,1 procent, huvudsakligen på grund av infektioner [10].

Vid follikulärt lymfom efter minst två tidigare behandlingslinjer gav axikabtagen-ciloleucel respons hos 92 procent och komplett respons hos 74 procent i ZUMA-5. Grad 3 eller högre cytopeni, infektion, CRS och neurologisk toxicitet förekom hos 70, 18, 7 respektive 19 procent [11].

BCMA-riktad CAR-T har förändrat behandlingen av multipelt myelom. I CARTITUDE-4, som inkluderade lenalidomidrefraktära patienter efter en till tre tidigare linjer, minskade ciltakabtagen-autoleucel risken för progression eller död jämfört med standardbehandling. Tolvmånaders progressionsfri överlevnad var 75,9 procent jämfört med 48,6 procent. Komplett respons eller bättre uppnåddes hos 73,1 procent [12].

Patientselektion

Remiss till CAR-T-centrum ska ske tidigt. En patient kan försämras eller få progress under väntetiden mellan behandlingsbeslut och infusion. Bedömningen bör omfatta:

• Histologiskt eller molekylärt verifierad diagnos och uttryck av relevant målantigen när detta är kliniskt indicerat.
• Tidigare behandlingar, behandlingssvar och förväntad nytta av alternativa terapier.
• Tumörbörda, sjukdomens tillväxthastighet och behov av överbryggande behandling.
• Funktionsstatus och skörhet.
• Hjärtfunktion, lungfunktion, njurfunktion och leverfunktion.
• Benmärgsreserv och förekomst av cytopenier.
• Aktiv eller nyligen genomgången infektion.
• Neurologisk samsjuklighet och neurologiskt basstatus.
• Tidigare allogen eller autolog stamcellstransplantation.
• Möjlighet att vistas nära behandlingscentrum och tillgång till en ansvarig närstående efter utskrivning.

Hög ålder är inte i sig en absolut kontraindikation. Biologisk ålder, funktionsstatus, samsjuklighet, benmärgsreserv och förmåga att genomgå hela vårdförloppet är viktigare.

Aktiv okontrollerad infektion är normalt ett skäl att skjuta upp lymfodepletion och infusion. Progressiv sjukdom, snabbt ökande LD, stor tumörbörda, dåligt funktionsstatus, låga trombocyter och höga inflammationsmarkörer är associerade med ökad risk för svår toxicitet [2].

Behandlingsprocess

Leukafares och tillverkning

T-lymfocyter samlas med leukafares. Lymfocytskada efter nyligen given cytostatika, särskilt uttalad lymfopeni eller vissa starkt T-cellsuppressiva behandlingar, kan försvåra insamling och tillverkning. Behandlingsplanen före leukafares bör därför diskuteras med CAR-T-centrum.

Tillverkningsfel är ovanliga men förekommer. En produkt kan också avvika från specificerade kvalitetskriterier utan att vara oanvändbar. Beslut om infusion av en sådan produkt kräver individuell riskbedömning och informerat samtycke.

Överbryggande behandling

Överbryggande behandling ges mellan leukafares och lymfodepletion för att kontrollera sjukdomen. Den kan bestå av cytostatika, antikroppsbehandling, riktade läkemedel, steroider eller strålbehandling. Målet är sjukdomskontroll utan att orsaka infektion, svår cytopeni eller organtoxicitet som omöjliggör infusion.

Hög tumörbörda vid infusion är förknippad med både sämre effekt och ökad risk för CRS och ICANS. Samtidigt kan intensiv överbryggande behandling försämra benmärgsreserv och infektionsförsvar. Valet måste därför individualiseras.

Lymfodepletion

De flesta produkter föregås av fludarabin och cyklofosfamid under tre dagar. Vanliga regimer innehåller fludarabin 25 till 30 mg/m² och cyklofosfamid 250 till 500 mg/m² dagligen. Exakt dos, dagar och njurfunktionsanpassning är produktspecifika [13]. Bendamustin kan användas med vissa produkter eller i särskilda situationer.

