Mutation-Enhanced International Prognostic Score System (MIPSS70)

Klinisk bakgrund

MIPSS70 utvecklades för att riskstratifiera patienter med primär myelofibros i transplantationsåldern och därmed vägleda tidpunkten för remiss till allogen stamcellstransplantation. Tidigare modeller som IPSS och DIPSS bygger enbart på kliniska variabler och saknar molekylär information. När CALR-mutationer och mutationer med hög molekylär risk (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2) visades vara oberoende prognostiska faktorer för överlevnad blev behovet av en integrerad modell uppenbart [2]. Allogen transplantation är den enda behandling med kurativ potential vid primär myelofibros men medför betydande behandlingsrelaterad mortalitet och morbiditet, vilket gör en tillförlitlig riskstratifiering avgörande för att motivera ingreppet [2].

Beräkning av MIPSS70

MIPSS70 omfattar nio variabler: sex kliniska och tre genetiska. Poängen beräknas enligt:

$$\text{MIPSS70} = \mathbf{1}$${[\text{Hb}<10]} + 2\cdot\mathbf{1}{[\text{leuk}>25]} + \mathbf{1}{[\text{tromb}<100]} + \mathbf{1}{[\text{blaster}\geq 2]} + \mathbf{1}{[\text{fibros}\geq 2]} + \mathbf{1}{[\text{konst. symtom}]} + \mathbf{1}{[\text{CALR typ 1 saknas}]} + \mathbf{1}{[1\text{ HMR}]} + 2\cdot\mathbf{1}_{[\geq 2\text{ HMR}]}

Hemoglobin anges i g/dL, leukocyter och trombocytantal i ×10⁹/L, cirkulerande blaster i procent. Mutationer med hög molekylär risk (HMR) avser ASXL1, EZH2, SRSF2 och IDH1/2. Leukocytos över 25×10⁹/L och två eller flera HMR-mutationer tilldelas dubbel poäng (2) baserat på högre hazardkvoter i härledningskohorten; övriga variabler ger 1 poäng vardera [2].

Härledningskohorten omfattade 805 patienter med manifest primär myelofibros, ≤70 år gamla, rekryterade från italienska centra och Mayo Clinic (Rochester, MN) [1]. Kohorten delades i två oberoende tränings- och valideringsdata. Med en multivariabel Cox-modell valdes ur 22 kandidatvariabler de nio som var oberoende prediktiva för total överlevnad [1]. Tre riskkategorier definierades: låg (0–1 poäng), intermediär (2–4 poäng) och hög (≥5 poäng) [1, 2].

Tolkning i praktiken

Lågriskpatienter har en medianöverlevnad på nära tre decennier och bör inte remitteras för transplantation enligt MIPSS70. Vid intermediär risk måste biologisk ålder, komorbiditet, donortillgång och sjukdomsprogression vägas in individuellt. Hög risk motsvarar en 5-årsöverlevnad under 30% utan transplantation och utgör enligt EBMT/ELN:s riktlinjer från 2024 en indikation för allogen stamcellstransplantation [3]. Riktlinjerna anger också att intermediär-2 eller hög risk enligt DIPSS, eller låg/intermediär risk enligt MTSS (Myelofibrosis Transplant Scoring System), utgör alternativa indikationer [3].

Validering och prestanda

I härledningsstudien validerades modellen internt i en separat kohort med bibehållen riskseparation [1]. I Mayo Clinic-kohorten var 5-årsöverlevnaden 96%, 67% respektive 34% för låg, intermediär och hög risk, med medianöverlevnad ej nådd, 6,3 år respektive 3,1 år [2]. När MIPSS70 applicerades på patienter i alla åldrar i den italienska kohorten bibehöll modellen diskrimineringsförmåga: 5-årsöverlevnaden var 91%, 56% respektive 23% för de tre riskkategorierna [2].

En kinesisk valideringsstudie utvärderade MIPSS70-plus (som inkluderar karyotyp) hos 113 patienter med primär myelofibros och påvisade att modellen överträffade DIPSS i prediktiv förmåga [4]. GIPSS, en genetikbaserad modell utan kliniska variabler, presterade jämförbart med MIPSS70-plus enligt konventionella mått på prediktiv noggrannhet [2]. Tefferi föreslår en stegvis strategi där man börjar med GIPSS och kompletterar med MIPSS70+ version 2.0 vid behov; särskilt kan GIPSS hög risk användas direkt som indikation för transplantationsremiss utan ytterligare riskmodellering [2].

Begränsningar

MIPSS70 gäller endast patienter ≤70 år med manifest primär myelofibros. Det kan inte användas för prefibrotisk PMF, post-PV- eller post-ET-myelofibros, eller för patienter utan tillgång till next-generation-sekvensering av CALR- och HMR-mutationsstatus.

Modellen saknar karyotyp. MIPSS70-plus tillägger ogynnsam karyotyp och ger fyra riskkategorier, med en mycket hög riskgrupp vars 5-årsöverlevnad är 7% [1, 2]. MIPSS70+ version 2.0 tillägger kön- och svårighetsanpassade hemoglobintrösklar, mycket hög risk-karyotyp och U2AF1 som ytterligare HMR-mutation, och ger fem riskkategorier [2]. När karyotypdata finns tillgängliga bör dessa mer omfattande modeller föredras framför MIPSS70 [2].

En översiktsartikel av Tefferi beskriver trombocytantal under 100×10⁹/L som värt 2 poäng i MIPSS70 [2], medan kalkylatorn tilldelar 1 poäng. Avvikelsen kan återspegla olika versioner av poängsättningen; den ursprungliga härledningspublikationen anger inte poäng per enskild variabel i sammanfattningen [1].

Risken är inte statisk. Poängen bör räknas om vid sjukdomsprogression, ökande blaster eller ny mutationsstatus, och åtminstone årligen om patienten inte transplanterats.

Källor

1. Guglielmelli P m.fl. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018. PMID: 29226763
2. Tefferi A m.fl. Myelofibrosis Treatment Algorithm 2018. Blood Cancer J 2018. PMID: 30065290
3. Kröger N m.fl. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ELN International Working Group. Lancet Haematol 2024. PMID: 38061384
4. Yan X m.fl. Evaluation of the prognostic value of MIPSS70-plus in Chinese patients with primary myelofibrosis. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2021. PMID: 33677863