Lymfodepletion minskar konkurrerande lymfocyter och ökar tillgången till homeostatiska cytokiner, vilket underlättar CAR-T-cellernas expansion. Den orsakar samtidigt neutropeni, lymfopeni och infektionsrisk.

Infusion och tidig övervakning

CAR-T-produkten ges som en engångsinfusion på dag 0. Premedicinering med paracetamol och antihistamin används vanligen. Profylaktiska systemiska kortikosteroider undviks om de inte ingår i ett produktspecifikt protokoll.

Under den tidiga riskperioden övervakas:

• Temperatur, blodtryck, puls, andningsfrekvens och saturation.
• Vätskebalans och vikt.
• Neurologiskt status och ICE-poäng.
• Blodstatus, kreatinin, leverstatus, elektrolyter, CRP, ferritin, fibrinogen och koagulationsprover.
• Tecken på infektion, blödning, arytmi och organsvikt.

flowchart TD
A["Patient med möjlig<br>CAR-T-indikation"] --> B["Tidig kontakt med<br>CAR-T-centrum"]
B --> C["Lämplighetsbedömning<br>och infektionsscreening"]
C --> D["Leukafares"]
D --> E["Tillverkning och eventuell<br>överbryggande behandling"]
E --> F["Ny klinisk bedömning<br>före lymfodepletion"]
F --> G["Lymfodepletion"]
G --> H["CAR-T-infusion<br>dag 0"]
H --> I["Tät monitorering av<br>CRS, ICANS och infektion"]
I --> J["Långtidsuppföljning av<br>respons och sen toxicitet"]

Akuta biverkningar och omhändertagande

Cytokinfrisättningssyndrom

CRS är en systemisk inflammatorisk reaktion som orsakas av aktiverade CAR-T-celler och sekundär aktivering av monocyter och makrofager. IL-6 har central betydelse. Debuten sker oftast inom de första dagarna, men tidpunkten varierar mellan produkter.

Typiska manifestationer är:

• Feber och frossa.
• Takykardi och takypné.
• Hypotoni.
• Hypoxi och dyspné.
• Kapillärläckage och viktuppgång.
• Koagulopati.
• Njur-, lever- eller hjärtpåverkan.

CRS kräver feber på minst 38,0 °C vid debuten, om febern inte bättre förklaras av annan orsak. Efter insatt antipyretisk eller anticytokinbehandling behöver feber inte kvarstå för fortsatt gradering. Graden bestäms av den mest uttalade hypotoni eller hypoxi som kan hänföras till CRS [3].

Initial handläggning vid feber

CRS och sepsis kan inte pålitligt skiljas åt med CRP, ferritin eller cytokinnivåer. Vid feber ska blododlingar och relevanta mikrobiologiska prover tas. Vid neutropeni eller klinisk instabilitet ges omedelbart intravenöst antibiotikum med aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa enligt lokalt protokoll. Antibiotika ska inte fördröjas i väntan på bedömning av CRS [2,14].

Bedöm även lungemboli, transfusionsreaktion, tumörlyssyndrom, blödning, hjärtsvikt och sjukdomsprogress.

Behandling efter grad

Vid grad 1 ges symtomatisk behandling och tät monitorering. Tocilizumab kan övervägas vid långvarig feber, betydande samsjuklighet, snabb försämring eller tidig debut hos en högriskpatient.

Vid grad 2 ges vanligen tocilizumab. Vätska ges försiktigt eftersom kapillärläckage och hjärtpåverkan kan göra upprepade vätskebolus skadliga. Kortikosteroid läggs till vid utebliven snabb förbättring, återkommande symtom eller produktspecifik rekommendation.

Grad 3 och 4 kräver intensivvårdsbedömning, vasopressorbehandling, adekvat andningsstöd, tocilizumab och kortikosteroid. Vid refraktär toxicitet kan anakinra eller annan riktad immunmodulering övervägas vid erfaret centrum [2].

Svensk praxis kan avvika i fråga om exakt steroidregim, tröskel för tocilizumab och användning av anakinra. Lokalt CAR-T-protokoll och produktspecifik information ska följas.

ICANS

ICANS är ett encefalopatisyndrom som oftast debuterar under eller efter CRS, vanligen under de första två veckorna. Patofysiologin omfattar endotelaktivering, ökad permeabilitet i blod-hjärnbarriären och inflammatoriska mediatorer i centrala nervsystemet.

Tidiga tecken är:

• Svårighet att skriva en mening.
• Ordmobiliseringssvårigheter eller expressiv dysfasi.
• Långsamt tal.
• Nedsatt uppmärksamhet.
• Desorientering eller agitation.
• Tremor, huvudvärk eller somnolens.

Allvarlig ICANS kan ge krampanfall, fokal motorisk svaghet, sänkt medvetandegrad, intrakraniell tryckstegring och hjärnödem.

ICE-poäng

ICE 7 till 9 motsvarar kognitivt grad 1, ICE 3 till 6 grad 2, ICE 0 till 2 grad 3 och ICE 0 hos en patient som inte kan väckas grad 4. Den slutliga ICANS-graden bestäms av den allvarligaste komponenten av ICE, medvetandegrad, krampanfall, motorik eller tecken på förhöjt intrakraniellt tryck [3].

Hos barn som inte kan genomföra ICE används åldersanpassad deliriumbedömning, exempelvis Cornell Assessment of Pediatric Delirium.

Utredning

ICANS är en klinisk diagnos, men differentialdiagnoser måste uteslutas. Utredningen anpassas efter svårighetsgrad och omfattar:

• Upprepat neurologiskt status och ICE-poäng.
• Blodstatus, elektrolyter, glukos, lever- och njurprover.
• Blododlingar och infektionsdiagnostik vid feber.
• DT eller MR hjärna vid fokalneurologi, sänkt medvetande eller atypiskt förlopp.
• EEG vid misstänkt icke-konvulsivt status epilepticus.
• Lumbalpunktion när infektiös encefalit eller meningit misstänks och ingreppet kan genomföras säkert.

Behandling

Isolerad ICANS behandlas inte med tocilizumab eftersom läkemedlet har begränsad penetration till centrala nervsystemet. Vid samtidig CRS ges tocilizumab mot CRS och kortikosteroid mot ICANS.

Grad 1 kräver tät observation, fall- och aspirationsprevention samt övervägande av antiepileptisk profylax. Vid grad 2 ges vanligen dexametason 10 mg intravenöst var 6:e till 12:e timme. Grad 3 kräver intensivvårdsberedskap, tätare steroidbehandling och utredning med EEG och bilddiagnostik. Grad 4 behandlas på intensivvårdsavdelning med högdos metylprednisolon, luftvägssäkring vid behov och behandling av krampanfall och intrakraniell tryckstegring [2].

Feber, sepsis, cefepimneurotoxicitet, metabol encefalopati, stroke, CNS-infektion, tumörprogress och abstinens eller läkemedelspåverkan är viktiga differentialdiagnoser.

Fördröjd neurologisk toxicitet

Efter BCMA-riktad behandling, särskilt ciltakabtagen-autoleucel, kan fördröjda rörelse- och neurokognitiva syndrom förekomma efter att CRS och ICANS gått tillbaka. Symtomen kan omfatta mikro­grafi, parkinsonism, tremor, rigiditet, gångstörning, avflackat affektläge, personlighetsförändring, kranialnervspares och perifer neuropati. Debuten kan komma efter flera veckor eller månader och svaret på steroider och dopaminerg behandling är ofta begränsat [1].

Patient och närstående ska instrueras att rapportera förändrad handstil, mimik, gång, tal, finmotorik, beteende eller kognition. Nytillkomna symtom kräver neurologisk bedömning, MR, EEG och riktad infektionsdiagnostik.

IEC-HS

Immune effector cell-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome, IEC-HS, är ett sällsynt hyperinflammatoriskt tillstånd som ofta uppträder när CRS håller på att förbättras. Misstänk IEC-HS vid snabbt stigande ferritin tillsammans med nytillkommen eller förvärrad:

• Cytopeni.
• Hypofibrinogenemi eller koagulopati.
• Leverpåverkan.
• Hypertriglyceridemi.
• Feber.
• Lung-, njur- eller neurologisk organsvikt.

Benmärgsverifierad hemofagocytos krävs inte. Differentialdiagnoser är svår CRS, sepsis, invasiv svampinfektion, sjukdomsprogress och läkemedelstoxicitet. Behandlingen beslutas vid specialistcentrum och baseras vanligen på anakinra med eller utan kortikosteroid. Refraktära fall kan kräva ruxolitinib, etoposid eller annan riktad behandling, men evidensen är begränsad [1].

Hematologisk toxicitet

Immune effector cell-associated hematotoxicity, ICAHT, omfattar neutropeni, anemi och trombocytopeni. Tidig cytopeni orsakas till stor del av lymfodepletion, men inflammationsdriven benmärgshämning och nedsatt hematopoetisk reserv bidrar. Neutropenin kan vara bifasisk, med initial återhämtning följd av en ny nedgång.

Grad 3 till 4 cytopeni efter dag 30 förekommer hos omkring 30 till 40 procent efter CD19-riktad behandling, medan 3 till 22 procent har kvarstående höggradig cytopeni efter dag 90 [15]. Riskfaktorer är:

• Cytopeni före lymfodepletion.
• Hög CRP och ferritin.
• Benmärgsengagemang.
• Många tidigare behandlingslinjer.
• Tidigare stamcellstransplantation.
• Svår CRS eller ICANS.
• Infektion och hög tumörbörda.

CAR-HEMATOTOX kombinerar hemoglobin, trombocyter, neutrofiler, CRP och ferritin före lymfodepletion och kan användas för riskstratifiering [13].

Vid cytopeni efter dag 30 ska läkemedelseffekt, infektion, IEC-HS, vitaminbrist, hemolys, sjukdomsrecidiv och sekundär myeloisk neoplasi övervägas. Benmärgsundersökning med morfologi, flödescytometri, cytogenetik och molekylär analys är motiverad vid uttalad eller långvarig flerradig cytopeni.

Behandlingen omfattar:

• Erytrocyt- och trombocyttransfusion enligt klinik och lokala gränser.
• G-CSF efter att aktiv CRS och ICANS har gått tillbaka, eller tidigare vid uttalad infektionsrisk enligt centrumprotokoll.
• Infektionsprofylax vid långvarig svår neutropeni.
• Trombopoetinreceptoragonist vid utdragen transfusionskrävande trombocytopeni.
• Autolog stamcellsboost utan ny konditionering vid refraktär benmärgsaplasi och tillgängliga stamceller.

I retrospektiva serier har 70 till 100 procent fått neutrofil återhämtning inom 7 till 21 dagar efter autolog stamcellsboost, men selektionsbias är betydande [13].

Infektioner och immunbrist

Infektionsrisken är multifaktoriell och orsakas av den underliggande maligniteten, tidigare behandlingar, lymfodepletion, cytopenier, B-cells- eller plasmacellsdepletion och immunhämmande behandling mot CRS eller ICANS.

I publicerade material har någon infektion rapporterats hos 45 till 72 procent och svår infektion hos 12 till 48 procent, beroende på produkt, sjukdom och population [14]. Tidigt dominerar bakteriemi och pneumoni. Senare dominerar luftvägsvirus, herpes zoster och opportunistiska infektioner hos patienter med kvarstående CD4-lymfopeni eller hypogammaglobulinemi.

En metaanalys av 7 604 patienter fann mortalitet utan återfall på 5,7 till 10,6 procent beroende på sjukdom. Infektioner svarade för 50,9 procent av dödsfallen utan återfall. CRS, ICANS och HLH-liknande toxicitet svarade tillsammans för 11,5 procent [4].

Infektionsscreening före behandling

Före lymfodepletion bör åtminstone följande bedömas:

• HBsAg, anti-HBc, anti-HBs och vid behov HBV-DNA.
• HCV-serologi och vid positivt test HCV-RNA.
• HIV-test.
• CMV-serostatus.
• HSV- och VZV-serostatus om detta påverkar profylaxen.
• Luftvägsvirus vid symtom eller epidemiologisk misstanke.
• Tidigare kolonisation med multiresistenta bakterier.
• Tidigare invasiv svampinfektion.
• Baslinje-IgG, IgA och IgM.
• CD4-positiva T-celler och övriga lymfocytsubpopulationer.

HBsAg-positiva patienter och patienter med detekterbart HBV-DNA ska ha antiviral behandling med entekavir eller tenofovir. Vid isolerad anti-HBc-positivitet krävs antiviral profylax eller mycket tät HBV-DNA-övervakning. B-cellsdepletionen kan vara långvarig, varför profylaxen ofta behöver fortsätta minst 6 till 12 månader och ibland betydligt längre [16].

Profylax

Profylaxens exakta preparat, dos och behandlingstid ska anpassas till njurfunktion, cytopenier, interaktioner och lokal mikrobiologi. Trimetoprim-sulfametoxazol kan förvärra cytopeni och kan behöva ersättas med atovakvon, dapson eller inhalerat pentamidin.

Hypogammaglobulinemi

Efter CD19-riktad CAR-T är B-cellsaplasi en förväntad effekt. Efter BCMA-riktad behandling kan normala plasmaceller och befintlig antikroppsproduktion påverkas mer uttalat. Vid myelom kan totalt IgG dessutom vara missvisande eftersom en stor andel kan utgöras av monoklonalt, icke-funktionellt immunglobulin.

Efter CD19-riktad CAR-T mot lymfom har 44 till 53 procent rapporterats ha IgG under 4 g/L och 27 till 38 procent har fått immunoglobulinsubstitution [15]. Efter BCMA-riktad behandling är hypogammaglobulinemin ofta djupare. Sena luftvägsinfektioner är vanligare vid IgG under 4 g/L [17].

Hos vuxna övervägs immunoglobulin vid:

• IgG under 4 g/L med allvarliga, persisterande eller återkommande infektioner.
• IgG under 1,5 till 2 g/L även utan tydlig infektionsanamnes.
• Kvarstående B-cellsaplasi och återkommande sinopulmonella infektioner.
• Uttalad plasmacellsdepletion efter BCMA-riktad behandling.

En vanlig startdos är 0,4 till 0,6 g/kg intravenöst var tredje till fjärde vecka. Målet är minst IgG 4 g/L, men dosen ska styras av infektioner och individuellt dalvärde snarare än enbart ett universellt gränsvärde. Subkutan substitution är ett alternativ vid långtidsbehandling. Njurfunktion, trombosrisk och infusionsreaktioner ska beaktas [17].

Övriga komplikationer

CRS kan orsaka vänsterkammardysfunktion, arytmi, troponinstegring, hypotoni och lungödem. Handläggningen följer sedvanliga intensivvårds- och kardiologiska principer tillsammans med snabb behandling av CRS. Upprepade stora vätskebolus bör undvikas vid kapillärläckage eller hjärtpåverkan.

Akut njurskada kan uppkomma vid hypotoni, sepsis, tumörlyssyndrom, nefrotoxiska läkemedel eller CRS. Elektrolytrubbningar är vanliga. Leverpåverkan och koagulopati kan ingå i CRS eller IEC-HS.

Både trombos och blödning förekommer framför allt under de första månaderna. Riskbedömningen kompliceras av samtidig trombocytopeni, hypofibrinogenemi, immobilisering, central venkateter och systemisk inflammation [18]. Antikoagulation ska individualiseras efter trombocytantal, blödningsrisk och indikation.

Uppföljning och prognos

Tidig uppföljning

Efter utskrivning behöver patienten vanligen vistas nära behandlingscentrum under den produktspecifika riskperioden. Patienten ska ha skriftliga instruktioner och omedelbart kontakta vården vid:

• Feber eller frossa.
• Nytillkommen förvirring, språkstörning eller ändrad handstil.
• Krampanfall eller medvetandepåverkan.
• Dyspné, bröstsmärta eller synkope.
• Blödning.
• Snabb viktuppgång eller ödem.
• Nytillkommen tremor, gångstörning eller personlighetsförändring.

Bilköra och hantera riskfyllda maskiner ska undvikas under den tidsperiod som anges för respektive produkt, ofta minst åtta veckor, på grund av risken för neurologisk toxicitet.

Sjukdomsrespons

Responsbedömningen är sjukdomsspecifik:

• Lymfom bedöms med PET-DT enligt Lugano-kriterier, ofta omkring en och tre månader efter infusion.
• B-ALL följs med benmärgsundersökning och mätning av minimal kvarvarande sjukdom.
• Myelom följs med M-komponent, fria lätta kedjor, benmärg och bilddiagnostik enligt klinisk situation.

Tidiga kvarstående PET-förändringar kan ibland representera inflammation, men progression måste uteslutas. Vid misstänkt antigenförlust bör nytt biopsimaterial analyseras. Recidiv efter CD19-riktad behandling kan vara CD19-negativt.

Långtidsuppföljning

Uppföljningen bör omfatta:

• Blodstatus tills stabil hematologisk återhämtning.
• IgG, IgA och IgM, initialt varje månad.
• CD4-positiva T-celler och B-celler inför avslut av infektionsprofylax.
• Återkommande infektioner och behov av immunoglobulin.
• Endokrin, neurologisk, kardiell och psykologisk funktion efter klinisk indikation.
• Fertilitet och gonadfunktion efter tidigare cytostatika.
• Sekundära maligniteter.
• Livskvalitet, fatigue, depression och kognitiva besvär.

Efter CD19-riktad behandling kan B-cellsåterhämtning ta månader till år. CD4-talet kan ligga under 200 × 10⁶/L mer än ett år. Sena allvarliga infektioner är mindre vanliga än tidiga infektioner, men risken ökar på nytt vid sjukdomsrecidiv och ytterligare behandling [15].

Vaccination

Vaccinationssvaret kan vara nedsatt vid B-cellsaplasi, plasmacellsdepletion och immunoglobulinbehandling. Inaktiverade vacciner kan vanligen återintroduceras från cirka 3 till 6 månader efter CAR-T, men tidpunkten individualiseras efter immunrekonstitution och epidemiologisk risk. Influensa- och covidvaccination kan vara motiverad även om antikroppssvaret förväntas bli svagt. Pneumokockvaccination och övrig revaccination planeras i samråd med infektionsläkare eller transplantationscentrum [19].

Levande försvagade vacciner ska undvikas tills patienten har adekvat immunrekonstitution, inte längre får immunsuppressiv behandling och inte nyligen har fått immunoglobulin.

Sekundära maligniteter

CAR-T är en genetiskt modifierad cellprodukt, och långvarig säkerhetsuppföljning krävs. T-cellslymfom med CAR-transgen har rapporterats men är mycket sällsynt. Myeloiska neoplasier förekommer oftare, men många patienter har redan före CAR-T klonal hematopoes och omfattande exponering för cytostatika. Ett direkt orsakssamband med CAR-T är därför ofta osäkert [15].

Nytillkommen eller kvarstående cytopeni ska inte automatiskt tillskrivas CAR-T. Benmärgsundersökning krävs vid misstanke om myelodysplastiskt syndrom, akut myeloisk leukemi eller sjukdomsrecidiv.

Prognos

Prognosen varierar kraftigt med diagnos, behandlingslinje, tumörbörda, tidigare behandlingar och uppnådd respons. En komplett respons som kvarstår efter tre till sex månader är generellt ett gynnsamt tecken. Vid B-ALL kan tidig återkomst av normala B-celler efter CD19-riktad behandling indikera förlust av CAR-T-cellernas funktion och ökad recidivrisk.

I en metaanalys av CD19-riktad CAR-T vid B-cellsmaligniteter var den sammanvägda kompletta responsen 56 procent, objektiv respons 75 procent och tolvmånadersöverlevnad 60 procent, men heterogeniteten mellan sjukdomar, produkter och studier var stor [20]. Resultaten ska därför inte användas som individuell prognos utan som en illustration av behandlingens potential och variation.

Källor

1. Brudno JN, Kochenderfer JN. Advances in the mechanisms and management of CAR T-cell toxicities. Nature Reviews Clinical Oncology 2024. PMID: 38769449
2. Schroeder T, Martens T, Fransecky L m.fl. Management of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell-associated toxicities. Intensive Care Medicine 2024. PMID: 39172238
3. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL m.fl. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2019. PMID: 30592986
4. Cordas Dos Santos DM, Tix T, Shouval R m.fl. A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy. Nature Medicine 2024. PMID: 38977912
5. Khan AN, Asija S, Pendhari J m.fl. CAR-T cell therapy in hematological malignancies: Where are we now and where are we heading for? European Journal of Haematology 2024. PMID: 37545253
6. Laetsch TW, Maude SL, Rives S m.fl. Three-Year Update of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in the ELIANA Trial. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36399695
7. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA m.fl. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 34891224
8. Abramson JS, Solomon SR, Arnason J m.fl. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023. PMID: 36542826
9. Perales MA, Anderson LD Jr, Jain T m.fl. Role of CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Second-Line Large B Cell Lymphoma: Lessons from Phase 3 Trials. Transplantation and Cellular Therapy 2022. PMID: 35768052
10. Wang Y, Jain P, Locke FL m.fl. Brexucabtagene Autoleucel for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma in Standard-of-Care Practice. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36753699
11. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR m.fl. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5). Lancet Oncology 2022. PMID: 34895487
12. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K m.fl. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37272512
13. Beyar-Katz O, Rejeski K, Shouval R. Immune effector cell-associated hematotoxicity: mechanisms, clinical manifestations, and management strategies. Haematologica 2025. PMID: 39973361
14. Gea-Banacloche JC. Infectious complications of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies. Seminars in Hematology 2023. PMID: 37080711
15. Cordeiro AC, Durisek G, Batista MV m.fl. Late events after anti-CD19 CAR T-cell therapy for relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Frontiers in Oncology 2024. PMID: 38919524
16. Los-Arcos I, Iacoboni G, Aguilar-Guisado M m.fl. Recommendations for screening, monitoring, prevention, and prophylaxis of infections in adult and pediatric patients receiving CAR T-cell therapy. Infection 2021. PMID: 32979154
17. Wonnaparhown A, Hilal T, Squire J m.fl. IgG replacement in multiple myeloma. Blood Cancer Journal 2024. PMID: 39054331
18. Bindal P, Patell R, Chiasakul T m.fl. A meta-analysis to assess the risk of bleeding and thrombosis following chimeric antigen receptor T-cell therapy. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 38574863
19. Reynolds G, Hall VG, Teh BW. Vaccine schedule recommendations and updates for patients with hematologic malignancy post-hematopoietic cell transplant or CAR T-cell therapy. Transplant Infectious Disease 2023. PMID: 37515788
20. Montagna E, de Campos NSP, Porto VA m.fl. CD19 CAR T cells for B cell malignancies: a systematic review and meta-analysis focused on clinical impacts of CAR structural domains, manufacturing conditions, cellular product, doses, patient's age, and tumor types. BMC Cancer 2024. PMID: 39174908